DROGAS ANTIFUNGICAS

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Drogas antifúngicas
Antônio Raphael Lima de F. Cavalcanti
Gabriela Keylla Alvarenga Militão
Vitória Pereira Gama
DROGAS ANTIFÚNGICAS
INTRODUÇÃO 
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Fungos → vida livre → leveduras, fungos filamentosos ou combinação de ambas as formas
 Fungos → eucarióticos → semelhança filogenética → seres humanos → vias metabólicas homólogas → produção de energia, a síntese de proteínas e a divisão celular → dificuldade no desenvolvimento de agentes antifúngicos seletivos 
Pacientes → suscetíveis às infecções fúngicas → pacientes cirúrgicos e na UTI, com próteses e pacientes com comprometimento das defesas imunológicas
Uso indiscriminado → antibióticos de amplo espectro → cateteres intravenosos a longo prazo → infecção pelo vírus da imunodeficiência humana → crescente micoses oportunistas e sistêmicas
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Os fungos são microrganismos de vida livre que ocorrem na forma de leveduras (células isoladas, fungos de forma esférica), de bolores (fungos filamentosos multicelulares) ou de uma combinação de ambas as formas (os denominados fungos dimórficos). Todos os fungos são organismos eucarióticos.
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ASPECTOS NECESSÁRIOS DOS ANTIFÚNGICOS
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O agente antifúngico ideal deve possuir quatro características:
 Amplo espectro de ação contra uma variedade de fungos patogênicos
 Baixa toxicidade farmacológica 
Múltiplas vias de administração 
Excelente penetração no líquido cefalorraquidiano (LCR), na urina e nos ossos 
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BIOQUÍMICA DA MEMBRANA FÚNGICA
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Membrana → semelhança com as células eucarióticas de humanos → pequenas alterações → ERGOSTEROL → estrutura e função
Biossíntese → multietapas:
Esqualeno → Lanosterol (Esqualeno Epoxidase)
Lanosterol → Ergosterol (14α Esterol Desmetilase)
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INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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A anfotericina B e a nistatina → macrolídios poliênicos → Agentes naturais → Streptomyces → ligação ao ergosterol → canais ou poros + radicais com atividade oxidante → permeabilidade da membrana → extravasamento de constituintes celulares essenciais → morte da célula
Efeito terapêutico e toxicidade → relacionados → afinidade pelos esteróis das membranas plasmáticas (500 x maior pelo ergosterol).
 Concentração de ergosterol → membrana do fungo → anfotericina B será fungicida ou fungistática.
 Resistência à anfotericina B → diminuição no conteúdo de ergosterol da membrana fúngica. 
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A anfotericina B e a nistatina são agentes antifúngicos macrolídios poliênicos
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INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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Características farmacocinéticas:
Baixa solubilidade → anfotericina B → suspensão coloidal de desoxicolato tamponada → pouco absorvida TGI
Sangue → 90% liga-se rapidamente a sítios teciduais → 10% → liga-se às proteínas plasmáticas. 
Penetração → LCR é extremamente baixa
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Baixa solubilidade → anfotericina B → suspensão coloidal de desoxicolato tamponada → pouco absorvida TGI → via prefenrecial → I.V.
Sangue → 90% liga-se rapidamente a sítios teciduais → 10% → liga-se às proteínas plasmáticas. 
Penetração → LCR é extremamente baixa. terapia intratecal pode ser necessária em caso de doença meníngea grave. 
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INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
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Toxicidade:
A toxicidade → seu uso clínico → efeitos adversos → divididos em três grupos: 
reações sistêmicas imediatas: liberação do fator de necrose tumoral-alfa e IL-1 → febre, calafrios e hipotensão dentro das primeiras horas após a administração do fármaco
efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido → vasoconstrição de arteríolas aferentes → isquemia renal.
efeitos hematológicos: anemia → secundária → produção diminuída de eritropoetina
Efeitos tóxicos → minimizadas → diminuir a taxa de administração → pré-tratamento com agentes antipiréticos (AINES OU CORTICOIDES)
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
As tentativas de reduzir a nefrotoxicidade também levaram ao desenvolvimento de formulações lipídicas de anfotericina B. A estratégia é acondicionar a anfotericina B em lipossomos ou outros carreadores lipídicos com o objetivo de impedir uma exposição significativa do túbulo proximal ao fármaco. Amphotec®, Abelcet® e AmBisome®
Essas formulações são menos tóxicas do que o composto nativo, porém de maior custo.
