Antifúngicos

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Antifúngicos
→ Residentes do reino Fungi são bastante diversos
→ Existem mais de 100.000 espécies conhecidas de fungos
→ Incluem: leveduras, bolores, cogumelos, pragas de plantas, Aspergillus e Candida albicans
→ Apenas cerca de 400 fungos causam doenças em animais e menos ainda causam doenças significativas em humanos
→ As infecções fúngicas estão se tornando mais comuns em pacientes com sistema imune comprometido (AIDS, câncer, transplantados)
[Célula Fúngica]
→ Células eucarióticas: similar à do nosso organismo → pode comprometer o hospedeiro também e não só o fungo
→ Mais de 50 espécies são patogênicas ao homem
→ São microrganismos de estrutura mais complexa que as bactérias.
→ Parede celular rígida (composta por quitina e glicanos) e membrana celular (ergosterol para estabilidade dessa membrana)
MEMBRANA E PAREDE CELULAR 
→ Principais componentes da parede celular fúngica:
1. Esterol na membrana plasmática: ergosterol → estabilidade
2. Quitina
3. Glicanos: β-1,3-D-glicana/β-1,6-D-glicana
[Doenças Fúngicas]
→ Infecções por fungos: “micoses”
→ Superficiais (camadas mais superficiais da pele ou pelo → pitríase)
→ Cutâneas (epiderme e unhas → dermatofitoses)
→ Subcutâneas (localizadas abaixo da pele → esporotricose)
→ Sistêmicas (que afetam os órgãos mais profundos → histoplasmose)
→ Oportunista (inofensivo em habitat normal → candidíase)
→ Muitos dos fungos passíveis de causar micoses vivem em associação com o homem como comensais e estão presentes no meio ambiente
Dermatofitoses (sinônimos: Tinha, Tinea)
→ São infecções causadas por fungos que atingem a pele, unha e cabelos, classificadas conforme a localização
· Tinea capitis: couro cabeludo
· Tinea cruris: virilha
· Tinea pedis: pé
· Tinea corporis: corpo
→ Causadas por dermatófitos: Trichophyton, Microsporum e Epidermophyton – vão se localizar no tecido onde há mais queratina
→ Alguns fungos vivem naturalmente em nosso corpo sem causar sintomas. No entanto, se eles começam a se reproduzir rapidamente podem causar doenças
→ Quando encontram condições favoráveis, como calor, umidade, baixa de imunidade ou uso de antibióticos sistêmicos por longo prazo, estes fungos podem se proliferar
Oportunistas
→ Ocorrem em pacientes debilitados e com comprometimento imunológico
→ Mais notáveis: Candida, Aspergillus, Cryptococcus sp. e a murcomicose
→ Situações Oportunistas:
· Deficiência nutricional
· Imunodeficiências
· Câncer: quimio e radioterapia
· Medicamentos: Corticoterapia, Antibióticos
· Quimioterapia e Radioterapia
· Lesões orais e próteses
· Higiene oral pobre
[Antifúngicos]
→ Os antifúngicos são classificados: sistêmicos e tópicos
→ Alguns antifúngicos (azóis) podem ser administrados por via sistêmica ou tópica e muitas micoses superficiais podem ser tratadas sistêmica ou topicamente
→ Ideal:
· Amplo espectro de ação
· Baixa toxicidade farmacológica (menos efeito colateral)
· Múltiplas vias de administração
· Baixo custo
→ Nossas células são parecidas com as células fúngicas (eucarióticas) o que dificulta a obtenção de alvos, limitando o número de drogas desenvolvidas
→ Desafio: antifúngicos mais específicos para a célula fúngica e menos tóxicos para o homem
→ Os agentes antifúngicos podem produzir efeitos tóxicos.
