Ciclo celular completo

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Ciclo Celular 
 
1. Explicar a organização do ciclo celular eucariótico e identificar o papel da fase GO. 
A função básica do ciclo celular é duplicar, de forma exata, a imensa quantidade de DNA nos 
cromossomos, e então segregar (separar) com precisão as cópias em duas células-filhas 
geneticamente idênticas. 
 O ciclo celular é tradicionalmente dividido em quatro fases sequenciais: G1, S, G2 e M. As 
três primeiras fases (G1, S e G2) são chamadas de interfase, onde ocorre o crescimento das células e 
estas estão com suas atividades funcionais normais, o que não ocorre na fase M (não há crescimento 
celular e a célula para de realizar suas funções para se dividir). 
A maioria das células necessita de mais tempo para crescer e duplicar sua massa do que para 
duplicar seus cromossomos e se dividir, então a fim de reservar, em parte, mais tempo para o 
crescimento, a maioria dos ciclos celulares possui fases de intervalo extras, ou GAPs: a fase G1, entre 
a fase M e a fase S, e a fase G2, entre a fase S e a mitose (M). 
 G1 ( crescimento celular): é um período da interfase após a citocinese e antes da fase S. 
Nela ocorrem processos de transcrição e tradução (síntese proteica) para aumentar o 
volume e a massa celular. Durante a fase G1 do ciclo celular, cada célula toma uma decisão 
fundamental: ou continua outro ciclo e se divide, ou permanece em um estado de não 
divisão temporário ou permanente (G0). A fase G1 é tipicamente a fase mais longa e variável 
do ciclo celular. Nesse sentido, há a verificação se a célula está "pronta" para a duplicação. 
 
A fase G0 não entra nas etapas do ciclo celular, sendo considerada um estado de repouso no 
decorrer da fase G1. Quando as condições externas como PH, temperatura ou a presença (ou 
ausência) de enzimas estão desfavoráveis, a célula retarda a progressão de G1 e entra em um estado 
de repouso especializado chamado G0, no qual permanece até que as condições sejam favoráveis 
para que ela possa voltar para G1 (em um local conhecido como ponto de restrição ou início - 
próximo ao fim de G1) e dar continuidade ao ciclo. Quando as condições não voltam a ficar 
favoráveis, as células entram em apoptose. 
Existem ainda células que, devido a sua extrema especificidade, ficam permanentemente no 
estado G0 até que morrem naturalmente. Como exemplo, temos as células neuronais. 
 
 S (síntese de DNA): essa fase ocupa cerca de metade do tempo do ciclo celular de uma 
célula típica de mamífero. Diz respeito, como o próprio nome diz, a síntese (duplicação) do 
DNA (cromossomos). Há também a replicação das histonas (proteínas que envolvem o DNA) 
e dos centríolos. Ao fim da fase S, as moléculas recém duplicadas de DNA em cada par de 
cromossomos se entrelaçam e são mantidas fortemente unidas por ligações proteicas 
especializadas. A replicação deve ocorrer com extrema precisão (minimizar riscos de 
mutações) e deve realizar a cópia de cada nucleotídeo do genoma uma única vez para evitar 
danos na amplificação gênica. 
 G2 (crescimento celular): corresponde ao intervalo entre o fim da replicação do DNA (fase 
S) e o começo da mitose (M). Diz respeito à fase mais curta em período de tempo dentre as 
demais fases da interfase. Nesta fase continua a síntese de proteínas iniciada em G1, ou 
seja, ocorrem novos processos de transcrição, tradução, duplicação de proteínas e organelas 
a fim de aumentar o volume e massa celular para dar início à fase da divisão. Há a 
verificação se todo DNA foi replicado corretamente. 
 M (mitose): ocorre a segregação dos cromossomos e a divisão celular que requer muito 
menos tempo do que o crescimento e a duplicação da massa de uma célula. A fase M 
compreende dois eventos principais: a divisão nuclear, ou mitose propriamente dita, 
durante a qual os cromossomos copiados são distribuídos em um par de núcleos-filhos; e a 
divisão citoplasmática, ou citocinese quando a própria célula se divide em duas. A fase M 
subdivide-se em algumas etapas: prófase, pro-metáfase, metáfase, anáfase, telófase e 
citocinese. 
 