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INIBIDORES DA ESTABILIDADE DA MEMBRANA DOS FUNGOS: Polienos
DROGAS ANTIFÚNGICAS
Reduzir a nefrotoxicidade → desenvolvimento de formulações lipídicas → lipossomos ou outros carreadores lipídicos com o objetivo de impedir uma exposição significativa do túbulo proximal ao fármaco. Amphotec®, Abelcet® e AmBisome®
Uso terapeutico:
Anfotericina B: Aspergilose potencialmente fatal, criptococose, blastomicose, candidíase sistêmica, coccidioidomicose, histoplasmose e zigomicose
Nistatina: Candidíase mucocutânea 
DROGAS ANTIFÚNGICAS
Reduzir a nefrotoxicidade → desenvolvimento de formulações lipídicas → acondicionar em lipossomos ou outros carreadores lipídicos com o objetivo de impedir uma exposição significativa do túbulo proximal ao fármaco. Amphotec®, Abelcet® e AmBisome®
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BIOQUÍMICA DA PAREDE CELULAR FÚNGICA 
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Parede Celular → circundando toda a célula fúngica → estrutura rígida → quitina, β-(1,3)-glucano, β-(1,6)-glucano e glicoproteínas manona → proteção contra agressores externos e osmolaridade
Humano → sem parede celular → fármacos → parede celular fúngica → alto índice terapêutico
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A quitina é um polissacarídio linear que consiste em mais de 2.000 unidades de N-acetilglicosamida unidas por ligações -(1,4); essas cadeias são reunidas em microfibrilas que formam o suporte fundamental da parede celular. 
O -(1,3)-D-glicano e o -(1,6)-D-glicano, que são polímeros de unidades de glicose unidas por ligações -(1,3) e -(1,6) glicosídicas, respectivamente, constituem os componentes mais abundantes da parede celular. 
As glicoproteínas da parede celular constituem um grupo diverso de proteínas, que estão associadas de modo nãocovalente a outros componentes da parede celular ou ligadas de forma covalente à quitina, ao glicano e a outras proteínas da parede celular. 
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INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS: Equinocandinas
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Células humanas → não possuem parede celular → componentes da parede celular → alvos exclusivos → terapia antifúngica → fármacos → tendem a ser relativamente atóxicos
Nova classe → antifúngicos → alvo → síntese da parede celular fúngica através da inibição não-competitiva da síntese de β-(1,3)-D-glicanos
A ruptura da integridade da parede celular → estresse osmótico, lise da célula fúngica → morte do fungo
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
As tentativas de reduzir a nefrotoxicidade também levaram ao desenvolvimento de formulações lipídicas de anfotericina B. A estratégia é acondicionar a anfotericina B em lipossomos ou outros carreadores lipídicos com o objetivo de impedir uma exposição significativa do túbulo proximal ao fármaco. Amphotec®, Abelcet® e AmBisome®
Essas formulações são menos tóxicas do que o composto nativo, porém de maior custo.
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INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS: Equinocandinas
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Caspofungina, Micafungina e a anidulafungina → agentes são lipopeptídios semisintéticos derivados de produtos naturais. 
Atividade antifúngica → in vitro e in vivo contra espécies de Cândida e Aspergillus.As equinocandinas → Cândida → fungicidas → Candida glabrata e Candida krusei
As equinocandinas → Aspergillus → fungistáticas
Farmacocinética:
Os três fármacos são atualmente disponíveis apenas na forma parenteral → biodisponibilidade insuficiente por via oral
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
As tentativas de reduzir a nefrotoxicidade também levaram ao desenvolvimento de formulações lipídicas de anfotericina B. A estratégia é acondicionar a anfotericina B em lipossomos ou outros carreadores lipídicos com o objetivo de impedir uma exposição significativa do túbulo proximal ao fármaco. Amphotec®, Abelcet® e AmBisome®
Essas formulações são menos tóxicas do que o composto nativo, porém de maior custo.
