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* Sistema Nervoso Parassimpático = Sistema Nervoso Colinergico * * Neurotransmissor SNP Acetilcolina (Act) Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático: Relaxamento do músculo cardíaco (diminuição da frequência cardíaca; diminuição da pressão arterial) Aumenta a contração do trato GI (aumento da secreção , aumento do peristaltismo, diminuição do tonus dos esfíncteres) A nível do trato urinário (diminuição do tonus dos esfíncteres, aumento do tônus da parede da bexiga) Aumenta a salivação e torna-se mais fluida * * Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na qual a acetilcolina é o neurotransmissor Envolve a a biossíntese da acetilcolina A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no transportador proteico. A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a fenda sináptica. A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergico levando à estimulação do segundo nervo. Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico. A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo. Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase) * * * Biossíntese Acetilcolina Muscarinicos ou nicotinicos Metabolismo Regulação Efeito Agonista Antagonista Célula Sistema Colinérgico seu funcionamento * Tipos receptores colinergicos * * Desenvolvimento de fármacos para o SNC Agonistas do receptor colinérgico: Ach Por que que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para isso É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode ser administrado oralmente; É fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer enzimáticamente (esterase); Não há seletividade na ação. A Ach iria ativar todos os receptores de Ach no corpo. * * Agonistas muscarínicos Tratamento do glaucoma Ativação do trato GI e do trato urinário Tratamento de certos problemas do coração diminuindo a actividade do músculo. * Antagonistas muscarínicos Usados: No tratamento do enjôo em movimento, Na doença de Parkinson, No exame oftalmológico. * Análogos da acetilcolina = agonistas Carbacol (usado no tratamento do glaucoma) Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga) Composto ativo contra receptores nicotinicos (agonista nicotinico;) , usado como fármacos anticolinesterases * * Antagonistas muscarínicos Atropina: extraído das raízes da Belladona. Usada clinicamente para diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de envenenamento anticolinesterase. Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento * * Desvantagens da Atropina e Hioscina Atravessam a barreira hemato-encefálica, atuando no cérebro causando: Efeitos alucinógenos; Hiperatividade, agitação (atropina); Desorientação (escopolamina = Hioscina) * Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como * Antagonistas muscarinicos com uso clínico Propanteline: liga-se fortemente ao receptor * Antagonistas colinergicos com uso clínico: Tropicamida: exame oftalmológico Ciclopentolato: exame oftalmológico Benzotropina e Benzohexol: usados na doença de Parkinson * Agonistas nicotínicos Usados no tratamento da miastenia grave Miastenia é uma doença autoimune onde há produção de anticorpos contra os receptores colinergicos. A administração do agonista aumenta a activação dos receptores que ainda existem. * Antagonistas nicotínicos Usados terapêuticamente na junção neuromuscular como bloqueadores * Antagonistas nicotínicos Tubocurarina: é o principio ativo do curare e bloqueia a transmissão nervosa entre o nervo e o músculo. É usado no relaxamento dos músculos abdominais na preparação da cirurgia Liga-se ao receptor por duas ligações iónicas fortes. * * Decametonium e o suxametonium * * Pancuronium e vecuronium * * Atracurium * Não tem efeitos cardíacos secundários; Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre eliminação de Hofmann * Fármacos anticolinesterases São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é responsável pela hidrólise da acetilcolina Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach) A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase: Ligação iónica ao resíduo de aspartato Ligação de H ao resíduo da tirosina A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de hidrólise Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos de metil * * Fármacos anticolinesterase Existem 2 grandes grupos: Carbamatos ou uretanos Agentes organofosforados Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no tratamento do glaucoma * Região hidrofóbica É importante para se ligar à região aniónica da enzima Responsável pelas propriedades inibitórias do composto * Análogos da fisostigmina * Miotina: pode atravessar a barreira hemato-encefálica como base livre provocando efeitos secundários devido à sua ação no SNC Neostigmina: É mais estável que a miotina dado que o grupo carbamato tem dois grupos metilo. É usada na Miastenia grave * Estabilidade da neostigmina relativamente à miotina Mecanismos * * Compostos organofosforados Gases dos nervos o sarin e o diflos Inibem a a acetilcolinesterase por fosforilação irreversível nos resíduos de serina Enzima está permanentemente bloqueada, Ach não pode ser hidrolisada, SNP é permanentemente estimulado o que conduz à contracção do músculo esquelético Ecotiopate fármaco que é organofosforado usado no tratamento do glaucoma * * Insecticidas * São metabolizados e só depois se ligam à enzima acetilcolinesterase e causa a morte. * Antídoto - Pralidoxima * O objectivo do antídoto é hidrolisar a ligação fosfato-serina. Trata-se de uma ligação forte Os fosfatos podem ser hidrolisados por hidroxilamina. A hidroxilamina é muito tóxica pelo que não pode ser administrada a humanos. Surge a pralidoxima A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico da enzima. Propam é um pró-farmaco que depois de oxidado forma a pralidoxima. Tem a vantagem de passar a barreira hemato-encefálica * Fármacos inteligentes Doença de Alzheimer: caracteriza-se pela perda de memória, deterioração intelectual e mudança de personalidade. Pensa-se que a causa possa ser a destruição de neurónios no cérebro (incluindo receptores colinérgicos) Os fármacos usados têm que atravessar a barreira hemato-encefálica e inibir a acetilcolinesterase A tacrina foi o 1º Fármaco a ser administrado contudo era muito tóxico. A rivastigmina veio a ser aprovada tendo efeitos benéficos sobre a cognição, memória, concentração e habilidade funcional. *
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