Resumo: Infecções Fúngicas

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Prof. Dr. Halbert Villalba
INFECÇÕES FÚNGICAS
Candidose:
Etiologia - Cândida albicans; C. tropicalis, C. krusei, C. arapsilosis, C. guilliermondii; fungo dimórfico (levedura e hifa); 
Epidemiologia - Infecção bucal mais comum no homem; C. albicans é componente da microflora bucal (30 a 50%); presença da infecção depende do estado imune do hospedeiro, do meio-ambiente e da cepa de C. albicans.
Tipos - pseudomembranosa, eritematosa, hiperplásica, crônica e mucocutânea.
Candidose Pseudomembranosa
Placas brancas aderentes disseminadas, removíveis deixando mucosa subjacente normal ou eritematosa (“Sapinho”) Hifas, leveduras, células descamadas e debris;
Antibioticoterapia de amplo espectro, RXT, imunosupressão, crianças com sistema imune não desenvolvido
Sintomas brandos (queimação, gosto desagradável). Mucosa jugal, palato e dorso lingual. 
Candidose eritematosa (atrófica)
1. Candidose atrófica aguda:
	Após antibioticoterapia de amplo espectro, xerostomia, imunosupressão
	Queimação
	Atrofia difusa de papilas filiformes, palato posterior, mucosa jugal 
2. Atrofia papilar central da língua
	Glossite romboidal mediana - antigamente: falha na involução do tubérculo ímpar
	Zona eritematosa assintomática na linha média posterior do dorso lingual; perda de papilas filiformes
	Imunosupressão 
3. Candidose crônica multifocal:
	Atrofia papilar central e candidose também no palato e comissuras (queilite angular); 
	Lesão lingual e palatina - “lesões beijadoras”
4. Queilite angular (“perléche”)
	Eritema, fissuras e crostas nas comissuras;
	Dimensão vertical reduzida
	Saliva acumula nestas áreas
	C. albicans (80%) e S. aureus (80%)
5. Mucosite por próteses (estomatite protética, candidose atrófica crônica):
	Eritema e petéquias na mucosa sob próteses removíveis
	Principalmente PTs superiores
	Assintomática
	C. albicans e outros microrganismos
	Resposta tecidual
	Uso contínuo e noturno das PTs com pouca higiene
	DD: trauma, alergia à resina, polimerização inadequada 
		da resina 
Candidose crônica hiperplásica 
(leucoplasia por Cândida) 
Forma menos comum
Placa branca que não pode ser removida nas regiões anteriores da mucosa jugal
Leucoplasias por Cândida ou infectadas por Cândida?
Displasia epitelial associada - por Cândida?
Candidose mucocutânea
Rara; esporádica ou autossômica recessiva
Candidose crônica hiperplásica disseminada (boca, unhas,	pele e outras mucosas) e defeito imune subjacente;
Outros problemas: endócrinos (síndrome endócrina-candidose), anemia por deficiência de ferro, problemas endócrinos - hipotireoidismo, diabetes mellitus, hipoparatireoidismo, doença de Addison (hipoadrenocorticismo)
HP - Citologia ou tecido; PAS + (carboidratos da parede fúngica); leveduras e hifas; paraqueratose e projeções epiteliais alongadas; infiltrado crônico, microabscessos intra-epiteliais.
Diagnóstico - Clínico + citologia + biópsia + cultura + triagem terapêutica clínica.
Tratamento - Anti-fúngicos (nistatina, cetoconazol, fluconazol, itraconazol, miconazol) e correção dos fatores predisponentes.
Miconazol (daktarin) 4x/dia, 14 dias.
Itraconazol (Sporax) 100mg 1x dia.
Candidose Robbins 5ª Edição:
Espécies de Cândida fazem parte da flora normal da pele, boca e trato gastro-intestinal, e são a causa mais freqüente de infecção fúngica no homem. (O tipo mais comum é a C. albicans). Estas infecções variam desde uma forma superficial em pacientes saudáveis até em formas disseminadas em pacientes com neutropenia. Crescem em forma de leveduras, e tendem a se arranjar em formas alongadas (pseudo-hifas), a hifa verdadeira é septada. Todas as formas podem estar presentes em alguns tecidos, sendo evidenciadas com coloração histológica pelo Gram, PAS e Grocott. Crescem melhores em regiões úmidas e nas paredes, sendo a causa mais comum de vaginites (particularmente durante a gravidez) e a mucosites orais.
