Químicas Farmacêutica: Aspectos gerais

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Em alguns casos, a alteração das propriedades físico-químicas, em função de modificações estruturas de um fármaco, pode alterar seu mecanismo de interação com a biofase.
Como exemplo, os anticonvulsivantes com uma simples alteração no átomo de oxigênio por um átomo de enxofre, confere um incremento de lipossolubilidade para ter atividade específica sobre o GABA.
Ação inespecífica: não ocorre em um receptor específico.
Dependem exclusivamente de suas propriedades físico-químicas.
Os anestésicos são um exemplo de substancias que pertencem a esta classe de fármacos, uma vez que seu mecanismo envolve a depressão inespecífica de biomembranas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou a interação inespecífica com os sítios hidrofóbicos de proteínas do SNC, provocando perde de consciência.
Neste caso, em que a complexação do fármaco com a macromolécula da biofase ocorre predominantemente através de interação de van der Waals, a lipossolubilidade do fármaco está diretamente ligada a sua potência.
Ação específica: ocorre através de uma interação com um receptor específico.
Exercem seu efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada biomacromolécula-alvo que na maioria dos casos são enzimas, receptores metabotrópicos (acoplados à proteína G), receptores ionotrópicos (acoplados a canais iônicos) e ácidos nucleicos.
O reconhecimento molecular do fármaco (micromolécula) pela macromolécula é depende do arranja espacial dos grupamentos funcionais e propriedades estruturais da micromolécula, que devem ser complementares ao sitio de ligação na macromolécula, isto é, o sitio receptor.
A complementaridade molecular necessária para interação da micromolécula com a macro receptora pode ser simplificada pelo modelo chave-fechadura. Neste modelo, podemos considerar a macro como fechadura e o sitio receptor como o “buraco da fechadura”, isto é, região da macro que interagirá diretamente com a micro (fármaco) e as chaves como ligantes do sítio receptor.
A ação de “abrir a porta” ou não, representam as respostas biológicas decorrentes da interação chave-fechadura.
Há 3 principais tipos de chaves:
A chave original: se encaixa adequadamente com a fechadura, permitindo a abertura da porta, corresponderia ao agonista natural (endógeno) ou substrato natural, que interage com o sitio receptor da macro localizado, respectivamente, em uma proteína-receptora ou enzima, tendo assim uma resposta biológica.
Chave modificada: tem propriedades estruturais que a tornam semelhantes à chave original e permitem seu acesso à fechadura e abertura da porta, corresponderia ao agonista modificado da macro, sintético ou de origem natural, capaz de ser reconhecido pelo sitio receptor e desencadear uma resposta similar àquela do agonista natural.
Chave falsa: apresenta propriedades estruturais mínimas que permitem seu acesso a fechadura sem ser capaz de permitir a abertura da porta, corresponderia ao antagonista, sintético ou natural, capaz de se se ligar ao sítio receptor sem promover a resposta e bloqueando a ação do agonista endógeno e/ou modificado.
Nos 3 casos, podemos distinguir duas etapas relevantes desde a interação do fármaco ligante com a macro, que contém a subunidade receptora, até o desenvolvimento da resposta biológica resultante:
Interação ligante-receptor propriamente dita: expressa pelo termo afinidade, traduz a capacidade da micro em se complexar com o sítio complementar de interação.
Produção da resposta biológica: expressa pelo termo atividade intrínseca, traduz a capacidade do complexo ligante-receptor de desencadear uma determinada resposta biológica.
Uma afinidade não traduz a capacidade do ligante de produzir uma determinada resposta biológica.
Fases farmacêuticas:
Fase farmacocinética: ADME
Fase farmacodinâmica:
Interações de um fármaco com seu sítio de ação (forças intermoleculares)
Forças intermoleculares atrativas e repulsivas.
Fármacos estruturalmente específicos e inespecíficos.
Interações envolvidas no reconhecimento molecular: ligante/sítio receptor
Do ponto de vista qualitativo, o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula-sítio receptor são determinados por interações intermoleculares, as quais compreendem forças eletrostáticas, de dispersão, hidrofóbicas, ligações de hidrogênio e ligações covalentes.
Forças eletrostáticas:
São aquelas resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja magnitude depende diretamente da constante dielétrica do meio e da distância entre as cargas.
A água apresenta elevada constante dielétrica, devido ao seu momento dipolo permanente, podendo diminuir as forças de atração e repulsão entre dois grupos carregados, solvatados.
A força iônica, isto é, 5 Kcal/mol, é dependente da diferença de energia da interação íon-íon versus a energia dos íons solvatados.
No pH fisiológico, alguns aminoácidos presentes nos biorreceptores se encontram ionizados (caráter básico: His, Arg, Lys; Caráter ácido: Glu, Asp), podendo interagir com fármacos que apresentem grupos carregados negativa ou positivamente.
As forças de atração eletrostáticas podem incluir dois tipos de interações que variam energeticamente:
Íon-dipolo: força resultante da interação de um íon e uma espécie neutra polarizável, com carga oposta àquela do íon.
Dipolo-dipolo: interação entre 2 grupamentos com polarizações de cargas opostas; grande diferença de eletronegatividade.
Forças de dispersão, Van der Waals, London:
Caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos.