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INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS: Equinocandinas
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Caspofungina → primeira equinocandina → aprovada para uso 
terapia primária → candidíase esofágica e a candidemia 
terapia de recuperação → Aspergillus 
terapia empírica → neutropenia febril
Micafungina → segunda equinocandina → aprovada para uso 
Tratamento → candidíase esofágica 
Tratamento profilático antifúngico → receptores de transplante de células-tronco hematopoiéticas
Anidulafungina → terceira equinocandina → aprovada para uso
Tratamento da candidíase esofágica e candidemia
DROGAS ANTIFÚNGICAS
Caspofungina → primeira equinocandina → aprovada para uso → administrado
 
terapia primária → candidíase esofágica e a candidemia 
terapia de recuperação para infecções causadas por Aspergillus 
terapia empírica para neutropenia febril
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INIBIDORES DA SÍNTESE DA PAREDE CELULAR DOS FUNGOS: Equinocandinas
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Toxicidade 
Em geral, as equinocandinas são bem toleradas → seu perfil de efeitos adversos é comparável ao do fluconazol
Contém um arcabouço peptídico → observar sintomas relacionados com a liberação de histamina 
Outros efeitos adversos → cefaléia, febre (mais comum com a caspofungina), provas de função hepática anormais → raramentehemólise.
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Toxicidade 
Em geral, as equinocandinas são bem toleradas → seu perfil de efeitos adversos é comparável ao do fluconazol
Contém um arcabouço peptídico, podem-se observar sintomas relacionados com a liberação de histamina (ver Leituras Sugeridas). Outros efeitos adversos incluem cefaléia, febre (mais comum com a caspofungina), provas de função hepática anormais e, raramente, hemólise.
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INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDO NUCLEICO DOS
FUNGOS: Flucitosina
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 	Pirimidina fluorada, captada seletivamente pelas 
células fúngicas através de permeases específicas 
de citosina;
 	Grande volume de distribuição, com excelente 
penetração no sistema nervoso central (SNC), olhos 
e trato urinário;
	 Os efeitos adversos dependentes da dose consistem em supressão da medula óssea, que resulta em leucopenia e trombocitopenia, em náusea, vômitos, diarréia e disfunção hepática;
 	A flucitosina está contra-indicada durante a gravidez.
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
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INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDO NUCLEICO DOS
FUNGOS: Flucitosina
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 Mecanismo de ação:
Inibição da síntese de DNA e da divisão celular
INIBIDOR DA SÍNTESE DE ÁCIDO NUCLEICO DOS
FUNGOS: Flucitosina
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 	A flucitosina é utilizada em associação com a anfotericina B no tratamento de micoses sistêmicas, gerando o aumento da captação de Flucitosina pelas células fúngicas, devido a lesão da membrana plasmática do fungo induzida pela Anfotericina B.
	Quando utilizado como único medicamento, verifica-se o rápido desenvolvimento de resistência devido a mutações na citosina permease ou citosina desaminase do fungo. 
	O espectro de atividade da flucitosina
administrada como único medicamento 
limita-se à candidíase, criptococose e
cromomicose
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
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INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: Griseofulvina
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	A Griseofulvina derivada do Penicillium griseofulvum 
na década de 1950;
	O uso terapêutico da griseofulvina oral é limitado, 
devido à disponibilidade de medicamentos antifúngicos 
tópicos; 
	 A griseofulvina pode ser utilizada no tratamento da infecção fúngica da pele, dos cabelos e das unhas por Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton;
	O fármaco não é efetivo contra leveduras (como Pityrosporum) e contra fungos dimórficos.
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
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INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: Griseofulvina
DROGAS ANTIFÚNGICAS
Mecanismo de ação:
	 Inibe a mitose dos fungos através de sua ligação à tubulina e a uma proteína associada aos microtúbulos, rompendo, assim, a organização do fuso mitótico;
 	Foi também relatado que o fármaco inibe a síntese de RNA e de DNA pelo fungo;
	 A griseofulvina acumula-se nas células precursoras de queratina e liga-se firmemente à queratina nas células diferenciadas.