Lavradores, diabéticos e recém nascidos também são particularmente susceptíveis à candidíase superficial. A forma mucocutânea crônica ocorre em pacientes com AIDS, ou indivíduos com defeitos iatrogênicos herdados na imunidade mediada por células T, e em pessoas com deficiências poliendrócrinas (hipoparatireoidismo, hipoadrenalismo e hipotireoidismo). Candidiase severa disseminada está associada com neutropenia secundaria a doença granulomatosa, leucemia, terapia anticâncer, ou imunosupressão após transplante. Cândida pode ser introduzida diretamente no corpo através de cateteres, diálises peritoniais, cirurgias cardíacas, ou abuso de drogas intravenosas. Sendo porém o curso clínico da sepsis por cândida menos severo do que a causada por bactérias, eventualmente pode causar choque ou endocardite crônica
Cândida possui numerosas moléculas na superfície que medeiam a aderência aos tecidos do hospedeiro, incluindo (1) um receptor homólogo para integrina humana CR3, os quais liga-se a grupos RGD sobre C3bi, fibrinogênio, fibronectina e laminina; (2) uma lecitina que se liga em açúcares sobre as células epiteliais; e (3) proteínas que contém manose que se ligam a moléculas tipo lecitina sobre as células epiteliais. Outros fatores associados à virulência incluem uma proteinase aspartil secretada, a qual pode estar envolvida na invasão no tecido pela degradação das proteínas da matriz extracelular, e secreção de adenosina, que bloqueia a produção de radicais do oxigênio e degranulação dos neutrófilos.
Morfologia: Infecção por cândida na cavidade oral e vaginal produz lesões em placa esbranquiçadas, grandes e superficiais, as quais são facilmente removidas por raspagem, mostrando um fundo sanguinolento. Lesões esofágicas podem ocorrer decorrente por tuba nasogástrica. A cândida causa eczema cutâneo em áreas úmidas da pele (entre os dedos das mãos e pés, e em regiões inguinais e anogenitais). 
Microscopicamente: Lesões com infiltrado inflamatório agudo e crônico com áreas de microabscessos, e nos estados crônicos reações granulomatosas podem desenvolver. Pode desenvolver reações de hipersensibilidade dérmica em sítios remotos da infecção, conhecida como candiditis ou reação ID.
A forma severa, ou candidiase disseminada está associada a imunosupressão ou depleção de fagócitos, envolvendo os rins em 90% dos casos, causando microabscessos tanto no córtex renal como na região medular. Microscopicamente, as leveduras ou pseudohifas ocupam a região central da lesão, circundadas por área de necrose e infiltrado polimorfonuclear. Algumas células fúngicas podem ser encontradas no interior dos capilares glomerulares. Endocardite por cândida pode ocorrer pela inoculação direta do fungo na corrente sangüínea, mais freqüentemente pelo uso de drogas EV, que podem formar êmbolos. Nos pulmões, promovem lesões extensas e polimorfas que freqüentemente são hemorrágicas e infartadas devido a invasão do fungo nas paredes dos vasos sangüíneos. Meningite, abscessos intracerebrais, abscessos hepáticos, enterites, endofitalmites, abscessos subcutâneos múltiplos, artrites e osteomielite são algumas das apresentações da cândida disseminada. Em algumas destas localizações, os fungos podem evocar pequena ou nenhuma reação inflamatória, causando uma resposta supurativa ou ocasionalmente produzindo granulomas.
Histoplasmose
Etiologia - Histoplasma capsularum (dimórfico); infecção fúngica sistêmica profunda mais comum nos EUA
Epidemiologia/Patogenia - Solo úmido com excrementos	de pássaros e morcegos; esporos são inalados, vão para o pulmão, são fagocitados por macrófagos, desenvolvendo-se imunidade celular 2 a 3 semanas após; cerca de 500.00 novos casos/ano nos EUA; América Central e do Sul, Europa e Ásia
Formas clínicas:
AGUDA (febre, dor de cabeça, mialgia, tosse, anorexia; 2 semanas; calcificações em LN hilares).
CRÔNICA (menos comum; imunodeprimidos ou idosos enfisematosos; similar à tuberculose - tosse, perda de peso, febre, dispnéia, dortorácica, hemoptise, fraqueza, fadiga; RX tórax: infiltração do lobo superior e cavitação). 
DISSEMINADA (incomum; 1 em cada 2000/5000 com a forma aguda; disseminação extra-pulmonar; idosos, debilitados e imunodeprimidos; 2 a 10%	dos pacientes com AIDS; baço, adrenais, fígado, LN, trato gastrointestinal, SNC, rim, mucosa oral).
Lesões Orais - Forma disseminada; língua, palato, mucosa	jugal; ulcerações dolorosas solitárias, eritematosas, com bordos firmes e elevados (DD: CEC).
HP - Granulomas com macrófagos, linfócitos, plasmócitos e células gigantes multinucleadas; PAS e Gomori-Grocott .
Diagnóstico - HP ou cultura; Ags do fungo; sorológico (Acs antifungo); teste imunodifusão Ags H e M; teste cutâneo da histoplasmina.
Tratamento - Aguda (autolimitante), crônica (anti-fúngicos sistêmicos), disseminada (anti-fúngicos EV; mortalidade de 7 a 23%).
Histoplasmose e Coccidioidomicose Robins:
Histoplasmose e Coccidioidomicose serão discutidas juntas pois ambas são (1) doenças granulomatosas dos pulmões que podem mimetizar a tuberculose, (2) ambas são causadas por fungos termicamente dimórficos que crescem como hifas e produzem esporos em temperatura ambiente, mas crescem como leveduras (esféricas ou elípticas) no interior dos pulmões e (3) cada fungo é geográfico e causa doença primária em pessoas que vivem ao longo dos rios Ohio e Mississipe, no Caribe (Histoplasma) e no sudeste e oeste dos USA e México (Coccidioidomicose). É rara na Europa e ocorre esporadicamente na América do Sul.
