Modelos Animais de Medo e Ansiedade

Prévia do material em texto

Monografia 1
Modelos Animais
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO CARLOS
26 de janeiro de 2018
Criação: Julia Casteletti Ramiro
Monografia 1
Modelos Animais
A ansiedade e o medo, emoções correlatas, são estados emocionais de grande valor adaptativo, experienciados de maneira subjetiva como não-prazerosos e desconfortáveis e cuja expressão plena envolve alterações comportamentais, psicofisiológicas e cognitivo-subjetivas.
Muitos dos modelos animais empregados atualmente foram desenvolvidos tendo como pano de fundo o conceito da ansiedade como um fenômeno unitário, ou seja, antes das classificações para os distúrbios psiquiátricos separarem a ansiedade patológica em diferentes entidades nosológicas. Os primeiros modelos surgiram quando o behaviorismo constituía-se no principal arcabouço teórico da psicologia experimental. Esses modelos eram baseados ou na inibição comportamental induzida por estímulos condicionados previamente associados a choques elétricos inescapáveis ou na supressão, também induzida por choques elétricos, de comportamentos motivados por recompensa.
No entanto, surpreendentemente, os testes de conflito mostraram-se pouco eficazes em detectar os efeitos ansiolíticos de drogas que atuam primariamente sobre a neurotransmissão mediada pela serotonina (5-HT), como a buspirona e a ritanserina. Esses resultados falsos negativos diminuíram a confiança depositada sobre os modelos de conflito, embora alguns argumentos pudessem ser listados em sua defesa, como por exemplo a avaliação do efeito das drogas após uma única administração. Diferentemente dos ansiolíticos benzodiazepínicos, as novas drogas serotonérgicas precisam ser administradas por várias semanas para se tornarem clinicamente eficazes, podendo as doses iniciais aumentar a ansiedade. Assim sendo, por que, então, seria de se esperar que uma única administração desses agentes tivesse efeito ansiolítico nos modelos animais? Mesmo diante dessa prerrogativa, tornou-se comumente aceito que os testes de conflito são bons somente para ansiolíticos que agem primariamente sobre a neurotransmissão mediada pelo ácido gama-aminobutírico (GABA), como os casos dos barbitúricos e benzodiazepínicos.
Iniciou-se uma procura por modelos de ansiedade que fossem etologicamente fundamentados. Surge desta busca o modelo experimental ainda hoje mais utilizado, o labirinto em cruz elevado. Inúmeras drogas foram investigadas neste modelo e os resultados obtidos, apresentados em diversas revisões. De maneira igualmente desalentadora, este modelo experimental, como os modelos clássicos de conflito, também fala na detecção do efeito ansiolítico de compostos não benzodiazepínicos.
No transcorrer dessas etapas na pesquisa básica, a separação dos transtornos de ansiedade em categorias diagnósticas distintas, como proposta no DSM III e ampliada nas atuais classificações psiquiátricas, começa a receber aceitação mundial. Embora fundamentadas no conhecimento empírico da sintomatologia de um dado transtorno (ver capítulo 2), essas classificações passaram a servir, de maneira mais sistemática, como ponto de partida na categorização e desenvolvimento de novos modelos animais. Dentro do quadro acima, é hoje premente procurar identificar e desenvolver modelos animais que sejam de relevância para cada um dos diferentes transtornos de ansiedade reconhecidos clinicamente.
De acordo com essa perspectiva, as raízes da ansiedade e do medo estão nas reações de defesa dos animais diante de estímulos que representam perigo ou ameaça à sobrevivência, ao bem-estar ou à integridade física das diferentes espécies. Ante esses estímulos, os animais procuram responder segundo quatro estratégias comportamentais básicas: fuga, imobilização, ataque defensivo e submissão.
Ainda de acordo com a perspectiva evolucionária, patologias nos sistemas cerebrais que comandam essas reações de defesa levariam aos transtornos de ansiedade reconhecidos clinicamente. Tem sido proposto, por exemplo, que a gênese do transtorno de ansiedade generalizada, das fobias específicas e do transtorno de pânico estaria associada a disfunções na circuitaria neural que comanda respostas defensivas diante da agressão predatória.