Griseofulvina
Griseofulvina
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
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INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: Griseofulvina
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 	A associação prolongada e firme da griseofulvina com a queratina permite o novo crescimento da pele, dos cabelos ou das unhas livres de infecção por dermatófitos. 
Efeitos Adversos
 	Na maioria das situações, a griseofulvina parece ser fungistática.
 	O uso da griseofulvina não está associado a uma elevada incidência de efeitos adversos graves. 
	 Um efeito adverso relativamente comum da 
griseofulvina (até 15%) consiste em cefaléia, que 
tende a desaparecer com a continuação do tratamento.
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
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INIBIDOR DA MITOSE DOS FUNGOS: Griseofulvina
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 	Outros efeitos sobre o sistema nervoso incluem letargia, vertigem e visão embaçada; podem ser exacerbados com o consumo de álcool. Pode-se observar a ocorrência de hepatotoxicidade ou de albuminúria sem insuficiência renal;
	 Efeitos hematológicos, incluindo leucopenia, neutropenia e monocitose. A doença do soro, o angioedema, a dermatite esfoliativa e a necrólise epidérmica tóxica;
	 Como a griseofulvina induz as enzimas hepáticas do citocromo 
P450, pode aumentar o metabolismo da varfarina e reduzir
potencialmente a eficácia dos contraceptivos orais com baixo 
teor de estrogênio;
	 A griseofulvina deve ser evitada durante a gravidez, visto 
que foram relatadas anormalidades fetais.
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CASO CLÍNICO
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	James F, de 31 anos de idade, HIV-positivo, procura o seu médico com uma história de febre, tosse e dor torácica de 3 semanas após uma viagem pelo sul da Califórnia. Seu histórico é notável pelo uso passado de drogas intravenosas. A avaliação clínica e a radiografia de tórax revelam infiltradono lobo inferior esquerdo adenopatia paratraqueal esquerda. As culturas de escarro são positivas para Coccidioides immitis, e os exames de sangue são notáveis pela presença de títulos elevados de anticorpos dirigidos contra esse patógeno fúngico. O médico estabelece um diagnóstico preliminar de coccidioidomicose pulmonar e prescreve um curso de anfotericina B.
	Todavia, no decorrer dos próximos dias, o Sr. F não apresenta nenhuma melhora. O paciente chega ao departamento de emergência com febre, calafrios, sudorese, tosse, fadiga e cefaléia. A sua temperatura é de 37,7ºC, porém não demonstra nenhuma evidência de meningite ou de adenopatia periférica. 
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efeitos renais: O mecanismo de toxicidade renal não é conhecido mas pode estar relacionado com a vasoconstrição de arteríolas aferentes mediada pela anfotericina, resultando em isquemia renal.
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CASO CLÍNICO
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	O exame pulmonar revela sibilos difusos sobre os campos pulmonares esquerdos, tanto na inspiração quanto na expiração. A broncoscopia mostra estreitamento da luz da traquéia por numerosos granulomas mucosos do brônquio principal esquerdo até o nível da metade da traquéia.
	A cultura fúngica revela Coccidioides immitis, o médico estabelece o diagnóstico definitivo de coccidioidomicose pulmonar crônica, procede-se à remoção broncoscópica dos granulomas e a anfotericina B é mantida. Uma semana depois, os sintomas do paciente começam a ceder, a anfotericina B é suspensa, e inicia-se um curso de fluconazol.
	O tratamento com anfotericina B foi interrompido imediatamente após resolução dos sintomas agudos do paciente, a fim de evitar o desenvolvimento de toxicidade renal.
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CONSIDERAÇÕES FINAIS
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	 O desenvolvimento de agentes antifúngicos progrediu significativamente
desde a introdução da anfotericina B. 
 	Com o aumento da população de pacientes imunocomprometidos, as infecções fúngicas oportunistas que são resistentes à terapia antifúngica convencional representam um novo desafio para os pesquisadores e médicos. 
	 Com a identificação de alvos moleculares novos e singulares nos fungos patogênicos, serão desenvolvidos novos agentes antifúngicos com o objetivo de minimizar a toxicidade relacionada com o mecanismo “on target” e de expandir o espectro antifúngico de ação.
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