Estes dipolos são resultado de uma flutuação local transitória de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes, que não apresentam momento dipolo permanente.
Em geral, essas interações de fraca energia ocorrem em função da polarização transitória de ligações C-H ou C-C.
Apesar de envolverem fracas energias de interação, as forças de Van der Waals são de extrema importância para o processo de reconhecimento molecular do fármaco pelo sítio receptor, uma vez que normalmente se caracterizam por interações múltiplas que acarretam contribuições energéticas significativas.
Interações hidrofóbicas:
São fracas e ocorrem em função da interação entre cadeias ou subunidades apolares.
Normalmente, as cadeias ou subunidades hidrofóbicas, presentes tanto no sítio receptor como no ligante, se encontram organizadamente solvatadas por camadas de moléculas de água.
A aproximação das superfícies hidrofóbicas promove o colapso da estrutura organizada da água permitindo a interação ligante-receptor à custa do ganho entrópico associado à desorganização do sistema.
Em vista do grande número de subunidades hidrofóbicas presentes nas estruturas de peptídeos e fármacos, essa interação pode ser considerada importante para o reconhecimento da micromolécula pela biomacromolécula. 
Ligação de hidrogênio:
São as mais importantes interações não covalentes existentes nos sistemas biológicos.
São formadas entre heteroátomos eletronegativos, como O, N, F e o átomo de H (resultado de suas polarizações: O-H, N-H, F-H).
Apesar de a ligação C-H não apresentar polarização suficiente para favorecer a formação de ligações de hidrogênio, o forte efeito indutivo promovido pela introdução de dois átomos de flúor pode compensar este comportamento, tornando o grupo F²C-H um bom aceptor de ligações de hidrogênio.
Ligação covalente:
Ligações de energia elevada.
Os complexos fármacos-receptores envolvendo ligações covalentes são raramente desfeitos, culminando em inibição enzimática irreversível ou inativação do sítio receptor.
Essa interação, envolvendo a formação de uma ligação entre dois átomos que contribuem cada qual com um elétron, eventualmente ocorre com fármacos que apresentam grupamentos com acentuado caráter eletrofílico e bionucleófilos orgânicos (grupos eletrofílicos com grupos nucleofílicos).
Fatores esterioquímicos e conformacionais envolvidos no reconhecimento molecular:
Apesar do modelo chave-fechadura ser útil
na compreensão dos eventos envolvidos no reconhecimento molecular ligante-receptor, caracteriza-se como uma representação parcial da realidade, uma vez que as interações entre a biomacromolécula e a micromolécula apresentam características tridimensionais dinâmicas.
O volume molecular do ligante, as distancias interatômicas e o arranjo espacial entre os grupamentos farmacofóricos compõem aspectos fundamentais na compreensão das diferenças na interação fármaco-receptor.
Flexibilidade conformacional de proteínas e ligantes: teoria do encaixe induzido:
As características de complementaridade rígida do modelo chave-fechadura limitam a compreensão e avaliação do perfil de afinidade de determinados ligantes por seu sítio molecular de interação, podendo induzir a erros no planejamento estrutural de novos candidatos a fármacos.
As distorções proporcionam encontrar uma estrutura mais estável.
Busca pelo mínimo global na superfície de energia potencial.
Influência de propriedades físico-químicas: Coeficiente de partição e Pka
Absorção é o processo pelo qual o fármaco passa do local de administração para a corrente sanguínea. Existem alguns fatores que interferem na absorção como: coeficiente de partição, relação entre pH do meio e Pka do fármaco, área de absorção, velocidade do esvaziamento gástrico, interações medicamentosas e alimentares, dentre outras.
O coeficiente de partição é a relação entre a concentração do lipído sobre a concentração da água. Este fator vai determinar a lipossolubilidade do fármaco. Ele sendo muito lipossolúvel terá uma boa absorção, caso contrário será pouco absorvido.
Então:
Quanto maior o Cp, maior será Cóleo, maior será a lipossolubilidade e maior será a absorção
Quanto menor o Cp, menor será Cóleo, menor a lipossolubilidade e menor será a absorção
A relação entre o Pka do fármaco e o pH do meio, também interfere na absorção. Ela vai determinar se o fármaco estará na forma iônica ou na forma não iônica, de acordo com o pH do meio. Estando na forma iônica (baixa lipossolubilidade) terá baixa absorção; estando na forma não-iônica (grande lipossolubilidade) terá boa absorção.
Para melhor entender: um fármaco que é um ácido fraco, estando no meio de pH baixo (ácido) estará na forma não-iônica, com isso terá boa absorção; caso este mesmo fármaco esteja no meio de pH elevado (básico), estará em maior concentração na forma iônica, com isso menor absorção. Vamos mostrar esta citação utilizando a equação.
Outro fator que interfere na absorção é a área disponível para este processo ocorrer. Locais que tem uma maior área, terão maior absorção. Então comparando o estômago e o intestino, podemos entender melhor. O estômago apresenta pequena área, além de apresentar epitélio recoberto por uma espessa camada de muco, com isso terá pequena absorção. Por outro lado, as vilosidades do intestino oferecem uma superfície ampla para a absorção. Por estes motivos, a taxa de absorção de um fármaco pelo intestino será maior, quando comparado com o estômago.