Assim, existe ansiedade quando ocorre uma tendência de aproximação da fonte de perigo. Quando somente componentes de fuga ou de evitação são expressos, existe o medo. De fato, dados farmacológicos mostram que as respostas de evitação e de fuga são resistentes a drogas ansiolíticas, ao contrário das respostas comportamentais de avaliação de risco ou daquelas observadas em decorrência da apresentação de estímulos condicionados que sinalizam punição como o congelamento.
A partir de evidências experimentais derivadas de vários campos da pesquisa neurobiológica, as estratégias comportamentais adotadas nos diferentes níveis de defesa citados (a saber: potencial ou incerta, distal e proximal) têm sido relacionadas a transtornos específicos de ansiedade.
Por fim, os comportamentos compulsivos mais freqüentes em pacientes com o transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), os de limpeza e de verificação, têm sido relacionados às rotinas de autolimpeza e de proteção territorial que são expressas por muitas espécies animais a fim de se resguardarem contra microrganismos e invasores. (Há controvérsias)
Assim, um bom modelo experimental para a ansiedade generalizada deve ser capaz de detectar o efeito ansiolítico de benzodiazepínicos como o diazepam e o clordiazepóxido, de agonistas serotoninérgicos como a buspirona, e de drogas que atuam pelo bloqueio, seletivo ou não, da recaptação de serotonina como a imipramina e a fluoxetina. Todos estes compostos têm efeitos benéficos no tratamento do TAG. Drogas como o pentilenotetrazol e a ioimbina, que aumentam a ansiedade no homem, devem potencializar a ansiedade neste modelo. Já em um modelo de pânico, o efeito ansiolítico de drogas antidepressivas como a imipramina e a fluoxetina, mas não o do diazepam, do clordiazepóxido e da buspirona, deve ser evidenciado. Este mesmo modelo deve ainda ser capaz de detectar o efeito de benzodiazepínicos com eficácia clínica no tratamento do transtorno de pânico como o alprazolam e o clonazepam. Substâncias descritas como panicogênicas para o homem, como o lactato e agonistas de receptores de colicistocinina, devem causar ansiedade no modelo experimental. Já os bloqueadores seletivos da recaptação de serotonina, como a fluoxetina, devem ser as drogas de escolha na validação de modelos experimentais para o TOC, visto serem estes compostos os únicos a apresentarem eficácia clínica comprovada neste distúrbio.
Não existem modelos animais que diretamente abordem as obsessões. Por outro lado, existem diversos comportamentos animais, inatos ou aprendidos, que, por serem expressos de maneiras estereotipadas e recorrentes, têm sido relacionados a determinados rituais compulsivos observados em humanos.
De acordo com Mineka, existem quatro tipos de comportamentos animais passíveis de analogias com comportamentos compulsivos ou ritualísticos em humanos. O primeiro envolve as respostas de esquiva consistentemente aprendidas, que são realizadas de maneira estereotípica mesmo na ausência de outros sinais que denotam medo/ansiedade no animal. No segundo tipo estariam as chamadas fixações anormais. Neste caso, observa-se que, sob determinadas condições experimentais, animais de laboratório executam, de maneira inapropriada, uma tarefa comportamental mesmo depois de o problema ter sido solucionado e de terem fornecido indícios de que conheciam a resposta correta. Já no terceiro tipo estariam os comportamentos estereotípicos, não dependentes de aprendizado, observados em diferentes espécies em situações de estresse intenso e continuado. Sinais como estes são freqüentes em animais como ursos e macacos mantidos em cativeiro. Finalmente, o quarto tipo englobaria as chamadas atividades deslocadas, que envolvem a expressão de comportamentos tidos como inapropriados em situações de frustração ou de grande conflito entre diferentesimpulsos. TOC
Um outro possível modelo para o TOC é o da hiper-reatividade induzida pela restrição de comida. Neste caso, ratos com acesso controlado a comida sofrem perda de peso, que se estabiliza posteriormente. Se esses animais têm acesso a uma roda de atividade, eles correm excessivamente, perdem peso e freqüentemente morrem. Um estudo farmacológico mostra que a administração crônica de fluoxetina diminui o correr e a perda de peso. Ao contrário, a depleção dos estoques de serotonina induzida pela paraclorofenilalanina potencializa os efeitos da restrição alimentar. A imipramina, que é pouco eficaz no TOC, também não teve efeitos neste modelo.