Histoplasmose Robbins 5ª Edição:
Histoplasma capsularum é adquirido por inalação por pequenas partículas de poeira do solo contaminado por fezes de pássaros ou morcegos que contém pequenos esporos (microconidio), forma infecciosa do fungo. Como o M.tuberculosis, H.capsularum são parasitas intracelulares dos macrófagos. 
As formas clínicas e morfológicas das lesões são semelhantes a da tuberculose, incluindo: (1) um envolvimento pulmonar primário auto limitante e em geral latente, que pode resultar na formação de lesões radiológicas em moeda; (2) doença pulmonar secundária crônica progressiva, localizada nos ápices pulmonares, que causa tosse, febre e sudorese noturna; (3) lesões localizadas em sítios extra-pulmonares, incluindo mediastino, supra-renais, fígado ou meninges; e (4) envolvimento amplamente disseminado, sobretudo nos pacientes imunodeprimidos. A diferenciação entre a histoplasmose e a tuberculose é realizada através de resposta de hipersensibilidade retardada à injeção cutânea de um lisado fúngico (teste da histoplasmina, similar ao teste da tuberculina) ou pela identificação do fungo no pulmão, linfonodo ou medula óssea nos pacientes com histoplasmose disseminada.
Os conídeos de Histoplasma (forma infecciosa) e as leveduras (forma tecidual) não-opsonizadas ligam-se à cadeia beta dos receptores LFA-1 (CD11a/CD18) e MAC-1 (CD11b/CD18) das integrinas. As leveduras de histoplasma são fagocitadas pelos macrófagos não-estimulados, multiplicam-se no interior do fagolisossomo e lisam as células do hospedeiro. As infecção por histoplasma são controladas pelas células T helper que reconhecem os antígenos da parede celular dos fungos e as proteínas, secretando, subseqüentemente, gama-interferon. Este ativa os macrófagos para que destruam as leveduras intracelulares. Além disto, o histoplasma induz os macrófagos à secreção de TNF-alfa, que, por sua vez, estimula os outros macrófagos a destruir o histoplasma. Na falta de imunidade celular, os pacientes com AIDS estão susceptíveis à infecção disseminada pelo histoplasma, que é um importante patógeno oportunista nesta doença.
Morfologia
Nos pulmões de indivíduos adultos, as infecções por Histoplasma produzem granulomas de células epitelióides que geralmente sofrem necrose de coagulação e coalescem para produzir grandes áreas de consolidação, mas também podem liqüefazer-se, formando cavidades. Com o controle espontâneo ou químico da infecção, estas lesões sofrem fibrose e calcificação. A diferenciação histológica da tuberculose, sarcoidose e coccidioidomicose requer identificação de formas em levedura de parede fina 2 a 5 um (coradas com prata de metenamina) que podem persistir nos tecidos por anos.
Na histoplasmose crônica, granulomas branco-acinzentados estão em geral, presentes nos ápices pulmonares, com retração e espessamento da pleura e dos linfonodos hilares. Sua progressão envolve cada vez mais parênquima pulmonar com formação de cavidades, embora menos freqüentes do que na tuberculose.
Na histoplasmose disseminada fulminante, que ocorre nos indivíduos imunossuprimidos, não há formação de granulomas de células epitelióides, mas sim acúmulo focal de fagócitos mononucleares preenchidos por leveduras nos tecidos e órgãos do corpo. A sobrecarga do sistema reticuloendotelial com macrófagos repletos de organismos assemelha-se à observada nos casos graves de leishmaniose visceral, descrita posteriormente. Nos EUA é comum ser a primeira manifestação da AIDS.
Coccidioidomicose (Febre do Vale de São Joaquim, Febre do Vale, Cocci) 
Etiologia - Coccidioides immitis (dimórfico); lixo; deserto	semi-árido dos EUA e México
Epidemiologia/Patogenia - Inalação para os pulmões; 100.000 pessoas infectadas/ano (60% assintomáticas);
Clínico :
AGUDA - sintomas (40%) similares à gripe e sintomas pulmonares após 1 a 3 semanas; fadiga, tosse, dor torácica, mialgia, dor de cabeça; pode desencadear eritema multiforme por hipersensibilidade; 
CRÔNICA - rara - similar à tuberculose (tosse, emoptise, dor torácica, febre e perda de peso).
