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RESUMO: CITOLOGIA CLÍNICA Danilo Carvalho de Souza FARMÁCIA UFRN 2012.1 NATAL 24/11/2015 2 O fundo de saco vaginal não é adequado para a coleta citológica por conter células em estado degenerativo. ENDOCÉRVICE – Epitélio colunar simples. Se dispõem em paliçada e em favo de mel. ECTOCÉRVICE – Epitélio estratificado pavimentoso com quatro camadas. CÉLULAS BASAIS – Estão presente na camada basal formando uma monocamada imediatamente antes da lâmina basal. É a última camada do epitélio. CÉLULAS PARABASAIS – Presentes na camada basal. São células maiores e apresentam um importante papel na regeneração epitelial. CÉLULAS INTERMEDIÁRIAS – São de formato poliédrico e advém da maturação das células parabasais e mediada por ação hormonal (Progesterona). Núcleo vesiculoso. Apresentam glicogênio em seu citoplasma. Os lactobacilos degradam o glicogênio produzindo ácido lático diminuindo o pH vaginal (presença de citólise e núcleos nus). Reação irritativa à mucosa vaginal. CÉLULAS SUPERFICIAS – Grau máximo de maturação, mediado pelo hormônio Estrógeno. Redução do núcleo (piquinótico) e aumento do citoplasma. COLETA ONCÓTICA – Realizada no colo do útero, deve compreender o epitélio da ectocérvice (Pavimentoso estratificado), junção escamo colunar (JEC) e endocérvice (Colunar glandular) para que a amostra seja representativa. EPITÉLIO ECTÓPICO – Quando o epitélio colunar na puberdade se exterioriza para a ectocérvice. Se torna escamoso devido ao meio ácido. ZONA DE TRANSFORMAÇÃO – Trata-se de um epitélio revestido de células metaplásicas que se originaram á partir de células de reserva após a exteriorização do epitélio cilíndrico (Frente ao pH ácido) se transformando, e na base deste epitélio cilindrico há células de reserva. Frente a agressão ocasionada pelo pH ácido, as células 3 de reserva originam células metaplásicas substituindo-a. A zona de transformação é a região em que existe a maior probabilidade de surgir lesões precurssoras do câncer do colo de útero. JEC ORIGINAL – Antes da puberdade (interna) JEC FUNCIONAL – Presença de células metaplásicas. PADRÃO CITOLÓGICO – Ao nascimento a menina está sob a ação hormonal materna (Pregesterona – hormônio que mantém a gravidez) - presença de células intermediárias. Na infâncica o padrão é atrófico, devido a ausência de hormônio - a criânça só possui células basais. Na menacne, a adolescente possui um padrão misto (células intermediárias e superficiais). Na senilidade há uma atrofia do epitélio vaginal (presença de células parabasais e basais), o epitélio fica sensível devido a ausência das células mais superficiais. Tmabém há presença de polimorfonucleares. Quando a mulher vai fazer a coleta usa-se um creme vaginal para induzir a produção das células intermediárias e superficiais. ELEMENTOS NÃO EPITELIAIS – Tudo aquilo que não for células do epitélio vaginal (hemácia, microbiota, fio mucoso, polimorfonucleares). TÉCNICA DE COLETA E COLORAÇÃO COLETA POR CITOLOGIA ESFOLIATIVA – Se descamam espontaneamente e se depositam no fundo do saco vaginal (boa representatividade de células). COLETA ABRASIVA – Remoção de células da superfície com auxílio de algum instrumento. MATERIAIS PARA COLETA ABRASIVA – Espátula de Ayre, swab, escova endocervical, espéculo (abertura do canal vaginal), porta lâmina com álcool absoluto, lâmina com extremidade fosca, lápis grafite e um fixador (fixador de propilenoflicol – forma uma membrana no esfregaço – mais caro e tem que retirar a membrana de propileno antes da coloração, uma etapa a mais), (fixador – Alcool absoluto). 4 ORIENTAÇÕES PARA A COLETA – Evitar relações sexuais e duchas vaginais dentro de um período de 24 horas. Evitar o uso de material medicamentoso tópico vaginal na região da coleta dentro de um período de 48 horas. COLETA IDEAL – Na idade reprodutiva (no meio do ciclo para um ciclo de 28 dias). No início do ciclo pode haver restos de hemácias decorrentes ao fluxo menstrual e no final do ciclo pode haver grande quantidade de lactobacilos. No meio do ciclo onde se tem o período da ovulação observa-se a presença de bastante células intermediárias e superficiais. NOTA: A progesterona prepara o endométrio para receber o embrião (prevalecimento de células intermediárias) – meio do ciclo. Coleta-se uma amostra mais límpida. COLETA HORMONAL – Terço posterior superior da parede lateral da vagina. É feita nesta região devido a maior quantidade de receptores hormonais. A coleta oncótica é feita na região de colo de útero, tríplice coleta (Endocérvice, Ectocérvice e JEC). Na coleta oncótica, temos a citologia convencional (é a que se vê no dia a dia – pega o material coletado e faz o esfregaço sobre a lâmina e colora) e é a mais usada porque possui um baixo custo. E a citologia em base líquida (pouco usada, mais cara, maior exigência para a realização do exame). FALHAS NA COLETA – Fixação incorreta (não pode demorar), esfregaço espesso (dificuldade de visualização), excesso de sangue (preferência pelo meio do ciclo), citólise excessiva, artefatos de confecção (sutileza ao confeccionar a lâmina), excesso de polimorfos. Todos estes geram um material insatisfatório. PADRÃO OURO INTERNACIONAL DE COLORAÇÃO NA CITOLOGIA CÉRVICO VAGINAL – Papa Nicolau. Objetivo de evidenciar variáveis morfológicas assim como os graus de maturação celular através do uso de três corantes. CORANTES: Ácidos, básicos e policromáticos. CORANTES SIMPLES: Hematoxilina de Haris (solução aquosa) “básico”, possui afinidade por estruturas ácidas, cora o núcleo – coloração azulada. Orange G (soluções alcoólica) – Caráter “ácido”, cora as estruturas basófilas do citoplasma. 5 POLICOROMÁTICO (ÁCIDOS E BÁSICOS): EA 36 (soluções alcoólicas) – Mistrura de três corantes (Light green– verde luz “ácido”; Pardo Bismark “básico”; e a Eosina y “ácido”). Cora as estruturas citoplasmáticas que não foram coradas pelo Orange G. Corante citoplasmático. NOTA: O EA 65 tem metade do Verde Luz que o EA 36. ETAPAS DA COLORAÇÃO: Hidratação, coloração, desidratação, montagem e leitura. BATERIA DE COLORAÇÃO: - Primeira cuba é a cuba do álcool absoluto (1 minuto). Garante que todo o material tenha contato com o álcool antes de iniciar a coloração. - Água destilada (1 minuto) – Vem antes da Hematoxilina devido á este corante ser uma solução aquosa (favorecimento da interação). - Hematoxilina de Haris (4 minutos) – Corar os componentes ácidos do núcleo. - Água destilada (1 minuto) – Retirar o excesso de corante. - Álcool absoluto – Desidratação (1 minuto) – Porque o corante Orange G é um corante alcoólico. - Álcool absoluto – Desidratação (1 minuto) – Porque o corante Orange G é um corante alcoólico. - Orange G (2 minutos) – Corante que cora estruturas básicas. - Álcool absoluto (1 minuto) – Só precisa retirar o excesso de corante pois já é uma lâmina desidratada - EA 36 (4 minutos)– Corante policromático. - Três cubas de álcool seguidas (1 minuto, 1 minuto, 2 minutos) - (Desidratar completamente). - Secagem de lâmina e montagem (bálsamo do Canadá ou Entellan – Resinas). 