PRINCIPAIS ALVOS 
→ Ergosterol presente na membrana → azóis (impedem a síntese do ergosterol)
→ Esqualeno: precursor da célula fúngica para a síntese do ergosterol → terbinafina atua inibindo a enzima que converte a esqualeno em ergosterol
→ Betaglicanos e a quitina que fazem parte dos componentes da parede
→ Canal formado com o uso da anfotericina (toxica) e da nistatina (infecções superficiais) → desestabilização da membrana 
→ Equinocandinas: atuam inibindo a ação da beta-1,3-glicano e da beta-1,6-glicano → acabam interferindo na betaglicano sintase, → estrutura da parede. 
→ Há também, fármacos que atuam na síntese dos ácidos nucleicos, inibindo a síntese de DNA da célula fúngica.
AGENTES ANTIFÚNGICOS 
→ Sistêmico: Fármacos para infecções fúngicas fortemente invasivas:
· Poliênicos (Anfotericina B)
· Flucitosina
· Azóis
· Imidazóis: Clotrimazol, Miconazol, Cetoconazol, Econazol, Butoconazol, Oxiconazol, Sertaconazol, Sulconazol
· Triazóis: Terconazol, Itraconazol, Fluconazol, Voriconazol, Posaconazol
· Equinocandinas (caspofungina, micafungina)antifúngicos sistêmicos uso VO para infecções mucocutâneas
· Griseofulvina
· Terbinafina
→ Tópico: 
· Azóis de uso tópico: Clotrimazol, Miconazol, Cetoconazol
· Estruturalmente diversos: Terbinafina, Poliênicos (Nistatina), Ácido undecilênico
Principais Classes de Antifúngicos
→ Poliênicos: Anfotericina B e Nistatina
→ Azóis: Imidazóis e Triazóis → Amplo espectro ação; Biodisponibilidade VO; Baixa toxicidade
→ Alilamina: Terbinafina
→ Equinocandinas: Caspofungina e Micafungina → Classe mais recente de antifúngico, porém tem baixo espectro ação, baixa biodisponibilidade VO e difícil síntese
→ Griseofulvina
→ Flucitosina
[Antifúngicos Poliênicos]
Anfotericina B
→ Primeiro antifúngico eficaz no tratamento de micoses profundas, invasivas.
→ Antifúngico poliênico de estrutura complexa com amplo espectro de ação
→ Toxicidade (parenteral)
→ Estrutura anfipática (facilita a formação de poros)
Mecanismo de Ação: Síntese de Ergosterol
→ Esqualeno (precursor da célula fúngica para a formação do ergosterol) → lanosterol → zimosterol → ergosterol (componente propriamente dito da membrana)
→ Para essa síntese, algumas enzimas são essenciais: esqualeno epoxidase (converte esqualeno em futuro lanosterol), 14-alfa-dimetilase (converte lanosterol em zimosterol) a delta-14-redutase
→ Esses fármacos podem ter dois mecanismos: podem ser fungistáticos ou fungicidas, depende da concentração obtida nos fluidos corporais e da sensibilidade dos fungos
→ Liga-se ao ergosterol presente na membrana do fungo → afinidade pelos componentes lipossolúveis do fármaco
→ Altera sua permeabilidade e também forma poros
→ Provoca a perda de moléculas (extravasamento íons) → poro
→ Provoca a morte da célula fúngica
→ Amplo espectro de atividade: Aspergilose invasiva, Blastomicose, Candidíase, Coccidioidomicose, Criptococose, Histoplasmose, Mucormicose, Esporotricose
→ Agente antifúngico sistêmico para infecções fortemente invasivas
→ Maiores efeitos tóxicos (nefrotóxico, hepatotóxico)
→ Amplo espectro ação: fungicida → indução inicial para diminuir carga fungica → substituído pelos azóis
Farmacocinética
→ Não é bem absorvida pela pele e mucosas, sendo pouco absorvida pelo TGI, sendo assim, administrada por via EV
→ Quatro preparações disponíveis: (EV)
Convencional (pó liofolizado) – mais tóxico↓ perfil de toxicidade (nefrotoxicidade)
Menos efeito colateral
Custo mais elevado
Para indivíduos que não respondem a outro
• Dispersão coloidal
• Lipossomas
• Complexo lípídico
Uso Terapêutico
→ Micoses profundas:
· Aspergilose pulmonar por Aspergillus fumigatus
· Esofagite por Candida
· Histoplasmose por Histoplasma capsulatum
· Criptococose por Cryptococcos neoformans
· Meningite por Coccidioides
· Blastomicose (doença pulmonar)
· Esporotricose (ferimentos e úlceras na pele e nas mucosas)
· Mucormisoce invasiva
→ Utilizado em infecções sistêmicas (invasivas)
→ Forma suspensão → IV lenta e contínua (↓efeito adverso)
→ Contra indicado gravidez e lactação
→ Resistência fúngica: substituem o ergosterol por determinados esteróis precursores (mutação), modificação molécula alvo
→ Efeito adverso: reações agudas à IV: febre, vômitos e calafrios e reações crônicas: comprometimento renal
Nistatina
→ Atividade antifúngica predominante sobre Candida spp.