 
 
 
2. Identificar e explicar para que servem os pontos de verificação do ciclo celular. 
O ciclo celular é suscetível a erros, porém é inviável que esses erros se dupliquem e se 
dividam com o passar do tempo. Então, com o intuito de verificar se determinada etapa ocorreu de 
forma adequada, existem os pontos de verificação do ciclo celular. Essas checagens no decorrer do 
ciclo analisam se tudo ocorreu de maneira adequada para que a célula prossiga para a próxima fase 
e se a resposta for negativa, são enviados sinais para que o sistema de controle retarde à ida para a 
fase seguinte. 
O sistema de controle do ciclo celular tem como base uma série conectada de interruptores 
bioquímicos, cada um dos quais inicia um evento específico do ciclo celular. Tais interruptores são, 
geralmente, binários (liga/desliga) e desencadeiam eventos de maneira completa e irreversível e são 
de extrema confiança por apresentarem mecanismos de reserva além de serem altamente 
adaptáveis, podendo ser modificados para adequarem-se a tipos celulares específicos. 
Na maioria das células, o sistema de controle do ciclo celular ativa a progressão do ciclo 
celular em três principais pontos de transição reguladora, ou pontos de verificação: 
 Início ou ponto de restrição (G1/S): ocorre no final da G1, onde é analisado se a célula está 
pronta para iniciar a duplicação do DNA (se a célula aumentou seu volume), e se o ambiente 
externo (PH e temperatura, por exemplo) apresenta-se em condições favoráveis para que a 
célula possa entrar, de fato, no ciclo celular. Caso isso não aconteça, a célula se encaminha 
para a G0. Nesse ponto o material genético é revisado em busca de possíveis danos. 
 Ponto de verificação G2/M: basicamente analisa se a célula duplicou seu DNA corretamente 
e se ela está pronta para entrar na mitose, além de analisar se o ambiente novamente está 
favorável. O sistema de controle desencadeia os eventos mitóticos iniciais que levam ao 
alinhamento dos cromossomos no fuso metafásico. 
 Ponto de verificação da montagem do fuso ou da transição entre metáfase e anáfase (M): 
acontece durante a fase M, onde são analisados se o processo está correto para que a célula 
prossiga até a anáfase e prossiga à citocinese. O sistema de controle estimula a separação 
das cromátides-irmãs e assegura que todos os cromossomos estejam apropriadamente 
ligados ao fuso. 
 
O sistema de controle bloqueia a progressão de cada um desses pontos de verificação se detecta 
problemas dentro ou fora da célula. Se o sistema de controle percebe problemas na conclusão da 
replicação do DNA, por exemplo, ele manterá a célula no ponto de verificação G2/M até que aqueles 
problemas sejam resolvidos, fazendo a célular entrar em apoptose se não forem. Similarmente, se as 
condições extracelulares não são apropriadas à proliferação celular, o sistema de controle bloqueia a 
progressão ao Início, impedindo com isso a divisão celular até que as condições se tornem 
favoráveis. 
Obs: cada checagem ocorre uma vez por ciclo. 
 
 
 
 
3. Discutir a ação dos complexos ciclina-Cdk no controle da progressão do ciclo celular. 
Os componentes centrais do sistema de controle do ciclo celular são membros de uma 
família de quinases conhecidas como Cdks (quinases dependentes de ciclinas). Essas proteínas 
mantem o seu nível constante dentro de uma célula, porém suas atividades variam (aumentando ou 
diminuindo) em determinados pontos durante o ciclo celular. Como o próprio nome diz, as Cdks 
necessitam de proteínas chamadas ciclinas para serem parcialmente ativadas além de uma outra 
proteína chamada CAK (quinase ativadora de Cdk) para se ativarem completamente.Quando uma Cdk encontra-se em seu estado inativo (sem a presença de ciclina), o seu sítio 
ativo encontra-se bloqueado por uma placa de proteína (alça em T). Quando uma ciclina liga-se à 
Cdk, a alça em T se afasta do sítio ativo, resultando na ativação parcial do complexo ciclina-Cdk. Para 
que haja a ativação completa desse complexo, a CAK necessita fosforilar algum aminoácido próximo 
à entrada do sítio ativo da Cdk, o que causa uma mudança conformacional que aumenta ainda mais 
a atividade da Cdk, permitindo que a quinase fosforile eficientemente suas proteínas-alvo e, desse 
modo, induza eventos específicos do ciclo celular. Um exemplo dessa fosforilação específica 
acontece no ponto G2/M, onde o aumento da atividade das Cdks aumenta a fosforilação de 
proteínas que controlam a condensação dos cromossomos, a desintegração do envelope nuclear, a 
montagem do fuso e outros eventos que ocorrem no início da mitose. 
 