6 Os corantes podem ser reutilizáveis até certo ponto. A Hematoxilina possui óxido de mercúrio (carcinogênico) – uso de luvas. No Spray de propilenoglicol. Tem que deixar duas horas no álcool antes de usar. O QUE É INFLAMAÇÃO? É uma resposta dos tecidos ás agressões física, química, biológica. Existe a inflamação aguda e a crônica. Na inflamaçãoaguda visualiza-se uma notória migração de polimorfonucleares. Na inflamação crônica encontramos linfócitos e macrófagos e a proliferação de fibroblastos. PRINCIPAIS AGENTES FÍSICOS: Calor, radiação, lesões de parto, pós-cirurgia via vaginal, lesões por perfuro cortantes, quimioterapia, radioterapia, presença de DIU. Caso a paciente tenha sido submetida à radiação (radioterapia) informar ao citologista, pois as células irão apresentar-se alteradas. PRINCIPAIS AGENTES QUÍMICOS: Anticoncepcionais intravaginais e espermicidas, antissépticos (iodo, permanganato de K...), cremes, desodorantes vaginais, xampus. O líquido seminal pode induzir uma reação alérgica na mulher, dependendo da ingestão alimentar do homem. O resultado do processamento dos alimentos pode originar algum alérgeno. PRINCIPAIS ALTERAÇÕES REATIVAS FRENTE A UM DESEQUILÍBRIO: Halo perinuclear (células intermediárias), Pseudo eosinofilia (células intermediárias – pois deveriam, normalmente, ser cianofílicas), cariomegalia, vacuolização citoplasmática, binucleação (encontrada mais normalmente em infecção por HPV), metacromasia (afinidade da célula por dois corantes) e a queratinização. Pseudo eosinofilia Halo perinuclear Binucleação Cariomegalia 7 Metacromasia Queratinização Não é normal a presença de queratina no epitélio vaginal (indício de inflamação acentuada). COMO ATUAM AS CÉLULAS DE DEFESA NO SISTEMA GENITAL FEMININO? Resposta primária por células residuais (Macrófagos, células dendríticas – apresentadoras de antígenos) – estas células encontram-se permeadas na mucosa e fazem parte da resposta imune inata. Estas células de defesa fagocitam e processam o patógeno gerando epítopos (peptídeos) que irão ser apresentados aos linfócitos pela migração destas aos linfonodos mais próximos induzindo a produção de citocinas ou produção de anticorpos levando a uma imunidade celular e humoral. Na mucosa tem a presença de IGa que induz a produção IGg. A microbiota vaginal normal pode via a originar uma inflamação pela alteração do pH, imunossupressão... PRINCIPAIS PATÓGENOS: Lactobacillus sp ou lactobacilos de Doderlein (fazem parte da microbiota vaginal – mantêm o pH da mucosa vaginal ácido – Citólise “Vaginite citolítica”), Candida sp. (fungo), Gardnerella vaginalis. CANDIDA A candida é um fungo que está muito relacionado ao pH ácido, pode apresentar-se como Pseudo-hifas ou como esporos. É um dos patógenos mais prevalentes nas infecções da mucosa cérvico vaginal tendo a candida albicans como a mais prevalente. A presença da candida gera um processo descamativo e transudativo denominado candidíase. Alguns fatores favorecem a candidíase (gravidez “progesterona e acidificação do meio”, obesidade “presença de dobras cutâneas”, diabetes mellitus “glicose na urina – consumo pela candida”, uso de antibióticos “destruição da microbiota natural”, imunodepressão “sistema imunológico debilitado” e o stress “liberação de cortisol”). H: Hifas. E: Esporos de candida sp. 8 FATORES DE VIRULÊNCIA - Aderência às células epiteliais; - Elaboração de proteases; - Capacidade de germinação (formação de Pseudo hifas e de esporos); - Produção de fosfolipases (degradação dos fosfolipídeos da membrana); - Imunossupressão; - Variação fenotípica; - Produção de hemolisina (utilizam o ferro do hospedeiro); - Presença de micotoxinas; - Presença de receptores específicos. FISIOPATOGÊNESE DA CANDIDA (Mecanismo pelo qual o patógeno induz a infecção) A candida adere à parede vaginal através de adesinas, quando ela adere ela libera proteases ácidas que vão agredir as imunoglobulinas locais, fazendo com que haja inibição do processo de fagocitose, não havendo a fagocitose não haverá a apresentação dos antígenos aos linfócitos e, portanto não haverá ativação da resposta imunológica adaptativa por esta supressão da resposta celular. A candida se favorece devido a principal forma de destruí-la ser a fagocitose. O patógeno inibe a resposta TH1 e favorece a resposta TH2, ou seja, inibe a resposta imune celular e favorece a humoral. Em mulheres alérgicas há produção de histaminas, essas histaminas induzem os macrófagos a liberarem prostaglandinas E2, essa prostaglandina age no epitélio, inibindo a ativação de fatores de crescimento via linfócito T e via interleucina 2 (uma das principais citocinas TH1), portanto por este mecanismo os linfócitos T e nem as interleucinas são ativadas e assim favorece seu crescimento pela inibição da resposta celular. Então em mulheres alérgicas, a histamina auxiliaria a candida a se instalar. OBS: No exame citológico não tem como distinguir a espécie de candida presente, então nominamos por candida sp. PRINCIPAIS SINAIS E SINTOMAS DA CANDIDÍASE - Prurido e ardência vulvar; - Disúria (dor ao urinar); - Dispareunia (dor ao ato sexual); - Hiperemia difusa (vermelhidão em várias regiões da vulva); - Edema na parede vaginal. DIAGNÓSTICO CLÍNICO Pelo próprio corrimento o médico ginecologista consegue identificar. Características do corrimento: descarga vaginal pastosa, flocular, branco-esverdeado, aderente à mucosa semelhante a leite coalhado ou a queijo ricota com odor agridoce. 9 OBS: O parceiro sexual não precisa ser tratado no caso da candidíase. O fungo não se adapta ao genital masculino. A infecção no homem pode acontecer quando o homem não é circuncidado e quando não se tem uma higiene adequada acumulando esmegma (gordura e células mortas). FRASE: Assim na medicina como no amor, nem sempre, nem nunca. No homem, só deve ser tratado quando este desenvolve a balanopostite (lesão macular, húmida, avermelhada, dolorida e podendo ter um odor desagradável). Balanopostite COMO A CANDIDA É OBSERVADA NO ESFREGAÇO CITOLÓGICO Hifas e esporos Pseudo-hifas com brotamento 10 Pseudo-hifas Esporos MICOTOXINAS: Na candidíase no homem, o que causa irritação são as micotoxinas que o fungo libera. ACTINOMYCES SP É uma bactéria filamentosa, gram negativa de difícil classificação. Causa infecção mais comumente em mulheres que utilizam o DIU. Tem formato de ouriço do mar e provoca uma reação inflamatória bastante intensa com presença acentuada de neutrófilos e macrófagos. O actinomyces pode ascender provocando a esterilidade na mulher caso não seja feito o tratamento da paciente adequado. A mulher pode reportar dor pélvica e sangramento irregular. COMO O ACTINOMYCES É OBSERVADO NO ESFREGAÇO CITOLÓGICO Lembra um ouriço do mar ou um tufo de algodão preto e pode estar rodeado de polimorfos. LEPTOTHRIX São bacilos gram negativos anaeróbios, formam estruturas longas, capiliformes, finas e acinzentadas, lembra fios de cabelo curvados. O leptothrix pode vir associado com o trichomonas. COMO O LEPTOTHRIX É OBSERVADO NO ESFREGAÇO CITOLÓGICO 11 MICROBIOTA COCÁCEAGARDNERELLA VAGINALIS São bacilos gram negativos que aderem às células escamosas recobrindo toda a sua superfície (clue cell - célula guia ou ainda células indicadoras). Para dar o diagnóstico de gardnerella tem que ser observado a presença da clue cell. A presença deste patógeno causa a vaginose bacteriana. A gardnerella é bastante semelhante ao mobiluncus sp, portanto para o laudo citológico se diagnostica gardnerella/mobiluncus sp. FISIOPATOGÊNESE Liberação, pelo patógeno, das enzimas proteolíticas que interagem com os peptídeos das células liberando aminas vasoativas, que aumentam a transudação dos fluidos vaginais e a esfoliação das células epiteliais. COMO A GARDNERELLA VAGINALIS/MOBILUNCUS SP. É OBSERVADA NO ESFREGAÇO CITOLÓGICO Obs: Só pode-se afirmar que o patógeno é gardnerella vaginalis se for encontrada a clue cell no esfregaço. As aminas vasoativas (cadaverina, putrecina, trimetilamina), quando em contato com substâncias alcalinas elas volatilizam promovendo um odor fétido e desagradável lembrando a peixe podre. Muito frequente no período pós-menstrual e após o ato sexual porque o sêmen e o sangue menstrual são meios