Outro comportamento repetitivo que tem sido considerado como potencial modelo para o TOC é o da alternância espontânea de ratos privados submetidos a um labirinto em T49, que se mostrou sensível aos ISRS. Modelos farmacológicos para o TOC também têm sido propostos. Um deles avalia os comportamentos estereotipados induzidos em ratos pelo tratamento crônico com o agonista dopaminérgico quinpirole. Esses comportamentos são inibidos pela clomipramina, e o seu mecanismo de desencadeamento parece envolver a sensibilização da neurotransmissão dopaminérgica no estriado, implicando este neurotransmissor na neurobiologia do TOC.
Como ferramentas, os modelos animais de ansiedade estão sujeitos a constantes modificações e aperfeiçoamentos. Para que essas transformações ocorram de modo a satisfazer a meta principal de qualquer modelo animal, em última análise o homem, é necessário haver um permanente contato entre a prática clínica e a laboratorial. É a partir deste contato que discussões como a da heterogeneidade da ansiedade experimental se fundamentam e ganham importância.
 Componentes Relativos à Análise do Comportamento:
Estreita relação entre ambiente e sofrimento psíquico
Para o behaviorista radical, comportamento é a interação de um organismo com seu ambiente e, portanto, qualquer variável que afete o comportamento está afetando a relação, independentemente de essa variável ser um agente farmacológico ou clínico,
A depender de cada droga e de como participa de cada contingência, os fármacos têm, por um lado, sua função farmacológica primária incondicionada, que, com frequência, envolve as funções consequenciadoras de respostas e/ou função modificadora da função de outros estímulos. Além disso, todas as evidências apontam para o potencial que as drogas têm de adquirirem funções condicionadas, inclusive entrando em relações mais complexas como as equivalências de estímulos. 
Dopamina e sensibilidade ao reforçamento: Um dos principais efeitos dos fármacos que vem sendo estudado ultimamente se refere ao seu efeito modificador do valor de outros estímulos. 
Comportamentos extintos (ou instalados) sob efeito de uma droga podem reaparecer (ou desaparecer) em sua ausência.
O modelo explicativo que melhor integra a soma dos resultados alcançados, até o momento, é o modelo de estresse-vulnerabilidade, segundo o qual a doença mental seria determinada pela relação entre estressores ambientais e vulnerabilidade, geneticamente herdada ou adquirida, durante o desenvolvimento psicossocial e neurofisiológico do indivíduo.
O conceito de evento de vida estressante refere-se a um acontecimento no ambiente do indivíduo que implique em mudanças e possa ser identificado no tempo. As investigações sobre a associação entre os eventos de vida e diversos diagnósticos psiquiátricos não deixam dúvidas quanto ao impacto deste tipo de estressor no processo etiológico e prognóstico de inúmeros transtornos mentais.
Determinados grupos de pacientes, como, por exemplo, pessoas que já apresentaram episódio depressivo maior, parecem expor-se mais a eventos estressores que a população geral. 
De fato, pesquisas em neurociências vêm demonstrando o papel do hipocampo como centro integrador de informações necessárias à emissão de comportamentos de autoproteção. Entretanto, o cortisol, hormônio liberado e sustentado em níveis mais altos, nas situações de estresse continuado, produz danos aos neurônios hipocampais que, a depender da duração da resposta ao estresse, podem tornar-se irreversíveis. Dessa forma, pode-se compreender por que pessoas com humor normal, mas que já apresentaram quadros depressivos, tendem a expor-se mais a eventos de vida estressantes que aquelas que nunca apresentaram depressão. Possível aplicabilidade nos modelos animais.
A serotonina não é o único NT envolvido nos quadros ansiosos e depressivos. Antidepressivos com ação nos sistemas de NOR, da dopamina e, mais recentemente, da melatonina também apresentam potencial antidepressivo a ansiolítico marcados. Em primeiro lugar, esses sistemas são altamente integrados, de forma que mudar um causa alterações significativas nos outros. Além disso, um aumento de respostas de fuga/esquiva não é a única modificação envolvida nos quadros depressivos e ansiosos. Uma importante diminuição da frequência de respostas mantidas por reforçamento positivo é também observada com frequência, e NT como a dopamina estão mais deiratamente envolvidos neste processo
Pouco se sabe sobre a interação de fármacos com processos comportamentais e grande parte desse conhecimento vem de pesquisas experimentais, tornando o conhecimento clínico ainda mais complicado. 
Monografia 1 | 26/01/2018
4
Monografia 1 | 26/01/2018
5