DISSEMINADA - pele, LN, ossos, articulações, meninges; < 1%; crianças, idosos, imunodeprimidos Pele - Pápulas, abscessos sub-cutâneos, placas verrucosas e nódulos granulomatosos (face - sulco nasolabial) Intra-oral - Similar à BSA (DD: CEC)
HP - Infiltrado PMN ou granulomatoso; esferas grandes com endósporos; PAS, Gomori-Grocott
Diagnóstico - HP, citologia de swab/escarro, cultura, testes cutâneos e Acs anti-esferulina e coccidioidina 
Tratamento - Suporte, anfotericina B, ceto/fluconazol
Coccidioidomicose Robbins 5ª Edição:
Quase todos que inalam os esporos de Coccidioides immitis tornam-se infectados e desenvolvem hipersensibilidade retardada ao fungo, de forma que mais de 80% dos indivíduos nas áreas endêmicas do Sudoeste e Oeste dos EUA apresentam teste cutâneo positivo. Uma razão para a alta taxa de infecciosidade pelo C.immitis é que os artroconídios infecciosos, quando ingeridos pelo macrófago alveolar, bloqueiam a fusão do fagossomo e lisossomo, resistindo, desta forma, à destruição intracelular. Como ocorre com o histoplasma, a maior parte das infecções com o C.immitis é assintomática, mas 10% dos indivíduos apresentam lesão pulmonar, febre, tosse e dor pleurítica, acompanhados por eritema nodoso ou eritema multiforme (o complexo de febre do Vale do São Joaquim). Menos de 1% dos indivíduos desenvolvem infecção disseminada pelo C.immitis, a qual envolve frequentemente a pele e as meninges.
Morfologia:
As lesões pulmonares primária e secundária por C.immitis são similares às lesões granulomatosas do histoplasma. No interior dos macrófagos ou das células gigantes, o C.immitis apresenta-se como esférulas não-ramificadas, de paredes espessas, com 20 a 60um de diâmetro, geralmente preenchidas por pequenos endosporos. Uma reação piogênica ocorre quando as esférulas se rompem para liberar os endosporos que não são infecciosos. Os artrosporos de C.immitis produzidos em cultura são facilmente eliminados e disseminados pelo ar, de forma que é necessário extrema precaução nomanuseio desse fungo em laboratório. A doença progressiva rara por C.immitis envolve os pulmões, meninges, pele, ossos, supra-renais, linfonodos, baço ou fígado. Em todos estes locais, a resposta inflamatória pode ser puramente granulomatosa, piogênica ou mista. As lesões purulentas dominam nos pacientes com diminuição da resistência e disseminação.
Blastomicose (Norte-americana)
Etiologia- Blastomyces dermatitidis (dimórfico); incomum; infecção micótica profunda; solo rico e úmido
Epidemiologia/Patogenia - 10 vezes menos comum que a histoplasmose; inalação dos esporos (p.ex. após chuva) - pulmão (na maioria dos casos permanece no pulmão, mas pode ter disseminação hematógena para pele, ossos, próstata, meninges, mucosa oral e órgãos abdominais); América do Norte e África; H 9:1 M
Clínico - Assintomática ou sintomas brandos; AGUDA (similar à pneumonia aguda - febre, dor torácica, mal-estar, sudorese noturna, tosse com escarro mucopurulento),
	CRÔNICA (mais comum; similar à tuberculose - febre, sudorese noturna, perda de peso e tosse produtiva; RX de tórax normal, com infiltrado difuso ou com massas hilares; pele - lesões nodulares, pustulares eritematosas que se ulceram)
Intra-Oral - Disseminação extra-pulmonar ou inoculação local; ulcerações dolorosas com bordos irregulares (DD: CEC)
	HP - Inflamação aguda + granulomatosa com células gigantes multinucleadas e presença do fungo (birrefringente); PAS e Gomori-Grocott; Hiperplasia pseudoepiteliomatosa (DD: CEC).
Diagnóstico - Citologia ou HE, PAS e Grocott; cultura do escarro em ágar Sabouraud; sorologia não é útil (testes antigênicos).
Tratamento - Maioria não requer tratamento; itraconazol, cetoconazol, anfotericina B.
Paracoccidioidomicose (Blastomicose Sul-Americana)
Etiologia - Paracoccidioides brasiliensis (dimórfico); infecção micótica profunda
Epidemiologia/Patogenia - América do Sul e Central; H 25:1 M (( - estradiol inibe a transformação da forma de hifa para a forma patogênica de levedura); adultos, lavradores; inalação dos esporos - pulmão - disseminação linfática ou hematógena para LN, pele, adrenais (pode gerar doença de Addison)
Clínico - Infecções sub-clínicas, crônicas unifocais ou crônicas multifocais; pulmonar: febre, tosse, mal-estar, sudorese noturna, perda de peso; mucocutânea: boca, pele da face, nariz, LN cervicais e submandibulares; disseminação hematógena - fígado, intestino, adrenal, ossos, articulações, SNC; 
Intra-oral - Ulcerações moriformes na mucosa alveolar, gengiva, palato, mucosa jugal e lábios; edema local intenso (lábios); tropismo pelo tecido periodontal.
HP - Hiperplasia pseudoepiteliomatosa + ulceração + inflamação granulomatosa + macrófagos epitelióides e células gigantes multinucleadas; fungos com PAS ou Grocott; brotamentos nas leveduras (“orelhas de Mickey” ou “roda de leme”)
Diagnóstico - Citologia, histologia, demonstração dos brotamentos; cultura (lenta)
Tratamento - Sulfonamidas, anfotericina B EV, itraconazol, cetoconazol.