alcalinos. OBS: A infecção por gardnerella vaginalis, quando exacerbada, promove a diminuição dos lactobacilos – que são produtores de peróxido – inibindo indiretamente a produção de H2O2, que segundo alguns autores tem efeito viricida, isso faz com que haja um impedimento da ação dos linfócitos T CD4 gerando uma susceptibilidade ao vírus HIV. Na vaginose bacteriana, a mulher não reporta prurido, o corrimento vaginal é discreto, fino e leitoso podendo ser acinzentado, amarelado ou esbranquiçado, de odor fétido. Secreção + Potássio a 10% = volatilização das aminas vasoativas. Não precisa tratar o parceiro sexual (homem), pois não se trata de uma DST. 12 MOBILUNCUS SP. São bactérias gram negativas que se coram em azul no papa Nicolau. Apresentam-se como bacilos finos e curtos em forma de vírgula. Aderem às células escamosas que são chamadas de comma cells (células em vírgula). COMO O MOBILUNCUS SP É OBSERVADO NO ESFREGAÇO CITOLÓGICO TRICHOMONAS VAGINALIS É um protozoário flagelado, existente apenas na forma trofozoíta. Se apresentam como estruturas ovaladas, piriforme, mal coradas ou cinza esverdeadas, por vezes com formato irregular. No esfregaço citológico positivo para trichomonas observa-se muitos polimorfos. É o agente causador da tricomoníase, que é uma DST de origem por protozoário. Tem prevalência nas idades entre 20 a 40 anos. O trichomonas possui diversos mecanismos de escape contra o sistema imunológico, dentre eles: - Destruição do sistema complemento; - Mimetismo molecular; - Produção de interleucina imunossupressora (IL 10 e TGF beta – induz resposta humoral); - Indução da apoptose. FISIOPATOGÊNESE Adere à parede celular através da liberação de enzimas proteolíticas (proteases). Estas enzimas irão causar uma hemólise e a excreção de fatores solúveis que possibilitam o aproveitamento dos nutrientes celulares pelo trichomonas vaginalis. Também possui a capacidade de fagocitar os lactobacilos, fato que altera o pH vaginal e favorece seu desenvolvimento, tendo em vista que ele necessita de um ambiente mais alcalino. As proteases lizam as células causando uma reação inflamatória local, e por isso encontra-se uma grande quantidade de polimorfonucleares. Causa micro hemorragia. CANNON BALL Quando os polimorfos se agregam a uma célula para tentar combater o patógeno. Cannon Ball 13 SINAIS E SINTOMAS DA TRICOMONÍASE - Disúria; - Dispareunia; - Ardência e prurido vaginal; - Corrimento vaginal amarelo-esverdeado, fluido, abundante, espumoso ou bolhoso com ou sem odor desagradável. OBS: Faz o tratamento do parceiro sexual mesmo que assintomático. A presença do trichomonas vaginalis na uretra ou na próstata do parceiro é passível de recidiva. COMO O TRICHOMONAS VAGINALIS É OBSERVADO NO ESFREGAÇO CITOLÓGICO Todos estes patógenos tendem a causar um processo inflamatório, diante disso o laudo consta - lesão inespecífica associado a algum patógeno. LAUDO: NILM (Negativo para lesão intra epitelial por malignidade). CHLAMYDIA TRACHOMATIS Associação da infecção por Chlamydia com a esterilidade é devido a alterações nas tubas uterinas por mecanismo imunológico. A Chlamydia possui uma proteína de choque térmico 60 chamada de HSP60, o organismo reconhece o invasor e é produzido anticorpos contra esta proteína, sendo que quando há a produção destes anticorpos ocorre uma sensibilização dos linfócitos T que reconhecem as células da tuba uterina como sendo estranhos, correndo uma destruição das células das tubas uterinas e do patógeno. A Chlamydia pode levar a esterilidade e a gravidez ectópica. Diagnóstico é imunológico e não por citologia. Tem que tratar o parceiro sexual porque é uma DST. 14 COMO A CHLAMYDIA TRACHOMATIS É OBSERVADA NO ESFREGAÇO CITOLÓGICO ALTERAÇÕES CELULARES Euplasia – Atividade normal da célula. Segue um padrão morfológico com uniformidade de forma e tamanho, contorno nuclear regular. Retroplasia – Quando a célula está diminuindo a atividade. O núcleo tende a murchar de contorno irregular. Proplasia – Atividade celular aumenta. Regeneração, reparo. Aumento de núcleo, de figuras mitóticas, múltiplos nucléolos. Neoplasia – Crescimento anormal de células anormais. REPARAÇÃO E METAPLASIA ESCAMOSA. A reparação pode ser causada por biópsias, radioterapia, inflamações, pressão exercida pelo DIU, pólipos endocervicais. Células basais recuperam a região lesada. No achado citológico encontra-se a presença do lençol citoplasmático e de nucléolos. Na reparação, restitui-se um epitélio destruído. Após a agressão, ocorre uma inflamação e o epitélio reconhece que é preciso regenerar, então as células basais começam a se proliferar para restituir este epitélio. O reparo é a hiperplasia das células basais adjacentes. Reparação Na metaplasia escamosa substitui-se um epitélio por outro. É um processo que origina uma alteração reversível, onde um tipo celular adulto dá origem a outro tipo celular adulto. É a substituição do epitélio para adaptação. Quando o epitélio colunar se expõe devido ao pH, torna-se um epitélio bastante resistente. As células de reserva se proliferam e ocorre a metaplasia. A metaplasia é a hiperplasia das células de reserva. Metaplasia 15 CITOLOGIA HORMONAL – DO NASCIMENTO À SENILIDADE (2ª UNIDADE) A importância do estudo hormonal no epitélio vaginal pode ser constatada na avaliação da função ovariana, no prognóstico e guia de conduta durante a gravidez, em estudos de inseminação artificial, guia de terapia de reposição hormonal, no diagnóstico de tumor produtor de hormônio seja na infância ou na menopausa. Na infância a menina não tem estimulação hormonal, logo não pode se visualizar um esfregaço citológico trófico, e a mulher na menopausa também não apresenta normalmente um padrão trófico de células. Estas situações podem dar um indicativo de um possível tumor produtor de hormônio. A citologia hormonal também é importante no estudo da puberdade precoce e tardia. PERFÍS CELULARES - TRÓFICO: Maior índice de maturação (células superficiais) - HIPOTRÓFICO: Encontra-se predominantemente células intermediárias e está relacionado à progesterona. - ATRÓFICO: Vê-se o esfregaço com células profundas (basais e parabasais), onde não há a estimulaçãohormonal para maturar estas células jovens. - ATROFIA LEVE: Onde, ao entrar na menopausa, a mulher ainda tem a capacidade de produzir hormônios, mas em menor quantidade, pois se trata de um processo gradual, sendo ainda visualizadas no esfregaço citológico, células superficiais e intermediárias, mas, no entanto, começa a se observar células profundas. - ATROFIA MODERADA: Quando o estrógeno cai consideravelmente e há uma redução das células superficiais, porém há uma predominância das células profundas. - ATROFIA SEVERA (TARDIA): Só encontram-se células profundas associadas a um esfregaço sujo com presença de polimorfonucleares. Na ovulação, a mulher tem um padrão de células superficiais, que é característico do pico de estrogênio. (Estrógeno = células superficiais / Progesterona = células intermediárias / Ausência de hormônios = células basais e parabasais). A coleta na citologia hormonal se dá no terço posterior, superior da parede lateral da vagina devido a maior quantidade de receptores hormonais neste local. A coleta oncótica é na região de colo de útero. O aspirado da região de fundo de saco é útil para se observar células alteradas vindas do endométrio, ovário, tubas uterinas, porém são células que sofrem processo de degeneração, não sendo o local ideal para a coleta hormonal. FALHAS NA CITOLOGIA HORMONAL Pode ser causada por infecção vaginal (alteração do padrão celular normal); relações sexuais; duchas vaginais; uso de cremes, geleias