Resumo Degradação de Aminoácidos e Ciclo da Ureia

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Aula 9 – Bioquimica II / Noturno
Degradação de Aminoácidos e Ciclo da Ureia
Os aminoácidos são oriundos da dieta, da degradação de proteínas intracelulares ou de síntese a partir de esqueletos carbônicos. Quando há aminoácido em excesso, eles serão degradados em nitrogênio, liberando esqueleto carbônico. O nitrogênio pode ser liberado livre ou transportado para outro aceptor. Nenhum aminoácido fica em excesso! 
O esqueleto carbônico pode ser usado para fazer energia. O nitrogênio pode ser usado para síntese de outros aminoácidos, nucleotídeos, entre outras coisas. Também pode ser excretado pelo ciclo da ureia que vai liberar a ureia. Dentre as diversas reações de transaminação, tem uma que transfere amino de um aminoácido qualquer para um esqueleto carbônico qualquer. Existem dezenas de enzimas que fazem reações iguais a essas e são chamadas desaminotransferases, porque tem 2 esqueletos carbônicos: um com amino e um sem. Ela vai transferir o amino de um esqueleto para o outro, logo um tem que ser aminoácido e o outro alfa ceto A, que é o nome global que se dá para o esqueleto carbônico sem nitrogênio. 
O que varia dependendo da aminotransferase é que ela vai usar um aminoácido diferente e um alfa ceto a diferente. Algumas são especificas para o aminoácido, outras são específicas para o alfa ceto a. 
Aspartato aminotransferase
Usa obrigatoriamente aspartato e alfa ceto glutarato, e o produto é obrigatoriamente oxaloacetato e glutamato.
O glutamato é importante pois o nitrogênio só pode entrar na mitocôndria por ele e pela glutamina. Aminoácidos em geral não conseguem entrar na mitocôndria, mas o glutamato consegue.
Os transportadores normalmente estão comprometidos com outras funções, então a entrada do nitrogênio não é feita por eles e sim por glutamato e glutamina. Vai ter mais ou menos uma enzima para cada alfa ceto glutamato.
Em jejum ocorre a reação de alanina e alfa ceto glutarato, gerando glutamato e piruvato com o objetivo de levar piruvato ao ciclo de Krebs. O nitrogênio da alanina vai para glutamato e ai pode ir para o ciclo da ureia ou para onde o corpo precisar. Em jejum o musculo libera alanina ou glutamina , dependendo da concentração de ureia.
Exceções - Liberam amônia livre! 
A remoção de nitrogênio que não acontece pelas aminotransferases ocorre diretamente e é chamada de desaminação direta de alfa amino. Direta porque o amônio é liberado diretamente no meio, não sendo colocado em esqueleto carbônico. O nitrogênio que está sendo retirado é liberado como amônia no meio. Cada aminoácido vai ter usa enzima ou conjunto de enzimas. No caso da serina é a serina desidratase. A desaminação direta da serina também gera piruvato, mas a serina não é liberada pelo musculo em grande quantidade logo não é tão significativo.
A treonina é outro aminoácido que usa a treonina desidratase para liberar amonia e alfa cetobutirato.
Bloco de reações que vao ocorrer quando se quer expulsar os aas do organismo:
Dentre as transaminações, alanina é a principal que fornece esqueleto carbônico para o metabolismo energético todas as outras não são muito significativas para o metabolismo energético. Estas são importantes para a detoxicação de nitrogênio.
Exceções que não transaminam liberam amônia diretamente e são importantes para a detoxicação do nitrogênio a histidina também libera amônia livre pela histidina amônio liase.
Glutamato é fácil de fazer!
Degradação da metionina leva a síntese de cisteina, e se quiser degradar a cisteina leva a síntese de piruvato. Metionina e cisteina também são desaminados diretamente.
Serina, Treonina, Histidina, Metionina, Cisteína e Asparagina são os aas vistos!
Asparagina: não é alfa amino, mas sim amino do grpo R. depois que desamino esse amino com asparagenase eu formo aspartato, que é transaminado facilmente.
Glutamina é uma desaminação direta muito importante que é necessário saber!
Como existem duas entradas de nitrogênio, o glutamato e a glutamina, é importante saber como ocorre a desaminação da glutamina pois ocorre dentro da mitocôndria fornecendo nitrogênio diretamente para o ciclo da ureia.
Glutamato recebe nitrogênio de diversos aminoácidos. O mais critico é a alanina, que é muito relevante para a gliconeogênese e assim é uma fonte de nitrogênio significativa.
A glutamina vem de tecidos extra-hepáticos, e tem a vantagem de ter dois nitrogênios num esqueleto carbônico. Tanto glutamina quanto alanina podem vir da circulação.
Glutamina é produzida partindo de um glutamato: quando ela é quebrada, libera glutamato e amônia.
A glutamina é um glutamato com mais uma amina, e para sintetiza-la gasta-se energia. 
A amônia que já esta liberada pela desaminação pode ir para a síntese de glutamina. O figado faz isso com objetivo de se livrar da amônia no citosol.
O ciclo de ureia é so no figado! Em todos os órgãos a liberação do nitrogênio é para a circulação. O figado pega a glutamina que veio do corpo todo, os aas em excesso (aumentando o nitrogênio deles) então se esse nitrogênio for passível de ser transaminado o figado faz glutamato, se não ele arranca diretamente e libera amônia, que junto do glutamato vai produzir glutamina.