Paracoccidioidomicose Tese Doutorado Halbert (Revisão da Literatura):
A paracoccidioidomicose foi descrita inicialmento por LUTZ (1908a, 1908b) sendo sua denominação consagrada apenas em 1970 após reunião dos micólogos das Américas, na Colômbia. É uma micose profunda, que apresenta uma ampla gama de manifestações clínicas e patológicas, todas elas iniciadas por penetração do fungo no hospedeiro. O homem parece ser o único hospedeiro susceptível à infecção natural, e seu estudo assume importância cada vez maior, dado o aumento crescente dessa micose e, principalmente devido à gravidade de algumas de suas formas clínicas. 
A paracoccidioidomicose se manifesta de forma endêmica na maioria dos países da América Latina como Argentina, Colômbia, Venezuela e principalmente no Brasil, onde se encontram cerca de 80% dos casos relatados (RESTREPO, 1985; FRANCO, 1987b; FRANCO et al., 1989). A paracoccidioidomicose é rara na Amazônia e no nordeste brasileiro, regiões úmidas e áridas respectivamente. Entretanto, 17 casos da doença foram descritos na região Amazônica durante o período de 1992-1994, e foi considerada a micose mais comum da região (FERREIRA et al., 1995). Com exceção de um caso em Trinidad, a micose não tem sido relatada nas ilhas do Caribe, nas Guianas, Suriname e no Chile. Na América Central, a paracoccidioidomicose tem sido descrita em todos os países, exceto Belize e Nicarágua (BRUMMER et al., 1993). Casos fora da América Latina, foram relatados em pessoas que permaneceram durante algum período em áreas endêmicas (CHIKAMORI et al., 1984; PADILHA-GONÇALVES, 1985; MANNS et al., 1996).
Seu agente etiológico, o Paracoccidioides brasiliensis (P.brasiliensis), classificado de forma definitiva por ALMEIDA (1930), é um fungo dimórfico, que cresce a 37oC na forma de levedura, com parede dupla e múltiplos brotamentos em forma de roda de leme e à temperatura ambiente na forma de finos filamentos septados, sem estruturas típicas, dando origem ao micélio (SAN BLAS & SAN BLAS, 1985; KASHINO et al., 1987). 
Nos tecidos é encontrado na forma de levedura, com aspecto arredondado, esférico ou oval e dupla membrana refringente. Na maioria das vezes exibem célula mãe com brotamentos múltiplos, ligados por um pedúnculo, que é sua característica mais evidente (SAN-BLAS & SAN-BLAS, 1977; LACAS, 1994; TOLEDO et al., 1995). A impregnação pela prata (Gomori-Grocott) e pelo ácido periódico de Shiff (P.A.S). passaram a ser utilizados para melhor detectar o fungo nas lesões.
Seu habitat ainda é desconhecido, o que dificulta o esclarecimento da história natural desta micose. Presume-se que os micélios e conídeos estejam presentes no solo, água, plantas e que penetrariam no hospedeiro pelas vias aéreas, atingindo principalmente os pulmões, dando origem a uma infecção subclínica que pode se disseminar para outros órgãos, por via linfo-hematogênica (FRANCO et al., 1989). 
A paracoccidioidomicose tem um impacto econômico e social importante pois afeta, principalmente, trabalhadores rurais, em contato constante com a vegetação e o solo (RESTREPO et al., 1970; MARQUES et al., 1983; FRANCO, 1994; BERNARD et al., 1997). Na forma aguda, apesar de uma menor freqüência, jovens de ambos os sexos são afetados em igual proporção e a doença geralmente é severa e disseminada, indicando que o P.brasiliensis infecta tanto homens como mulheres. Entretanto, na doença crônica do adulto há predominância de homens infectados em relação às mulheres na faixa etária entre 30 a 49 anos, chegando à proporção de 25 homens para cada mulher afetada. Provavelmente, o número reduzido de mulheres afetadas esteja relacionado a um efeito protetor promovido pelos hormônios femininos. 
Estudos “in vitro” demonstraram que estrógenos atuam inibindo a transformação de micélio ou conídea em levedura, evento fundamental na instalação da infecção (RESTREPO et al., 1984; SALAZAR et al., 1988). Paralelamente, foi demonstrada a presença de uma glicoproteína de 60Kda, identificada como receptor para o estradiol na membrana citoplasmática de P. brasiliensis tanto na fase micelial como leveduriforme, evitando a transformação da forma micelial em levedura (LOOSE et al., 1983). 
A paracoccidioidomicose, como outras micoses profundas, manifesta-se sob a forma de infecção ou doença. A paracoccidioidomicose-infecção caracteriza-se pela ausência de sinais ou sintomas clínicos, embora ocorra o desenvolvimento de uma resposta imune específica, evidenciada pelo teste intradérmico com paracoccidioiodina (LACAZ et al., 1956). Apesar deste teste não responder em pacientes com a forma severa da doença (MENDES et al., 1971), devido a deficiência da imunidade celular (MENDES, 1975) associada ao aumento supressor da atividade das células T (MOTA et al., 1988). 