ou óvulos vaginais; coleta cervical mal feita; má fixação na lâmina. FISIOLOGIA HORMONAL A função menstrual normal vem de interações entre o eixo hipotálamo – hipófise anterior – ovários. A hipófise está associada à liberação de vários hormônios tais como a prolactina, tireotrófico, adrenocorticotrófico, gonadotróficos (que estão associados com os ovários), entre outros. Na liberação dos hormônios gonadais, o hipotálamo libera o hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) para a hipófise anterior, a hipófise anterior ao receber o estímulo vindo do hipotálamo induz a liberação do hormônio luteinizante (LH) e do hormônio folículo estimulante (FSH). Esse LH e FSH irão atuar diretamente 16 sobre os ovários, que por sua vez irão liberar estrógeno e progesterona que estão associados aos caracteres sexuais secundários como anabolismo, crescimento ósseo, preparo do útero para a gravidez e mamas para a lactação. Isso faz com que quando o estrógeno aumente haja ovulação, quando a progesterona aumenta haja a preparação do endométrio e quando esses hormônios cessam haja a descamação do endométrio. Toda mulher já nasce com uma quantidade de folículos “x” à espera de um estímulo hormonal vindo da ação ovariana que libera estrógeno e progesterona. Esses folículos entram em processo de maturação a cada mês, pois eles precisam maturar para liberar um óvulo. Esses folículos primordiais sofrem ação principalmente do estrógeno, sendo responsável por sua maturação até a formação do folículo pré-ovulatório. Quando há ovulação, há um pico associado de LH e estrógeno, o FSH também está associado á ovulação porque é ele que induz a maturação do folículo. Quando há produção de progesterona o endométrio começa a se preparar para receber o concepto, então há espessamento, aumento de vascularização. Quando não há a concepção, o organismo entende que deve haver a descamação do endométrio (menstruação). Ao nascer o padrão citológico da criança é de células intermediárias, devido à ação hormonal da progesterona da mãe. Na infância observa-se um esfregaço mais límpido com células profundas (basais e parabasais) devido a não ter ação hormonal. Durante a menacne, o padrão citológico é regido aos hormônios estrógeno e progesterona, apresentando células superficiais e intermediárias, que irão estar presentes em proporções diferentes de acordo com o ciclo menstrual. E durante a senilidade (climatério) o esfregaço apresenta-se sujo com bastante polimorfonucleares, muco com a presença de células profundas (basais e parabasais). Obs: As células que se descamam agrupadas são as intermediárias (na gravidez isso ocorre com maior frequência), as células superficiais descamam mais isoladas, pois não apresentam mais os desmossomos. Obs: As mulheres ao entrar na menopausa, por não possuírem as células mais externas (superficiais e intermediárias) devido a não ação hormonal, não possuem essa camada de células que conferem, dentre outras funções, proteção. Relatam dor ao ato sexual e ressecamento vaginal. CICLO REPRODUTIVO FEMININO O ciclo reprodutivo feminino é marcado por dois fenômenos; a ovulação e a menstruação. Pode-se resumir o ciclo menstrual em duas fases; a fase proliferativa (proliferação dos óvulos no interior dos ovários) 17 que é regida pelo estrógeno com ação do FSH; e a fase secretora (liberação do óvulo ou ovulação) que é regida pela progesterona, que tem como função preparar o útero para receber o concepto. Do 1° ao 5º dia a mulher tem a menstruação. Do 6° ao 11° é a fase de maturação do folículo dominante para ocorrer a ovulação. Na metade do ciclo, 11° ao 16° dia, ocorre a ovulação e o LH começa a ser liberado mais expressivamente. Quando a mulher ovula, o organismo já começa a produzir progesterona para preparar o endométrio para receber o concepto. Do 17° ao 28º (fase luteínica – produção de progesterona pelo corpo lúteo) o organismo está sob a ação da progesterona. Quando ocorre a gravidez, o corpo lúteo (remanescente do óvulo) começa a produzir progesterona. A progesterona se mantêm quando ocorre a gravidez. Quando não ocorre a gravidez, há um feedback negativo dos ovários que sinalizam ao hipotálamo, fazendo com que haja a redução do aporte de progesterona e a descamação do endométrio. Na fase pré-ovulatória o muco cervical (protéico e em forma de folha de samambaia) torna-se fluido para facilitar a motilidade do espermatozoide. Quando a mulher ovula (fase luteínica), o muco torna-se espesso por ação da progesterona. Quando se faz uso de anticoncepcional, o medicamento simula a progesterona endógena. 18 (Muco cervical pré-ovulatório) LINK INTERESSANTE: http://fertilidadeinteligente.blogspot.com/2012_08_01_archive.html NOTA: O folículo dominante recebe um aporte maior de progesterona inibindo os outros folículos, maturando sozinho. Na fase menstrual há a presença de hemácias no esfregaço citológico (descamação do endométrio), após a menstruação o epitélio se regenera. Na fase estrogênica, se vê células superficiais em grande quantidade. Após a ovulação começa a surgir as células intermediárias associado ao muco cervical espesso. Na fase lútea (gestacional), predominam as células intermediárias, há redução de muco. Na menopausa predominam as células basais e parabasais. PS: O estrógeno é importante para muitas outras funções, inclusive nos sintomas da menopausa quando do seu decaimento (depressão, esquecimento, demência, irritabilidade). Os sintomas da TPM são causados pela ausência do estrógeno (hormônio que está associado ao humor). Antes das ovulações os ovários são rosados de aspecto liso, porém quando começam as ovulações, os ovários adquirem cicatrizes e fica com aspecto rugoso (branco acinzentado), e na menopausa ele atrofia devido a falta de hormônios. FENÔMENO DO ÊXODO: É quando ocorre a descamação de placas endometriais e os macrófagos migram (êxodo) para fagocitar os restos celulares remanescentes. PS: Se ouver a presença de células basais e parabasais é indicativo de perfil atrófico, não é normal este tipo celular. CITOLOGIA DA GRAVIDEZNa gravidez, o padrão celular muda completamente perante o perfil de hormônio. O padrão de células tende a ser hipotrófico devido ao maior aporte de progesterona (se vê no esfregaço uma grande quantidade de células intermediárias ricas em glicogênio que favorece a presença dos lactobacilos que por sua vez aumentam a citólise das células intermediárias). Então, uma vez que a mulher entra na fase luteínica e engravida, a progesterona se mantém e o padrão celular se torna hipotrófico. Na gravidez as células se agrupam, apresentam-se com dobras nas extremidades (pregueadas) e são chamadas de células naviculares. Tem-se um padrão celular no 1º trimestre, 2º trimestre, 3º trimestre, próximo do termo e pós parto. 