→ Tratamento de candidíase vaginal (creme) (Azóis são mais eficazes)
→ Suspensão oral é indicada para o tratamento de candidíase da cavidade bucal e do trato digestivo superior (esofagite por Candida)
→ Antifúngico poliênico
→ Mesmo mecanismo de ação da Anfotericina B
→ Fungicida ou fungistático
Farmacocinética
→ Não é usada por via parenteral (alta toxicidade)
→ Administração: tópica, VO
Efeitos adversos
→ Raros
→ VO: náuseas, vômitos e diarreia
→ Tópico: irritação[Derivados Azólicos]
IMIDAZÓIS E TRIAZOIS
→ Agentes fungistáticos sintéticos de amplo espectro de atividade:
· Diazóis (imidazóis)
· Triazóis: metabolizados mais lentamente e exercem menos efeito sobre a síntese de esteróis humanos que os imidazois.
→ Imidazóis
· Cetoconazol (tópico e sistêmico), Clotrimazol (tópico), Miconazol (tópico), econazol, tioconazol, oxiconazol, sertaconazol, butoconazol, sulconazol.
→ Triazóis
· 1ª geração: Fluconazol, Itraconazol (sistêmico)
· 2ª geração: Terconazol
· 3ª geração: Voriconazol, Posaconazol
→ Compartilha mesmo espectro antifúngico e mesmo mecanismo de ação (inibir a síntese do ergosterol)
→ Atividade antifúngica: Candida ssp, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Coccidioides ssp, Paracoccidioides brasiliensis.
Interação medicamentosa
→ Os azóis interagem com as CYPs hepáticas como inibidores: CYP3A4 (envolvida na metabolização de diversos fármacos), 2C9, 2C19)
→ Pode elevar os níveis plasmáticos de fármacos:
· Alprazolam
· Buspirona
· Carbamazepina
· Digoxina
· Felodipina
· Haloperidol
· Losartan
· Midazolam
· Omeprazol
→ Fármacos que reduzem atividade azóis: antiácidos, barbitúricos, cimetidina, fenitoína, rifampicina
→ Combinações com antifúngicos azóis devem ser contra indicadas
Mecanismo de ação
→ Síntese do ergosterol: precursor que é o lanosterol → enzima 14-alfa-demetilase → converte o lanosterol em zimosterol 
→ Azolicos atuam sob a enzima 14-alfa-demetilse → inibe a conversão de lanosterol para zimosterol → célula fúngica tem acúmulo de lanosterol → danoso → desestabilização da membrana → morte celular da célula fúngica.
Derivados Imidazólicos
CETOCONAZOL
→ Foi substituído (administração VO) pelo itraconazol no tratamentos de todas as micoses (exceto quando o menor custo do cetoconazol supera as vantagens do outro medicamento).
→ O itraconazol carece de hepatotoxicidade produzida pelo cetoconazol
→ Indicações: Blastomicose (pulmão), Histoplasmose (pulmão), Coccidioidomicose (pulmão), Micose superficial, Paracoccidioidomicose (pulmão), Dermatofitoses, tínea versicolor (pele), Candidíase mucocutânea, vulvovaginite por Candida, Candidíase oral e esofagiana.