O foco de infecção pode regredir com a destruição do fungo, permanecer na forma latente com fungos viáveis ou, dependendo das condições do hospedeiro e da virulência do fungo, progredir comprometendo diferentes órgãos ou sistemas, levando ao aparecimento de sintomas (FRANCO, 1987a). Mais raramente pode ocorrer apenas a formação de uma lesão pulmonar solitária assintomática em forma de um nódulo paracoccidioidal, chamado de paracoccidioidoma. Há apenas dez casos relatados na literatura, sendo que comprovados com investigação histológica apenas 4 (ALVES DOS SANTOS et al., 1997).
As manifestações clínicas damicose são as de doença granulomatosa crônica apresentando uma gama de sinais e sintomas agrupados em dois padrões principais que definem as suas formas aguda e crônica (FRANCO et al., 1987b). A forma aguda é habitualmente severa, de evolução rápida, afetando predominantemente o sistema fagocitário mononuclear (baço, fígado, linfonodo e medula óssea). Nesta forma clínica, o envolvimento da mucosa é pouco freqüente acometendo 17 a 20% dos pacientes, sendo raro nos pulmões onde é observado em apenas 5% dos casos (BARBOSA, 1991). A forma crônica tem duração prolongada, freqüentemente excedendo 6 meses, instalação lenta e gradual e as lesões permanecem localizadas (forma unifocal) ou envolvem mais de um órgão ou sistema (forma multifocal), como pele, mucosas, gânglios linfáticos, medula óssea, supra-renais, baço, fígado, intestinos, articulações, ossos e sistema nervoso (PADILHA-GONÇALVES, 1985; LONDERO et al., 1986; COLOMBO et al., 1994; MOURA et al., 1994), sendo que em mais de 90% dos casos encontram-se lesões pulmonares, evidenciando um quadro grave e, algumas vezes fatal. Nos tecidos desses pacientes observa-se tendência à formação de granuloma organizado (FRANCO et al., 1993; MENDES, 1994).
Entre estes dois extremos, diversos quadros clínicos podem ocorrer, sendo os pulmões, linfonodos, tecido mucocutâneo e glândulas adrenais os mais comumente envolvidos (GIRALDO et al., 1976; FRANCO et al., 1987a; COLOMBO et al., 1994). Técnicas citoquímicas ajudaram a desvendar a virulência do parasito relacionando-a com a presença de (-1-3-glucana na parede celular do fungo, enquanto que mutantes do mesmo, com (-manana perdem seu poder patogênico (SAN-BLAS & SAN-BLAS, 1977).
É bem conhecido que as amostras de P.brasiliensis variam quanto à virulência, fato este que pode auxiliar na explicação quanto à existência de diferentes manifestações clínicas da doença (FRANCO et al., 1989). Resultados experimentais têm demonstrado claramente esta variabilidade entre as amostras de P.brasiliensis, e que esta virulência é influenciada pela estocagem e passagem “in vitro” dos isolados (ZACHARIAS et al., 1986; BRUMMER et al., 1990; KASHINO et al., 1990).
Embora já tenham sido descritos diferentes padrões de virulência, definidos pela infecção experimental em camundongos B10A (SINGER-VERMES et al., 1989), recentemente foram estudadas amostras de P.brasiliensis recém isoladas de pacientes com diferentes formas clínicas, para avaliar se a gravidade da doença humana estava associada à virulência da amostra isolada. A patogenicidade de cada isolado foi avaliada por estudos anatomopatológicos e estimativas de DL50 após infecção intraperitoneal de camundongos B10A. Uma associação entre a forma clínica da doença, da qual a cultura derivou e o padrão de virulência observado em camundongos, não foram claramente evidentes. Somente quando os isolados fúngicos, obtidos de casos muito leves, foram comparados àqueles obtidos de formas mais severas, observou-se uma associação (SINGER-VERMES et al., 1994).
Portanto o estabelecimento da doença, sua disseminação e gravidade dependem tanto de fatores inerentes ao próprio fungo, como virulência e composição antigênica, como das condições ambientais e principalmente dos fatores ligados ao hospedeiro, como idade, sexo, estado nutricional, patrimônio genético e capacidade de resposta imunológica. Em relação a este último fator, estudos clínicos e experimentais têm sugerido a interação entre mecanismos inespecíficos e específicos de defesa que atuam na resistência ao P.brasiliensis (FRANCO et al., 1993; CALICH et al., 1994; PERAÇOLI et al., 1995), como respostas imunes do tipo humoral e celular (MOK & GREER, 1977; MENDEZ, 1975; ARANGO et al., 1982; SASSINE et al., 1985), levando a produção de anticorpos específicos que geralmente refletem a severidade da doença. Distúrbios imunorregulatórios associados à paracoccidioidomicose, podem acarretar em uma disseminação do fungo pelos tecidos, efeito este ocasionado principalmente pela depressão das células “natural Killer”, ocorrendo principalmente na fase tardia da infecção (PERAÇOLI et al., 1995).