19 Padrão gestacional. Este campo mostra uma outra característica vista no esfregaço cérvico-vaginal na gestação. Células mostram um citoplasma dobrado e são moldados juntos, com as bordas enroladas. Isto resulta na formação de formas características e daí a descrição das células como em “ostra” ou “naviculares”. Além disto os núcleos podem ser ovóides e colocados excentricamente e a névoa amarela em algumas indica a presença de glicogênio No 1º trimestre, células intermediárias do tipo naviculares podem estar presentes. Mas independentemente de serem naviculares, são majoritariamente intermediárias. Vê-se células ainda células superficiais, pois a queda de estrógeno é gradual e progressiva. No 2º trimestre prevalecem as células naviculares (riquíssimas em glicogênio – apresentam placas amareladas de glicogênio). Citólise acentuada. As células superficiais são menos de 10% ou não estarão presentes, dependendo da mulher. No 3º trimestre há uma presença em demasia das células naviculares, citólise excessiva (vaginite citolítica). Normalmente não se visualiza células superficiais. Células naviculares Próximo do termo, as células intermediárias se aglutinam (por meio dos desmossomos) devido à alta quantidade deste tipo celular. A citólise e as células naviculares são características desta fase. No pós-parto o esfregaço é atrófico, pois o ciclo hormonal cessa. Só irá ser observado um novo padrão de troficidade quando o ciclo hormonal voltar. As células intermediárias aparecem frequentemente na forma de células naviculares. Durante a gravidez a quantidade elevada do glicogênio caracteriza a célula navicular. Esta tem forma de barco, com núcleo deslocado pelo glicogênio para periferia da célula (Imagem 1). As células endocervicais encontradas, raramente observadas em esfregaços citológicos hormonais, mostram-se muito ativas na produção de muco (Imagem 2). Imagem 1 Imagem 2 20 OBS: A citologia hormonal não procura avaliar células endocervicais, porém estas também sofrem alterações diante o padrão hormonal. Aglutinação – Células intermediárias agrupadas (Característico da gravidez) FENÔMENOS QUE OCORREM DURANTE A GRAVIDEZ PRESENÇA DE CÉLULAS DECIDUAIS – São células que advém da transformação das células do estroma do endométrio quando de sua descamação. Célula importante para o fornecimento de nutrientes para o embrião que irá se desenvolver no endométrio. Também impede a rejeição do embrião assim como as células do trofoblasto. (É uma célula grande de citoplasma abundante e discretamente vacuolizado, núcleo grande podendo ser lobulado, presença de nucléolos). Pode ser confundida como presença de malignidade. PS: Importante informar a gravidez. Células deciduais FENÔMENO DE ARIAS STELLA – Ocorre em decorrência do processo de fecundação. Trata-se de uma alteração que acomete as células das glândulas endometriais ou endocervicais. São células grandes que contém grandes núcleos que podem ser hipercromados e multilobulados, seu citoplasma apresenta vacuolizações. Este fenômeno é característico da gravidez. Possui um padrão celular semelhante ao de células cancerosas, podendo haver confusão entre ambas. Quando a gravidez está bem estabelecida não se encontra este padrão celular, sendo mais visível no primeiro trimestre. PS: Importante informar a gravidez. 21 No puerpério (logo após o parto), os níveis de progesterona decaem e os níveis de estrógeno estão muito baixos, e a mulher apresenta um esfregaço com basicamente células intermediárias e parabasais, característico do padrão atrófico. Este padrão só irá mudar quando o ciclo hormonal da mulher voltar ao normal. Padrão puerperal. Este campo mostra células parabasais de coloração escura e células intermediárias pequenas e mais claras. Seguindo ao parto, o padrão celular torna-se atrófico. Nem todas as mulheres desenvolvem este padrão. Tem sido sugerido que estas mudanças são devido a uma queda súbita nos níveis hormonais depois da saída da placenta, mas existem também evidências sustentando esta opinião que seria causada pela regeneração do epitélio após o trauma do parto. COMO É PERCEBIDO O ABORTO O aborto possui várias características clínicas, tais como o sangramento (que também pode ser confundido com o descolamento da placenta). No período da gravidez, é normal observar no exame citológico células naviculares (intermediárias) e citólise (3º trimestre) devido ao padrão hormonal regido à progesterona. No início da gravidez (1º trimestre) ainda se é comum observar células superficiais (< 30%), no entanto, quando se faz um exame citológico e se encontra um número elevado de células superficiais (em torno de 60%) significa dizer que o padrão hormonal está sendo o estrogênico, ou seja, a mulher não está em período gestacional, sabendo que o hormônio que mantém a gravidez é a progesterona. E logo após o aborto, a mulher tem uma desregulação no ciclo (nem produz estrógeno e nem progesterona suficiente) apresentando um padrão citológico atrófico. As presenças de células profundas jamais irão estar relacionadas à gravidez. Quando ocorre a perda (morte do embrião), ele descama, podendo ver no esfregaço citológico as “escamas fetais” que significa a ruptura do âmnion. Escamas fetais são células anucleadas, ricas em lipídeos. CÉLULAS TROFOBLÁSTICAS (células do âmnion) Raramente são observadas durante a gestação, porém quando se encontra, apresentam-se como células multinucleadas, grandes e com formatos diversos. Pode-se suspeitar de aborto (1º trimestre). CÉLULAS TROFOBLÁSTICAS: Células grandes com vários núcleos e cromatina granular fina. Possível questão de prova – A presença de células trofoblásticas é indicativo de que? Resposta: Aborto. 22 CITOLOGIA NA MENOPAUSA E PÓS-MENOPAUSA Quando a mulher começa a entrar na menopausa, há uma diminuição na produção dos hormônios estrógeno e progesterona, consequentemente as células tendem a não maturar, logo será visualizado um esfregaço do tipo atrófico. Então pode-se dizer que a menopausa é ocasionada por uma diminuição hormonal, gradual e contínua. A mulher sofre com o processo de queda nos níveis hormonais. Na primeira fase (atrofia leve), há uma baixa no estrógeno (menos células superficiais), prevalecendo as células profundas, porém esta queda nos níveis hormonais não ocorre de imediato, isso faz com que a mulher apresente menstruações desregulares. Na segunda fase (atrofia moderada), as células intermediárias predominam, mas ainda se encontram poucas células superficiais e bastante células profundas. Na fase final, terceira fase (atrofia severa), há uma predominância de células profundas (ausência de ação hormonal), instalaçãopropriamente dita da menopausa. A atividade física juntamente com atividades sociais ajuda a liberar serotonina e outros hormônios que tendem a contrabalancear a falta dos hormônios gonadais, fazendo com que a menopausa se torne menos impactante na mulher. PS: O ato sexual na menopausa não é mais habitual devido à falta da libido ocasionada pelo decréscimo dos hormônios (estrógeno). Com isso, também irá ocorrer dor pela falta das camadas mais externas do epitélio vaginal (que conferem proteção). A atividade estrogênica cai progressivamente, as células parabasais ficam em número variável, aumentando a medida que a menopausa se instala. Ausência de maturação do epitélio, padrão atrófico e inflamação associada (polimorfonucleares, fios mucosos), redução de muco (menor atividade ou não atividade das células endocervicais). Nas fases avançadas da menopausa, pode-se observar corpos densos – o muco residual ou degeneração de células basais se condensa gerando uns corpos azuis -. Só diz que a mulher entrou na pós-menopausa quando de um ano completo de cessação do fluxo menstrual. OBS: Quanto mais atrófico o epitélio mais propenso à inflamação ele se torna. HPV (Human Papiloma Virus) Estima-se que a maioria das pessoas sexualmente ativas tenha o HPV, sendo que algumas pessoas irão desenvolver a sintomatologia e outras não. O HPV é um vírus de DNA, não envelopado, possui dupla fita circular e é epiteliotrófico (cresce e se desenvolve em células epiteliais), por isso a infecção pelo HPV se desenvolve em pele e anexos. Existem algumas proteínas do vírus que são importantíssimas para a fisiopatogênese da doença. A proteína L1 – que é a maior proteína do capsídeo viral; a proteína L2 – que é a menor proteína do capsídeo 23 viral; existem duas proteínas muito importantes na oncogênese – as oncoproteínas E6 e E7. O envelope viral é formado por um