→ Desvantagens
· Inibe a biossíntese de testosterona (impotência, ginecomastia)
· Hepatotóxico
· Distúrbios TGI
· Náusea, vômito
Clotrimazol
→ Imidazólico de amplo espectro
→ Fungistático
→ Tratamento: Dermatomicoses por dermatófitos, leveduras (Tinea pedis), Tópico de infecções cutâneas e vaginais por C. albicans
→ Uso tópico (creme, loção, solução creme/comprimido vaginal)
→ Efeito colateral: cólica abdominal
→ Pode ocasionar irritação gastrintestinal por VO, em pacientes que usam pastilhas e incidência desse efeito colateral é muito baixa (5%).
→ Disponível na forma de creme, loção e solução a 1% e pastilhas de
10mg. As pastilhas devem ser dissolvidas na boca, 5 vezes ao dia, durante 14 dias
Miconazol
→ Formulação: creme 2%, pomada, loção, supositório vaginal
→ Indicado no tratamento de Tinea pedis (pé de atleta), Tinea cruris (micose na região da virilha), Tinea corporis e onicomicoses (micose nas unhas) causadas pelo Trycophyton; e candidíase cutânea (micose de pele)
→ Efeito adverso: prurido ou irritação local
→ Seguro na gestação
Derivados Triazólicos
FLUCONAZOL
→ Indicações
· Infecções urinárias (cistite) por Candida
· Candidíase orofaríngea (200mg/dia)
· Candidíase vaginal (150mg/dia)
· Meningite criptocócica (400mg/dia)
→ Não ativo: histoplasmose, blastomicose, aspergilose
→ Efeitos adversos: náuseas, vômito, cefaléias, prurido, dor abdominal
→ Inibidor CYP 3A4 e 2C9 – evitar uso concomitante
ITRACONAZOL
→ Está disponível em forma de cápsulas e solução (VO)
→ Risco C: Teratogênico em ratos (contraindicado na gravidez)
→ Uso: infecções sistêmicas
· Micoses profundas 200g, 3x/dia
· Histoplasmose 200mg/dia
· Onicomicose 200mg, 1x/dia/12 semanas
· Candidíase OF 100mg, 1x/dia
→ Inibidor CYP3A4 evitar uso concomitante
→ Efeitos Adversos: Náuseas, vômito, cefaleias, tontura, desconforto GI, hepatotoxicidade
Também é utilizado de forma sistêmica, hoje está disponível em forma de capsula e solução para uso por via oral, e temos o risco C na categoria durante a gestação que significa que temos estudos mostrando teratogenicidade em animais, não é em mulheres, mas como não tem estudos ainda em mulheres gestantes e tem comprovação em animais, é contraindicado, não é aquele que vamos avaliar risco e benefício. É usado em micoses profundas, Histoplasmose, onicomicose e candidíase orofaríngea, e alguns efeitos colaterais do
medicamento: náusea, vomito, cefaleias, tonturas, desconforto gástrico que é muito comum e
hepatotoxicidade. Além disso é um inibidor da CYP e pode causar interação medicamentosa, todos os azólicos
a gente não pode esquecer disso.
3) VORICONAZOL
Também é um derivado triazólico que é um dos mais novos, dentro das gerações acaba sendo os mais
novos, tem amplo espectro de ação, tem biodisponibilidade oral de 96%, é metabolizado pela CYP 2C19, e é
um inibidor da CYP, portanto temos que ter cuidado com as interações. Ele é utilizado para infecções
sistêmicas mais invasivas, então usamos para aspergilose invasiva e acaba sendo um dos tratamentos de
primeira opção, pode ser doenças invasivas por candida e candidíase esofágica também pode ser uma opção
de tratamento. Efeito adverso: teratogenicidade em animais, contraindicado na gestação e hoje está na
categoria de risco D. Causa hepatotoxicidade e o nosso fármaco de referência é o Vfend.
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