 
 
Diferentemente das Cdks que mantém sua quantidade constante, independente da posição 
em que a célula esteja no ciclo celular, as ciclinas sofrem um ciclo de síntese e degradação a cada 
ciclo celular, aumentando ou diminuindo sua quantidades em pontos específicos deste. Existem 
quatro classes de ciclinas, cada uma definida pelo estágio do ciclo celular no qual se ligam às Cdks e 
em que funcionam. Todas células eucarióticas necessitam de três dessas classes: 
 G1/S-ciclinas: ativam Cdks no final de G1 e, com isso, ajudam a desencadear a progressão ao 
Início, resultando no comprometimento à entrada no ciclo celular. Seus níveis caem na fase 
S. 
 S-ciclinas: ligam-se às Cdks logo após a progressão ao Início e ajudam a estimular a 
duplicação dos cromossomos e também contribuem no controle de alguns eventos mitóticos 
iniciais. Os níveis de S-ciclinas permanecem elevados até a mitose. 
 M-ciclinas: ativam Cdks que estimulam a entrada na mitose no ponto de verificação G2/M. 
A quarta classe de ciclinas, as G1-ciclinas, ajuda a regular as atividades das G1/S-ciclinas, as 
quais controlam no final de G1, a progressão ao Início. 
Em vertebrados existem quatro Cdks: 
 Duas interagem com G1-ciclinas (Cdk4 e Cdk6); 
 Uma interage com G1/S-ciclinas (Cdk2); 
 Uma interage com S-ciclinas (Cdk1 e Cdk2); 
 Uma interage com M-ciclinas (Cdk1); 
 
Desse modo, existem quatro complexo ciclina-Cdks: G1-Cdk (regulação), G1/S-Cdk (início), S-
Cdk (duplicação) e M-Cdk (mitose). 
 
 
A ligação de CKIs (proteínas inibidoras de Cdk também regula os complexos de ciclina-Cdk. 
Ela estimula um gramde rearranjo na estrutura do sítio ativo da Cdk1, tornando-o inativo. As células 
usam as CKIs principalmente para auxiliá-las na regulacção das atividades de G1/S-Cdks e S-Cdks no 
início do ciclo celular. 
Explique como funciona o sistema de regulação do ciclo celular dependente de proteólise 
cíclica pelo ciclossomo (APC/C). 
Enquanto a progressão à transição ao ponto de restrição e G2/M é desencadeada por 
fosforilação pelos complexos ciclina-Cdks, a progressão à transição entre metáfase e anáfase é 
desencadeada pela destruição de proteínas pelo complexo promotor da anáfase, ou ciclossomo 
(APC/C), um membro da família enzimática das ligases de ubiquitina e o principal regulador da 
transição entre metáfase e anáfase. 
O APC/C catalisa a ubiquitinação e a destruição de duas proteínas principais: a primeira é a 
securina, que normalmente protege as ligações proteicas que mantêm os pares de cromátides-irmãs 
unidos no início da mitose; e as segundas são as S-ciclinas e M-ciclinas. Como resultado, tem-se a 
ativação de uma protease que separa as cromátides-irmãs e desencadeia a anáfase e a inativação de 
várias Cdks na célula, além da desfosforilação por fosfatases de muitas protéinas fosforiladas por 
elas. Todos esses processos são necessários para a conclusão da fase M, incluindo as etapas finais da 
mitose e o processo de citocinese. 
O APC/C ativado durante a mitose permanece ativo em G1, proporcionando assim um 
período estável de inatividade das Cdks. Quando as G1/S-Cdks são ativadas no final de G1, o APC/C é 
desligado, permitindo com isso o acúmulo de ciclinas ara o início do próximo ciclo celular. 
A atividade do APC/C se modifica durante o ciclo celular, primordialmente como resultado 
de mudanças em sua associação com uma subunidade de ativação (Cdc20) durante a anáfase ou 
Cdh1 do final da mitose até o início de G1. Essas subunidades ajudam o APC/C a reconhecer suas 
proteínas-alvo. 
Em suma, o APC/C é ativado na mitose por associação à subunidade ativadora Cdc20, que 
reconhece sequências específicas. Com o auxílio de duas proteínas adicionais, denominadas E1 e E2, 
o APC/C transfere múltiplas moléculas de ubiquitina à proteína-alvo. O alvo poliubiquitinado é então 
reconhecido e degradado em um proteossomo. 
 