capsômero onde o DNA viral se aloca. É um vírus que possui trofismo pelo núcleo celular, porém pode ser encontrado também no citoplasma. Tende a infectar os queratinócitos, porém sabe-se que há trofismo do vírus pelas células basais - células não permissivas. Á medida que o vírus se desenvolve, ele ascende para as células intermediárias e superficiais – células permissivas, onde ocorre a maior expansão viral. No ato da infecção, o vírus penetra por alguma microfissura da pele (no ato sexual - DST), em que uma pessoa infectada pode infectar o (a) parceiro (a). Há mais de 100 tipos identificados do vírus HPV, sendo de 30-40 estão relacionados á infecção anogenital. VÍRUS ONCOGÊNICOS E NÃO ONCOGÊNICOS Existem vários vírus oncogênicos, sendo que os mais importantes e mais estudados são os vírus 16 e 18 onde o 16 está mais relacionado a casos de câncer cervical. E os não oncogênicos, o 6 e o 11, sendo que o 11 está muito associado á formação das verrugas genitais (condilomas). COILÓCITOS São células denominadas de marcadoras para o HPV. A sua presença define ou não se a mulher está infectada pelo vírus. Trata-se de uma célula em que há a degradação do citoesqueleto no citoplasma pela proteína E7, levando a formação da zona de cavitação. Pode haver a bi ou multinucleação, com núcleos grandes, hipercromáticos, de cromatina irregular e excêntricos. Às vezes o núcleo apresenta-se achatado lembrando uma uva passa. Trocando em miúdos; o coilócito é o marcador citológico para lesão por HPV. OBS: Apenas 5% das mulheres infectadas apresentam coilócitos no citológico, pois a sensibilidade da citologia para o HPV é muito baixa. Quem define o laudo é a histologia a partir da biópsia. Infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV): coilocitose. Purola & Savia (1977) e Meisels e co-autores (1976, 1977) reconheceram coilocitose como diagnóstico da infecção por HPV. Este campo mostra coilocitose típica com núcleos reativos, aumentados e halo característico profundo separado do citoplasma por uma borda nitidamente condensada. Estes halos devem ser distinguidos dos halos perinucleares finos com uma borda borrada vista em muitas infecções como uma infecção não específica. A incidência de infecção pelo vírus HPV diminui com a idade, sendo que o pico se dá ao redor dos vinte anos devido ao auge da maturidade sexual. 80% das mulheres infectadas não apresentam sintomas clínicos. Nos consultórios particulares o padrão é que após o citológico já proceder com a colposcopia. Já no SUS, a mulher faz o Papa Nicolau, caso dê alguma alteração aí sim se faz a colposcopia. OBS: Todo esfregaço com HPV é tratado como uma lesão de baixo grau. Quando há uma lesão de baixo grau é importante fazer a colposcopia. Diante o resultado da colposcopia faz ou não uma biópsia para o laudo final. 24 OS TIPOS DE HPV Existem quatro principais, porém já existem mais de cem que infectam a região de ânus e órgãos genitais. Divide-se em duas categorias de risco: - BAIXO RISCO: São os vírus que provocam infecção, mas normalmente não estão associados ao câncer cervical, como o 6 e o 11. Estão associados a lesões benignas como os condilomas. - ALTO RISCO: São os que fazem parte da pré-disposição no desenvolvimento do câncer do colo de útero, como o 16 e o 18. COMO OCORRE A INFECÇÃO? É uma DST (pois a principal via de transmissão é pelo ato sexual). Uma pessoa que está infectada, principalmente na forma assintomática (geralmente o homem), e no ato sexual, devido ao desprendimento das células devido ao atrito gerado, os vírus são liberados e penetram através de microfissuras causadas pela ação mecânica ao ato sexual. PS: O vírus não penetra na pele íntegra. OUTRAS VIAS DE TRANSMISSÃO: - Canal do parto; - Compartilhamento de roupas íntimas; - Contato orogenital. O vírus infecta as células basais do epitélio causando lesões hiperplásicas benignas que podem evoluir para o câncer. Na queda da imunidade, o vírus se desenvolve nas células basais e estas células irão amadurecendo. Quanto mais madura for a célula (intermediária e superficial) mais o vírus replica. CONDILOMAS São lesões inflamatórias benignas (verrugas) causadas pelo HPV tipo 6 e 11, que são vírus de baixo risco. MECANISMO DE AÇÃO DO VÍRUS O vírus entra através de uma micro lesão e migra para a camada basal do epitélio permanecendo em latência (as células basais são células não permissivas). Lembrando que uma vez infectado pelo vírus, este permanece no infectado por toda a vida, sendo que o vírus só irá se desenvolver se o hospedeiro estiver com alguma debilidade no sistema imunológico, caso contrário este pode permanecer em latência durante toda a vida do infectado, sendo assintomáticos. O vírus se desenvolve nas células mais maduras (intermediárias e superficiais) que são as células permissivas. 25 Existem dois mecanismos pelo qual a infecção por HPV se manifesta que é pela integração do DNA viral ao nosso DNA ou pela não integração. Então se diz que existem dois padrões de infecção, a forma EPISSOMAL (as partículas do vírus ficam no núcleo celular, mas não integram no DNA – formam condilomas ‘verrugas’) e a forma INTEGRADA (quando o vírus entra no núcleo celular e intercala o seu material genético com o nosso – processo carcinogênico podendo ser ‘in situ’ ou invasor dependendo do grau da lesão). As proteínas E-6 e E-7 são proteínas que estão associadas ao processo de oncogênese. Elas degradam a proteína P-53, que é uma proteína que está relacionada ao processo de diferenciação celular, logo, se a P-53 for degradada não irá haver a regulação no processo de diferenciação, consequentemente, as células atingidas irão se desenvolver indeterminadamente sem qualquer controle de ciclo. A proteína pRb (proteína de retinoblastoma)também é alvo das proteínas virais E-6 e E-7. Quando a proteína de retinoblastoma se liga ao fator E-2F o ciclo celular para. Quando a pessoa está infectada pelo HPV, a proteína E-7 desloca a E-2F e se liga no seu sítio de ligação, consequentemente não há sinal de parada de ciclo fazendo com que a célula prolifere indefinidamente desenvolvendo uma displasia de média à severa ou o desenvolvimento da carcinogênese. O HPV induz uma resposta inflamatória no local da infecção, e faz com que as células CD-4 e CD-8 não desempenhem uma resposta TH1 satisfatória, ele induz uma resposta T-regulatória e imunossupressora. O vírus induz localmente IL-10, FOXP3 e TGF β. A presença destas citocinas favorece a persistência do vírus, pois o que seria necessário era o Interferon ɣ, no entanto não se tem, neste caso. Estas citocinas imunossupressoras (IL-10, FOXP3 e TGF β) são induzidas pelo vírus para que ele consiga predominar. TIPOS DE INFECÇÃO Infecção latente: Quando o vírus se encontra na célula basal. Só é detectado por biologia molecular. Infecção sub-clínica: Infecção onde não apresenta uma lesão visível (a olho nú). 80% dos casos. É identificado na colposcopia. Infecção clínica: É a forma que apresentam os condilomas, e seu diagnóstico clínico é fácil. 