O diagnóstico da paracoccidioidomicose depende da demonstração do agente etiológico em espécimes obtidos do paciente, tais como escarro, pus, raspados de lesão e biópsia (HIRSH et al., 1984). A visualização do fungo no material biológico, seu cultivo e a inoculação em animais de laboratório são conclusivos para o diagnóstico da doença (MEYER, 1986; de ALMEIDA et al., 1991). 
Todavia, nem sempre é possível obter-se com facilidade material para exame micológico, principalmente em pacientes com manifestações somente em órgãos internos. Nestes casos, as provas sorológicas são de grande valor diagnóstico fornecendo evidências indiretas da infecção ou conduzindo à pesquisa do fungo (MARIAT, 1982; SIQUEIRA, 1982). 
A avaliação da imunidade pode ser feita por testes tanto “in vitro” como “in vivo” (MENDEZ, 1975; MOK & GREER, 1977). A realização destas provas, na paracoccidioidomicose, permitiu identificar dois pólos clínico-imunológico da doença (MUSATTI et al., 1976; MENDES, 1980; YARZABAL et al., 1980), as formas polares anérgicas, processos graves e de mau prognóstico e as forma hiperérgicas, processos localizados e com boa resposta terapêutica, onde o comprometimento da imunidade é mínimo. 
Nas formas localizadas da doença existe hipersensibilidade cutânea retardada e baixos títulos de anticorpos específicos. Ao contrário, nas formas progressivas, observam-se vários graus de anergia cutânea e altos títulos de anticorpos (SASSINE et al., 1985). A resposta timo-dependente está freqüentemente deprimida em pacientes com processos graves e de longa duração. A causa desta imunodeficiência é pouco conhecida, porém a recuperação da atividade das células T, após o tratamento sugere que seja adquirida e reversível (MOK & GREER, 1977; SASSINE et al., 1985). 
Embora a presença dos anticorpos não tenha efeito protetor, é de grande importância médica, uma vez que decresce sob efeito da terapia antifúngica, o que está associado à melhora clínica do doente.
Criptococcose
Etiologia - Cryptococcus neoformans; leveduras no solo e no tecido infectado.
Epidemiologia/Patogenia - Incomum; possui cápsula polissacarídea que o protege das defesas imunes; infecção fúngica grave mais comum em HIV +; vive no intestino de pombos; inalação dos esporos - pulmão - acúmulo de PMN e macrófagos.
Clínico - Infecção primária assintomática; ás vezes similar à gripe (tosse produtiva, dor torácica, febre, mal-estar);5 a 8% dos pacientes com AIDS tem criptococose;
DISSEMINADA (SNC - meninges, pele, ossos e próstata; meningite, dor de cabeça, febre e vômitos); LESÕES CUTÂNEAS (10 a 20% - cabeça e pescoço -	pápulas eritematosas e pústulas que se ulceram - contém m.o.); LESÕES ORAIS (raras; úlceras crateriformes que penetram no osso - palato)
HP - Inflamação granulomatosa; leveduras redondas/ovais	circundadas por halo claro; PAS, Gomori-Grocott; mucicarmim - cápsula mucopolissacarídea 
Diagnóstico - Biópsia, cultura, Ag no soro ou líquor
Tratamento - Anfotericina B + flucitosina; flu/itraconazol
Criptococcose Robbins 5ª Edição:
O Cryptococcus neoformans é uma levedura encapsulada que causa menigoencefalite em indivíduos normais, porém com mais frequencia nos pacientes com AIDS, leucemia, linfoma, lupo eritematoso sistêmico, doença de Hodgkin, sarcoidose ou transplantados. Muitos destes pacientes recebem corticosteróides em altas doses, o que constitui o fator de risco importante para a infecção pelo criptococos.
O C.neoformans está presente no solo e nas fezes de pássaros (particularmente pombos) e infecta pacientes quando é inalado. Três propriedades do C.neoformans estao associadas com a virulência. Essas incluem (1) o polissacarídio capsular, uma molécula de superfície que é corada de vermelho-brilhante com mucicarmina nos tecidos, corada negativamente com preparações de tinta-da-índia no líquido cerebroespinhal (LCR), e pode ser detectadaatravés de anticorpos no LCR; (2) resistência à destruição pelos macrófagos alveolares; e (3) produção de fenoloxidase. Esta enzima consome a epinefrina do hospedeiro na síntese da melanna fúngica, protegendo assim os fungos do sitema oxidativo da epinefrina presente no sistema nervoso do hospedeiro. Uma razão pela qual o C.neoformans infecta preferencialmente o cérebro pode ser a ausência, no LCR, de componentes da via alternativa do complemento (presentes no soro) que se liguem à cápsula de carboidrato e facilitem a fagocitose e destruição pelas células polimorfonucleares.