Essa glutamina se junta com a que veio dos tecidos hepáticos. A única saída de nitrogênio em mamíferos é o ciclo da ureia, a reação de glutamato+amônia formando glutamina ocorre primeiro em todos os tecidos, depois no figado somente na extensão das desaminações diretas que são produzidas.
Glutamato usando energia permite a síntese de glutamina. Intermediário ativado onde eu coloco um fosforo onde quero por o amino, formando uma ligação altamente energética, e depois troco o fosfato pela amina. A enzima que faz essa reação é a glutamina sintase, a glutamina então entra na mitocôndria onde será degradada. A síntese de glutamina então gasta energia, é feita pela glutamina sintase e utiliza amônia livre e glutamato.
O glutamato que chega certamente foi produzido no figado. A glutamina vem de todos os órgãos. 
Alanina: degradação do musculo
Não faz sentido o musculo degradar glicogênio para fazer piruvato para virar alanina. Tem que chegar à piruvato a partir de AA. 
1 degradação da proteína muscular
2 degradação de aas fornecendo esqueleto carbônico a piruvato para virar alanina
3 glutamato + amônia liberando glutamina
Ciclo da ureia
Tem duas entradas de nitrogênio pois a ureia tem dois nitrogênios, então a cada volta do ciclo tem de haver duas entradas. A primeira vem da amônia, e a segunda do aspartato. Então para o ciclo da ureia rodar eu tenho que ter aspartato e amônia, sendo o aspartato no citosol e a amônia dentro da mitocôndria. Todo o nitrogênio que chega na mitocôndria tem que ser direcionado para esses dois fins: meio para a amônia e meio para o aspartato.
Não transfiro o nitrogênio do aspartato para o outro esqueleto carbono, pois a reação vai utilizar o próprio esqueleto carbônico do aspartato. Dentro da mitocôndria pode fazer duas coisas com o glutamato: usar glutamato desidrogenase para liberar nitrogênio como amônia u usar para fazer aspartato por transaminação.
A glutamina so é feita para entrar na mitocôndria do figado, para liberar nitrogênio e virar glutamato. Único ponto que não tem escolha é a glutamina, que tem sempre que arrancar a amônia pela glutaminase, gerando glutamato. Já o glutamato tem dois destinos: amônia livre e aspartato.
O ciclo da ureia consome amônia na mitocôndria e aspartato fora da mitocôndria. Oxaloacetato ganha amina e vira aspartato!
Glutamina é formada para entrar na mitocôndria. Ao entrar, obrigatoriamente vira glutamato.
Transaminação sempre produz glutamato, e desaminação sempre produz amônia livre.
Parte 2
Ciclo da ureia
Na molécula de ureia tem dois nitrogênios e um carbono, que não vem de nenhum esqueleto carbônico e sim de uma molécula de co2 que é incorporada na primeira etapa do ciclo, gastando energia para fazer a condensação. 
Primeira enzima é a carbamoil fosfato sintetase
Usa dois atps gerando a carbamoil fosfato.
É uma etapa limitante e comprometida
da via, o que é bom pois condensa a amônia com o carbono impedindo ela de ficar livre. 
Boa parte da ureia esta pronta na primeira reação: todo o resto do ciclo vai ser para adicionar um nitrogênio na molécula. O primeiro atp liga amônia e co2, o segundo é uma ligação temporária que sai para ligar a ornitina. Daqui para frente é uma serie de ativações e trocas de ligantes.
Ornitina + carbamoil fosato gera citrulina pela ornitina transcarbamoilase.
Citrulina sai da mitocôndria e é ativada por atp, e vira arginosuccinato, que é a união de aspartato, carbamoil e ornitina. A enzima que faz isso é a arginosuccinato sintetase. Agora a ureia está pronta, mas ainda não foi liberada.
O primeiro grupo a sair do ciclo é o fumarato, gerando arginina. A enzima que faz isso é a arginosucinase.
Segunda limpeza que pode ser feita é através da arginase, gerando ornitina e liberando ureia, que é jogada na corrente sanguínea e o rim filtra.
Regulação
Glutamato desidrogenase - Capaz de usar nadh ou nadph, regulada pelo balanço energético.
Carbamoil fosfato sintetase – regulação importante. O ciclo da ureia não tem regulação hormonal, so por balanço energético e por sincronização da via: O ciclo so vai ocorrer se houver arginina: N acetil glutamato é o regulador, se houver arginina ativa uma reação e o produto dessa reação ativa a carbamoil fosfatossintetase, logo ela é o sinal. É importante para garantir que o ciclo rode e que tenha ornitina. Assim regula a reação que produz e que degrada a amônia.
Regulador é arginina ao invés de ornitina, pois a arginina é usada em outras reações, logo é passível de ter sua concentração reduzida por estar sendo usada para outros fins. 
Ciclo da ureia x ciclo de Krebs.
Oxaloacetato sendo usado para fazer aspartato, vai para o ciclo da ureia e retorna como fumarato, que pode entrar diretamente ou virar malato.
Nadh
Reservas de fumarato e malato produz nadh. Caso eu precise disso no citosol, isso será feito la, se eu não precisar, será feito na mitocôndria. Em jejum, é preciso que haja nadh pois é necessário na gliconeogênese.
Tiro o nitrogênio para fazer o ciclo da ureia e recupera os esqueletos para produção de energia ou o que ele precisar. 
Peixe: economiza atp liberando ureia, insetos/aves: acido úrico é menos toxico e agregam a liberação da excreta com liberação de radical livre.
-FIM-