26 O diagnóstico pode ser clínico, citopatológico ou molecular, sendo que o diagnóstico clínico é feito pelo médico. A citopatologia tem uma sensibilidade limitada, pois apenas 5% das mulheres com HPV apresentam coilócitos no esfregaço. A imuno-históquímica utiliza o revestimento proteico da partícula viral (como por exemplo, as proteínas oncogênicas). Na biologia molecular faz-se a hibridização molecular onde se identifica o tipo de vírus. A captura híbrida onde se consegue identificar a carga viral e a reação de PCR onde se identifica a quantidade mínima de vírus. As verrugas podem ser retiradas por crioterapia, por cauterização, por medicamentos (podofilina – altamente tóxica, não pode fazer em região interna apenas em regiões externas; o ácido tricloroacético (região de mucosa); Iniquimod). Pode haver a auto contaminação pelo HPV quando houver prurido na região infectada e o infectado coçar e depois levar as mãos à região da boca, ou do ânus ou da genitália, desenvolvendo assim infecção em outros sítios. Ou também por meio do ato sexual oral. Nos homens, o HPV pode ser confundido com as glândulas de Tyson (pápulas penianas peroláceas), são estruturas que secretam substâncias que protegem o pênis, podendo facilitar a penetração e estão presentes em todos os homens (portanto, não é doença). Glândulas de Tyson DIAGNÓSTICO COLPOSCÓPICO A colposcopia embasa-se em dois testes: O TESTE DO ÁCIDO ACÉTICO, que geralmente é uma solução à 5% (podendo varias de 3-5%) e o TESTE DE SCHILLER (uma solução iodada – Lugol). 27 O teste do ácido acético tem como principal efeito o de coagular as proteínas citoplasmáticas e nucleares do epitélio pavimentoso e de torná-las brancas. Após a aplicação do ácido acético (com gaze impregnada da solução sobre a região de colo do útero), o epitélio pavimentoso anormalmente carregado em proteínas, torna-se branco progressivamente. Entre 10 a 30 segundos teremos a imagem colposcópica das lesões matrizes. O teste é negativo caso a mulher não esteja infectada, apresentando-se com coloração normal, caso seja positivo, a região de colo apresenta-se esbranquiçada. Caso o resultado seja positivo deve-se proceder com a biópsia. O teste de Schiller é um exame de diagnóstico que consiste em colorir a região interna da vagina e do colo do útero com uma solução iodada, a fim de observar a integridade do epitélio desta região. Não deve ser usado em pacientes alérgicos ao iodo. Quando o colo uterino apresenta-se normal, a coloração deve ser escura, característico da interação do iodo do lugol com o epitélio, sendo IODO POSITIVO. Quando o epitélio não reage ao iodo significa que a paciente tem uma lesão e a coloração é normal, sendo IODO NEGATIVO para estes casos. Sendo o contrário do teste do ácido acético. Caso o resultado seja positivo deve-se proceder com a biópsia. Teste/Padrão NORMAL LESÃO Teste do ácido acético - + Teste do Iodo + - Teste negativo (-); Teste positivo (+). Teste positivo para ácido acético e Schiller 28 DIAGNÓSTICO CITOPATOLÓGICO Abrange a citopatologia e a histopatologia, sendo que no histológico a sensibilidade é muito maior. Observação do coilócito (marcadores na citologia). PS: Quanto maior a agressão, maior a chance de ocorrer queratinização. DIAGNÓSTICO MOLECULAR Hibridização in situ, reação de cadeia de polimerase, microscopia eletrônica, imuno-histoquímica. PREVENÇÃO E FATORES DE RISCO Usar preservativo, evitar multi-parceiros, vida sexual precoce (na precocidade há mais células basais e parabasais), tabagismo e alcoolismo (debilidade do sistema imune), multiparidade, exame preventivo periódico (papa Nicolau), vacinação. A vacinação compreende a vacina bivalente (vírus 16 e 18) e a vacina quadrivalente (vírus 6, 11, 16 e 18). Contém uma partícula do vírus, onde se usa a maior proteína viral – L1. Une as proteínas L1, formando um capsômero, e um conjunto de 72 capsômeros irão dar origem a VLP (Virus Light Protein). O interior do capsômero é “oco”, não possui material genético, pois o sistema imune reconhece estas proteínas virais. A vacina age pelo reconhecimento das células apresentadoras de antígeno às partículas virais presentes na vacina, estas células irão migrar para os órgãos linfoides secundários mais próximos para fazer a apresentação de antígenos. Ao entrar em contato com um linfócito T este é ativado e passa um sinal que ativa o linfócito B e estes se dividem formando os plasmócitos que por sua vez irão dar origem as imunoglobulinas. A vacina quadrivalente protege contra o condiloma acuminado também, é mais completa. CRITÉRIOS DE MALIGNIDADE (3ª UNIDADE) Geórgios Papanicolau percebeu que era possível visualizar células cancerosas na região de colo através do esfregaço. De acordo com os critérios de lesão, Papanicolau classificou de classe 1 à classe 5, sendo que quanto mais alterada for a célula mais alto o valor de classe. Reagan em 1953 introduziu o termo “displasia” e “carcinoma in situ”. Ele classificou o que Papanicolau chamou de classe 1 á 5 de displasia leve, moderada, severa e carcinoma in situ. PS: Displasia é um desenvolvimento anormal dos tecidos que envolve problemas de multiplicação e anomalias, porém não possuem característica maligna. Neoplasia é uma proliferação celular de crescimento autônomo levando a formação de tumores malignos. 29 Quando o epitélio normal começa a se alterar surge a displasia leve, onde estas células, devido a alteração, começam a diminuir o processo de maturação e consequentemente o aumento das células mais imaturas (células com capacidade mitótica). Quando não tratada, a displasia leve pode evoluir para a displasia moderada, onde o processo de maturação celular se torna ainda mais comprometido, com a predominância de células jovens (quanto mais jovem a célula, maior a capacidade de ela se alterar tornando-se maligna). Ainda se não tratada, a paciente pode evoluir para uma displasia severa, em que há praticamente uma substituição do epitélio de células maduras para células jovens, fato que torna a paciente mais susceptível ao câncer. Caso a paciente não trate, a displasia pode evoluir para um carcinoma in situ. Essas células neoplásicas induzem a ruptura da membrana basal progredindo para um carcinoma invasor,com células migrando para outros tecidos originando as metástases. Após o conceito de displasia de Reagan, em 1967 Richart introduziu o termo “Neoplasia Intraepitelial Cervical” (NIC), e fez menção à necessidade de uma colposcopia para a definição diagnóstica. Richart classificou 30 as alterações como NIC 1, NIC 2, e NIC 3 de acordo com a gravidade da lesão baseado nos critérios, porém não é utilizado na citologia, mas sim na histologia patológica. Em 1988 incluiu-se o Sistema de Bethesda para unificar a nomenclatura e identificação das lesões. Os laudos no SUS são incluídos no sistema digital Siscolo. Trata-se de um sistema informatizado de entrada de dados desenvolvido pelo DATASUS em parceria com o INCA, para auxiliar a estruturação do Viva Mulher (Programa Nacional de Controle do Câncer do Colo do Útero e de Mama). Coleta e processa informações sobre identificação de pacientes e laudos de exames citopatológicos e histopatológicos, fornecendo dados para o monitoramento externo da qualidade dos exames, e assim orientando os gerentes estaduais do Programa sobre a qualidade dos laboratórios responsáveis pela leitura dos exames no município. Benefícios: Obtém informações diversas dos exames realizados; Auxilia a conferência dos valores de exames pagos em relação aos dados dos exames apresentados; Apoia a rede de gerenciamento no acompanhamento da evolução do programa; Dissemina informações em saúde para Gestão e Controle Social do SUS bem como para apoio à Pesquisa em Saúde. Funcionalidades: Atua na manutenção das bases nacionais do Sistema de Informações de Saúde; Oferece consulta para a elaboração de sistemas do planejamento, controle e operação do SUS; Emite laudo de exames citopatológicos e histopatológicos; Gera relatórios de produção laboratorial por período desejado. A nomenclatura brasileira surge para adequação e uniformização dos termos e das condutas a serem tomadas, monitorar a regulamentação e avaliar os resultados no país. Foram realizadas algumas alterações importantes, como na rejeição de uma lâmina (apenas rejeitar caso da impossibilidade de identificação da paciente ou inerentes à confecção da lâmina, sempre explicando por qual motivo foi feita a rejeição da amostra. Caso a amostra seja insatisfatória, deve-se dizer por qual motivo a amostra é imprópria para a leitura. ASC-US e ASC-H separado por hífen. NOMENCLATURA Ao sair da de NILM (inflamatório), entra-se em uma situação de lesão. Quando se vê uma ou duas células alteradas, não se pode dizer que é uma lesão, mas também não é correto afirmar que é uma inflamação, diz-se que é uma ASC-US. Se for encontrado um coilócito no esfregaço já pode ser considerado, no mínimo, LSIL (lesão se baixo grau), a infecção pelo HPV pode levar ao câncer de colo de útero. 