Morfologia:
Embora o pulmão seja o sítio primário de localização, a infecção pulmonar pelo C.neoformans é geralmente leve e assintomática, mesmo enquanto o fungo se dissemina ao sistema nervoso central. O C.neoformans, entretanto, pode formar um granuloma pulmonar solitário similar às lesões em moeda causadas pelo Histoplasma. A principal patogenicidade do C.neoformans ocorre no sistema nervoso central, incluindo as meninges, substância cinzenta cortical e os núcleos da base. A resposta tecidual aos criptococos é ex\remamente variável. Nos pacientes imunossuprimidos, os organismos podem não provocar virtualmente nenhuma resposta inflamatória, de forma que massa gelatinosas de fungos crescem nas meninges ou em pequenos cistos dentro da substância cinzenta (lesões em bolha de sabão) como em um meio de cultura. Nos pacientes não imunodeprimidos ou naqueles com doença protraída, os fungos induzem a uma reação granulomatosa crônica composta de macrófagos, linfócitos e corpos estranhos – tipos células gigantes. Podem ser observados neutrófilos e supuração, bem como arterite granulomatosa rara do polígono de Willis. Nos indivíduos gravemente imunodeprimidos, o C.neoformans pode disseminar-se amplamente para a pele, fígado, baço, supra-renais e ossos.
Aspergilose:
Etiologia - Gênero Aspergillus (A. flavus, A. fumigatus); solo, água e material orgânico em decomposição;
Epidemiologia/Patogenia - Alergia em um hospedeiro normal; infecção localizada em tecidos lesados ou infecção invasiva (imunodeprimidos); inalação - pulmão; freqüente (< candidose); pode ser contraída em ambiente hospitalar (obras, etc);
Clínico - Alergia sinusal/trato bronco-pulmonar; ataque de asma; aspergiloma no seio maxilar; endo/exodontia molares sup. - infecção sinusal - dor e corrimento nasal - abaulamento e perfuração palatina.
DISSEMINADA - imunodeprimidos - pulmão -	dor torácica, tosse, febre - via hematogênica - SNC, olhos, pele, fígado, trato gastrointestinal, ossos, tireóide.
HP - Hifas septadas ramificadas invadindo vasos - infarto - necrose; inflamação granulomatosa;
Diagnóstico - HP (PAS/Grocott) cultura (escarro e sangue);
Tratamento - Debridamento da área necrosada + anfotericina B; filtros hospitalares contra Aspergillus; fluconazol/itraconazol. 
Aspergilose Robbins 5ª Edição:
O Aspergillus é um fungo onipresente que causa alergia (pulmão de cervejeiro), em indivíduos saudáveis, e sinusite, pneumonia e fungemia graves em pacientes neutropênicos. As espécies de Aspergillus secretam três toxinas que podem ser importantes na doença humana. O carcinógeno aflotoxina é produzido pelas espécies Aspergillus que crescem sobre a superfície de amendoins e podem constituir uma causa importante de câncer hepático na África. A restrictocina e a mitogilina são ribotoxinas que inibem a síntese protéica celular do hospedeiro através da degradação do RNAm. Além disto, a mitogilina é um indutor potente da IgE, e pode estar envolvida nas respostas alérgicas do hospedeiro ao Aspergillus. A sensibilização aos esporos do Aspegillus produz uma alveolite alérgica induzindo reações de sensibilidade do tipo III e IV. A aspergilose brocopulmonar alérgica que está associada com hipersensibilidade pela colonização superficial da mucosa brônquica e geralmente ocorre nos pacientes asmáticos, pode resultar eventualemente em doença pulmonar obstrutiva crônica.
Morfologia:
A colonização por Aspergillus (aspergiloma) representa o crescimento do fungo nas cavidades pulmonares com mínima ou nenhuma invasão dos tecidos. As cavidades geralmente resultam de tuberculose, bronquiectasias, infartos antigos ou abscessos preexistentes. Massa proliferativas de hifas fúngicas, denominadas “bolas fúngicas”, formam massas acastanhadas que repousam livremente dentro das cavidades. A reação inflamatória circunjacente pode ser esparsa, ou pode haver inflamação crônica e fibrose. Os pacientes com aspergilomas geralmente apresentam hemoptíse recorrente.
A aspergilose invasiva é uma infecção oportunista confinada aos hospedeiros imunodeprimidos e debilitados. As lesões primárias são em geral pulmonares, mas é comum a disseminação hematogênica com envolvimento das válvulas cardíacas, cérebro e rins. As lesões pulmonares assumem a forma de pneumonia necrotizante, com focos cinzentos arredondados e bem delineados, de bordas hemorrágicas, geralmente denominados de lesões-alvo. Os aspegillus formam conidioforos (particularmente nas cavidades) e filamentos septados de 5 a 10um de espessura, que emergem a ângulos agudos (40 graus). Os Aspergillus apresentam tendência invasiva dos vasos sanguíneos e, desta forma, observam-se áreas de hemorragia e infarto geralmente superpostas às reações teciduais inflamatórias necrotizantes. A infecção rinocerebral pelo Aspergillus em indivíduos imunodeprimidos assemelha-se à causada pelos picomicetas (ex. mucormicose).
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		Infecções Fúngicas