Toxicologia de Alimentos 2 toxicodinamica

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Toxicodinâmica
Estudo dos mecanismos de ação do agente tóxico sobre o organismo. O AT interage com os receptores biológicos no sítio de ação e desta interação resulta o efeito tóxico. 
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TOXICODINÂMICA
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Onde os xenobióticos agem?
Alvos moleculares:
Lipídeos
Proteínas
Ácidos nucléicos
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Xenobióticos que agem em lipídeos
- estruturalmente inespecíficos
Anfotericina B: antifúngico que age na membrana. Forma um canal polar.
A interação do fármaco com as biomacromoléculas ocorre principalmente por forças de van de Walls.
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Xenobióticos estruturalmente específicos
Exercem seu efeito biológico pela interação seletiva com uma determinada biomacromolécula alvo: enzimas, receptores, canais iônicos e ácidos nucléicos.
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Modelo chave-fechadura
Emil Fisher (1894): as moléculas dos compostos ativos no organismo seriam chaves, que interagem com macromoléculas do próprio organismo (bioreceptores) que seriam fechaduras. Desta interação chave-fechadura nasce a respota farmacológica de substâncias endógenas e exógenas.
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Xenobióticos estruturalmente específicos
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Forças responsáveis pela estrutura tridimensional das proteínas e importantes para ligação xenobiótico-receptor
Ligações covalentes
Interações eletrostáticas
Pontes de Hidrogênio
Forças de van de Waals
Forças de Repulsão (interações hidrofóbicas)
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xenobióticos que agem em receptores
Receptores
Proteínas ou glicoproteínas que são encontradas embebidas nas membranas celulares ou no núcleo das células.
Qualquer ligante químico, endógeno ou exógeno, que se ligue a um receptor é conhecido como ligante.
A ligação de um ligante a um receptor pode causar tanto uma resposta biológica positiva como negativa.
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Como a mensagem é transmitida?
A ligação do ligante ao receptor induz a uma alteração conformacional na proteína. Isto afeta outros componentes e leva ao efeito biológico. 
resposta
ligante
ligante
ligante
intracelular
extracelular
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Mecanismo geral de operação
Algumas seções da estrutura do ligante são complementares em forma a seções do receptor e assim são capazes de se ligar ao receptor através de ligações apropriadas.
Entretanto, outras seções não são inteiramente complementares: a estrutura do receptor sofre mudança conformacional para fazer ligações ótimas com o ligante.
O
CO2-
H
Ligante hipotético
Ponto de interação iônica
Ponto de interação de van de Waals
Ponte de hidrogênio
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O
CO2-
H
Meio intracelular
Meio extracelular
Mecanismo geral de operação
Ligação iônica fraca
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O
CO2-
H
CANAL IÔNICO ABERTO
Ligação iônica forte
Mecanismo geral de operação
Meio intracelular
Meio extracelular
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Encaixe perfeito: não há alteração conformacional
O desenho de antagonistas
1. Antagonistas que agem no sítio de ligação: Competitivos
Os antagonistas devem exercer uma afinidade mais forte pelo receptor do que o ligante endógeno. Por isso, muitas vezes sítios adicionais de interação são necessários para uma maior eficácia.
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Dessensibilização
A exposição repetida de um receptor a doses idênticas de um xenobiótico pode resultar na redução da resposta. Não existe uma explicação clara, mas a teoria mais aceita é de que após um período ocorre uma nova alteração conformacional no receptor, bloqueando sua ação.
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Tolerância e dependência
Resposta normal
Resposta baixa
Síntese de novos receptores e ligantes endógenos
Precisa aumentar a dose de antagonista
Resposta em excesso
Cessar a administração do antagonista
Equivalente a receber uma overdose de neurotransmissores
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Ação dos xenobióticos sobre enzimas
Proteínas (em sua maioria) com atividade catalítica
Imprescindíveis para a vida existir!!!!
E + S E S P + E
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O sítio ativo da enzima
Aminoácidos trazidos à proximidade uns dos outros pelo dobramento da cadeia polipeptídica
Local de ligação do substrato
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ENZIMAS INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
 Qualquer substância que reduz a velocidade de uma reação enzimática.
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ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Acetilação de um resíduo de serina no sítio ativo da enzima
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ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO
Inibição pseudo-irreversível: a ligação éster formada pode ser hidrolisada lentamente pela água
+ 
Enzima acetilada – ligação covalente
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SULFONAMIDAS
O fato dos humanos não sintetizarem ácido fólico não exclui a possibilidade dos efeitos colaterias, haja visto que os xenobióticos podem agir em outros sítios. Algumas vezes, estes efeitos colaterais podem ser utilizados na terapêutica. Um exemplo é o caso das sulfonamidas diuréticas (furosemida - Lasix®)
Anidrase carbônica
Anidrase carbônica
Inibe competitivamente a anidrase carbônica, cujo substrato natural é o H2CO3
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Compostos que agem no DNA
DNA
RNAm
Proteínas
Transcrição
Tradução
Alteração da expressão gênica = ERROS
Defeituosas
CARCINOGÊNESE, TERATOGÊNESE
Complexação 
com proteínas