 
 
Obs: Cdc20 aciona a ativação inicial do APC/C na transição entre metáfase e anáfase e é estimulada 
pela atividade de M-Cdk; Cdh1 mantéma atividade de APC/C após a anáfase e ao longo de G1 e é 
inibida pela atividade de Cdk. 
Exemplifique como o ciclo celular pode ser estimulado e descreva a participação das 
proteínas Rb e E2F na progressão do ciclo celular. 
As células de um organismo multicelular se dividem somente quando o organismo necessita 
de mais células. Assim, para que uma célula animal se prolifere, ela deve receber sinais 
extracelulares estimuladores da divisão celular chamados de mitógenos, de outras células, 
geralmente suas vizinhas.Os mitógenos superam os mecanismos intracelulares de freagem que 
bloqueiam a progressão ao ciclo celular. 
Na grande maioria das células, os mitógenos controlam a taxa de divisão celular agindo na 
fase G1 do ciclo celular. Uma importante via age por intermédio da GTPase Ras, que leva à ativação 
de uma cascata de MAP-quinases, o que gera aumento da produção de proteínas reguladoras 
gênicas, incluindo a Myc. A Myc, por sua vez, aumenta a expressão de muitos genes de resposta 
tardia, incluindo alguns que levam ao aumento da atividade da G1-Cdk (ciclina D-Cdk4). 
A função-chave dos complexos de G1-Cdk é ativar um grupo de fatores reguladores gênicos 
chamados proteínas E2F, que se ligam a sequências específicas de DNA nos promotores de uma 
grande variedade de genes que codificam proteínas necessárias à entrada na fase S, incluindo G1/S-
ciclinas, S-ciclinas e proteínas envolvidas na síntese do DNA e na duplicação dos cromossomos. 
Na ausência da estimulação mitogênica, a expressão gênica depende de E2F é inibida por 
uma interação entre E2F e membros da famíla de Rb (proteínas do retinoblastoma). Quando as 
células são estimuladas a se dividir pelos mitógenos, a G1-Cdk ativa se acumula e fosforila membros 
da família Rb, reduzindo sua ligação a E2F. As proteínas E2F liberadas ativam, então, a expressão de 
seus próprios genes-alvo. 
 
 
Esse sistema de controle transcricional inclui circuitos de retroalimentação que estimulam a 
transcrição G1/S. As proteínas E2F liberadas, por exemplo, aumentam a transcrição de seus próprios 
genes. Além disso, a transcrição dependente de E2F dos genes da G1/S-ciclina (ciclina E) e da S-
ciclina (ciclina A) leva ao aumento das atividades da G1/S-Cdk e da S-Cdk, que por sua vez aumentam 
a fosforilação da proteína Rb e promovem a liberação de mais E2F. 
 