31 Quando se vê uma lesão e identifica-se que está mais avançada que uma lesão de baixo grau, porém ainda não se caracteriza como de alto grau, se diz ASC-H. Ao ver células com modificações expressivas e incomuns, se diz HSIL. Ao ver células bastante alteradas (aberrantes), com fundo necrótico e hemácias lizadas se diz HSIL NÃO EXCLUINDO CARCINOMA. Para caracterizar uma lesão deve-se ter critérios e quantidade de células com estes critérios. No SUS, a citologia de rastreamento é realizada com o exame de Papanicolau, e é feita na unidade básica de saúde, em segunda estância é feita a colposcopia e a biópsia caso tenha dado alterado o rastreamento, caso, seja detectada a necessidade de uma intervenção mais específica, a paciente é encaminhada a uma cirurgia ou hospital especializado. No sistema particular se faz o Papanicolau e a colposcopia juntos. CONIZAÇÃO (CONCEITO): A conização do útero é um exame ginecológico que serve para fazer o diagnóstico ou o tratamento de alterações no colo do útero provocadas pelo HPV. Para isso, é retirada uma amostra, para ser analisada em laboratório, avaliando a gravidade e a profundidade das lesões. No caso do tratamento, os danos do colo do útero são removidos para evitar que o vírus se espalhe pelo sistema, provocando câncer de colo do útero. Geralmente, a conização do útero é recomendada pelo ginecologista depois de serem observadas anormalidades no preventivo anual da mulher. Como é feita a conização do útero? A conização do útero é feita sob anestesia local e no consultório do ginecologista, sendo que não dói e a paciente pode voltar a casa no mesmo dia. Durante o exame, a mulher é colocada em posição ginecológica e o médico coloca o espéculo para observar o colo do útero, retirando uma amostra de cerca de 2 cm, que será analisada em laboratório. 32 A recuperação da conização do útero dura cerca de um mês e durante esse período a mulher deve evitar contato íntimo com o parceiro e fazer repouso de 7 dias. Durante o pós-operatório da conização do útero é normal que aconteçam pequenos sangramentos escuros, mas a mulher deve estar atenta a sinais de alerta como cheiro fétido, corrimento amarelo, ou esverdeado, e febre. CRITÉRIOS É tudo aquilo que serve de norma para que se possa julgar, decidir ou proceder. Na a citologia têm-se critérios quantitativos e qualitativos, por exemplo: encontra-se no esfregaço uma célula com metacromasia (qualitativo), mas quantas células deste tipo são encontradas em todo o esfregaço (quantitativo)? O citoplasma exibe ao citologista o grau de maturação, diferenciação e atividade funcional celular. O núcleo deve permanecer intacto para a regulação dos processos biológicos complexos, como por exemplo, a divisão celular. Se o núcleo apresentar uma alteração intranuclear a célula pode perder sua função normal se tornando anômala. PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE MALIGNIDADE Hipercromasia: (maior afinidade tintorial do núcleo. Os núcleos se coram mais intensamente. Deve- se a maior riqueza de DNA). Distribuição irregular da cromatina: é um dos maiores critérios citomorfológicos de malignidade. As células normais possuem cromatina finamente distribuída e uniforme. As células atípicas exibem cromossomas anômalos, grandes e irregulares que se somam em cromatinas também grandes e irregulares. Presença de nucléolos: É indicativa de neoplasia pouco diferenciada ou de adenocarcinoma. É um grande critério de malignidade. 33 Presença de sulco ou chanfradura: Alteração gravíssima, onde o núcleo celular sofre uma invaginação. Ao ser observado um núcleo celular com chanfradura já se pode incluir o critério de membrana nuclear irregular. Cromatina “Sal Pimenta”: A cromatina se distribui no núcleo de modo a se formar pequenos grumos lembrando um despejar de sal ou pimenta. Núcleo aumentado (cariomegalia): Visto normalmente no padrão inflamatório não sendo, portanto, um dos principais critérios quando se trata de malignidade. Só se torna importante quando associado a outros critérios. Multinucleação: Não é normal se ter células multinucleadas, está associado, então, a um critério importante de malignidade. Presença em demasia nas infecções por HPV. 34 Pleomorfismo celular: Células com formas e tamanhos diferentes vistas em um mesmo campo. (Células em forma de girino) Pleomorfismo nuclear: Células vistas com núcleos de formas e tamanhos distintos em um mesmo campo. Contorno irregular da cromatina: Ocorre devido a um arranjo irregular da cromatina, nas imediações da face interna da carioteca. Trata-se de uma leve alteração no núcleo onde este se apresenta disforme (irregularidade da formado núcleo). Na ausência de critérios suficientes para definição, usa-se ASC-US e ASC-H, sendo assim denominados de critérios de exclusão. COMO CLASSIFICAR? Atipias de células escamosas (ASC-US, LSIL, ASC-H, HSIL), em que ASC-US significa uma atipia de células escamosas possivelmente não neoplásicas. LSIL significa lesão intraepitelial de baixo grau. ASC-H é uma atipia de significado indeterminado onde não se exclui a possibilidade de malignidade. HSIL significa uma lesão intraepitelial de células escamosas de alto grau. Apenas 5% dos laudos podem ser ASC para que não haja vantagem para a indecisão. 35 Atipias do epitélio glandular (Agus - atipias de células glandulares tais como o adenocarcinoma in sito e invasor). OBS: Alterações de baixo grau (ASC-US e ASCH) ocorrem em células maduras (superficiais e intermediárias) e o que define isto é a quantidade e a qualidade dos critérios. Alterações de alto grau (ASC-H e HSIL) ocorrem em células jovens (Basais e parabasais), pois estas tem maior capacidade proliferativa. CUIDADOS QUE SE DEVE TER - Esfregaços atróficos (células senescentes). Estrogenizar a paciente; - Células endometriais (Podem sugerir um HSIL); - Conferir dados e histórico da paciente (idade, se está grávida...); - Rever amostras suspeitas. OBS: Se vier em uma questão perguntando qual o laudo e dizendo que só existe esta alteração na lâmina, só pode haver duas respostas (ASC-US ou ASC-H), mas se não tiver nada especificando que só contém apenas uma alteração visível, considerar a lâmina como um todo representativo. De acordo com o grau de maturação da célula podemos direcionar o laudo, por exemplo: Se as alterações forem em células imaturas, o laudo pode ser ASC-H ou HSIL. Se as alterações forem em células maduras o laudo pode ser ASC-US ou LSIL. Se houverem alterações bizarras como pleomorfismo celular e nuclear, hemácias lisadas e fundo necrótico o laudo é carcinoma não excluindo malignidade. Se houver alteração em apenas uma célula, onde não há quantidade e nem qualidade para defini-las, inclui-se nos critérios de exclusão ASC-US ou ASC-H. PS: Adenoma é um tumor benigno. Adenocarcioma é um tumor maligno. Danilo Carvalho de Souza - Farmácia UFRN - 2012.1
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