4. Correlacionar a falha dos mecanismos de controle do ciclo celular com doenças relacionadas a 
este fenômeno. 
Ao longo do ciclo celular, existem momentos, denominados pontos de checagem 
("checkpoints”), em que mecanismos celulares avaliam as condições da célula, antes de iniciar a fase 
seguinte. É nesses pontos que a célula “decide” se completa a divisão ou se interrompe o processo e, 
dependendo das condições, a alternativa pode ser até a apoptose(morte celular programada) que 
leva uma célula danificada ao suicídio. Nessas interrupções, são feitos reparos em DNAs 
eventualmente danificados, evitando que moléculas lesadas sejam duplicadas e transmitidas às 
células-filhas. Estudos recentes, feitos com células de mamíferos, detectaram uma proteína 
denominada p53, que participa da interrupção do ciclo celular. Foi constatado que essa proteína é 
produzida em grande quantidade sempre que moléculas de DNA são danificadas. No caso de esses 
danos serem muito grandes, essa proteína ativa a apoptose da célula danificada. Se a proteína p53 
não funcionar corretamente, células com o DNA danificado podem se multiplicar e se transformar, 
eventualmente, em células cancerosas. 
A Fase G1 do ciclo celular situada entre a fase M e a fase S é um intervalo extra que permite 
um maior tempo de crescimento, diferenciação, multiplicação ou apoptose da célula, bem como a 
produção de enzimas necessárias para a próxima fase do ciclo. Essa fase é também um ponto de 
checagem que monitora o ciclo celular tentando identificar alguma mutação no DNA, impedindo o 
início de novos eventos até que o anterior esteja concluído perfeitamente, caso algum dano seja 
encontrado o G1 interrompe o ciclo até que o reparo seja feito. 
A p53 é a principal proteína do complexo CKIS, e está diretamente ligada ao bloqueio do 
ciclo celular em G1, quando há um dano do DNA a p53 é ativada pois possui vários mecanismos de 
reparação do DNA, porém quando esse dano é irreparável a p53 induz a célula a morrer por 
apoptose impedindo assim a proliferação celular. 
A integridade e estabilidade do genoma dependem da p53, por isso ela é considerada 
supressor tumoral, porém seus genes codificadores são alvos frequente de mutações, impedindo 
que a p53 promova a parada do ciclo celular e que as células do tumor sofram apoptose. 
 
 P53: previne a duplicação celular quando uma lesão no DNA acontece, permitindo assim que 
enzimas de reparo atuem na correção de erros. Porém, quando tais erros são irreparáveis, a 
P53 pode ativar vias apoptóticas, levando a célula à morte. 
 
 
 
 
 
CARCINOMA ESPINOCELULAR INVASOR MODERADAMENTE DIFERENCIADO 
 
 Um dos principais efeitos do UV no desenvolvimento do câncer está no dano direto ao DNA. 
 Os danos são causados por ligação errônea de duas pirimidinas na mesma fita de DNA. 
 Ao invés de ocorrer o pareamento clássico AT ou GC, as bases podem ligar-se por meio de 
CC, TT ou CT. 
 Mutações no gene TP53, tipicamente induzidas por UV (trocas de nucleotídeos de C-T e CC-
TT), podem ser encontradas em até 60% dos CBCs. 
 
Considerações importantes: 
 Células lábeis: são células de curta duração. De modo geral, não se agrupam de forma fixa 
na organização dos tecidos, não se reproduzem e resultam de diferenciação rápida de 
células indiferenciadas de origem embrionária. Como tal , se classificam os gametas (duram 
dois ou três dias), as hemácias ou glóbulos vermelhos do sangue (no máximo 120 dias) e 
células da epiderme. 
 Células estáveis (quiescentes): constituem a grande maioria dentre as numerosas 
variedades celulares do nosso organismo. São células que se diferenciam durante o 
desenvolvimento embrionário e depois mantêm um ritmo constante de multiplicação. Assim 
ocorre com os hepatócitos, com as fibras musculares lisas e os diversos tipos de células 
epiteliais e conjuntivas. Podem duram meses ou anos. As células dos vegetais também se 
classificam nesse grupo. 
 Células permanentes: resultam de uma diferenciação celular muito precoce no embrião. 
Duram toda a vida. Atingem alto grau de especialização. Por isso, depois de concluída a 
formação embrionária, perdem a capacidade de reprodução. É o que se verifica com as 
fibras musculares estriadas e com os neurônios. Não há renovação dessas células nos 
organismo depois do nascimento. Por isso mesmo, são inviáveis os transplantes de coração. 
 
 
 
 
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