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VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO DOS MEDICAMENTOS FARMACOCINÉTICA 1 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO DOS MEDICAMENTOS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Conceito “É o caminho pelo qual o medicamento é levado ao organismo para exercer seu efeito”. A farmacocinética estuda o caminho percorrido pelo medicamento noorganismo, desde a sua administração até a sua eliminação. Pode ser definida, deforma mais exata, como o estudo quantitativo dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação dos fármacos ou dos seus metabólitos. 2 35 FA R M A C O C IN ÉTIC A : VIA S D E A D M IN ISTR A Ç Ã O Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer Efeitos locais X Efeitos sistêmicos Vias: intramuscular, a)Enterais: oral, bucal, retal b)Parenterais: intravenosa, subcutânea c)Tópico: mucosas, pele, conjuntiva 37 1) Via oral p H d o m e i o Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer Á r e a d e s u p e r f í c i e T e m p o d e t r â n s i t o i n t e s t i n a l I n t e r a ç ã o c o m a l i m e n t o s Motilidade E s v a z i a m e n t o g á s t r i c o Fluxo sanguíneo Procinéticos Antagonistas muscarínicos NaHCO3 x cetoconazol Quinolonas x Ca2+, Al3+, Mg2+ Tetraciclinas x Ca2+ VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Considerações Gerais O medicamento só se torna efetivo ao atingir o local de ação Cada fármaco novo é planejado e testado em uma forma posológica que é administrada por via específica Proximidade do local de ação ou via mais conveniente A via de administração junto com a forma farmacêutica devem ser considerados, quando se deseja atingir o máximo de atividade farmacológica. Cada fármaco novo é planejado e testado em uma forma posológica que é administrada por via específica. As vias de administração são escolhidas para que o fármaco seja capaz de atravessar as barreiras apresentadas pelo corpo, tirando freqüentemente proveito das moléculas de transporte e de ou tros mecanismos que permitem a entrada do fármaco nos tecidos corporais 5 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Ação dos Medicamentos Observa-se basicamente 3 fases: Fase Farmacêutica compostos ativos liberado p/ absorção (o medicamento chega ao utilizador) Fase farmacêutica: Estuda a liberação do fármaco a partir do produto farmacêutico. É constituída pelo conjunto de fenômenos compreendidos entre a administração do medicamento e a absorção propriamente dita, os quais determinam a intensidade e velocidade com que ocorre a entrada da substância ativa no organismo. Estes fenomênos compreendem basicamente a liberação e a dissolução do fármaco contido no produto farmacêutico. Fase Farmacocinética (o medicamento atinja seu local de admns) Como já foi dito esta etapa corresponde ao estudo da evolução temporal do movimento do fármaco in vivo , que esquematicamente pode resumir-se nos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos. Esta fase consiste, portanto, na identificação e quantificação da passagem do fármaco pelo organismo. Absorção Distribuição Biotransformação Eliminação = nível eficaz nos líquidos e tecidos corporais. Fase Farmacodinâmica (o medicamento tem efeito?por qual mecanismo?) ação do fármaco e resposta do organismo Estuda a interação de um fármaco específico com seu receptor, ou seja, a ação do fármaco em seu sítio receptor com as alterações moleculares e celulares correspondentes (efeito farmacológico), o que culmina no aparecimento do efeito terapêutico requerido. 6 7 Vias de administração FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA Tipo de ação desejada Rapidez de ação desejada Natureza do medicamento 8 ADMINISTRAÇÃO ATRAVÉS DO TUBO DIGESTIVO Facilidade de Administração Via de administração mais comum Distribuição do fármaco é lenta, evita-se a ocorrência de níveis sanguíneos elevados de uma forma rápida. Menor probabilidade de efeitos adversos Possibilidade do uso de lavagem gástrica, em caso de intoxicação. DESVANTAGENS Pacientes inconscientes Irritação da mucosa Dificuldade em pediatria Impróprias para substân\cias com odores desagradáveis e irritantes Rápida Circulação venosa→ via cava superior→ coração Imprópria para substâncias irritantes ou de sabores desagradáveis Ex.: Vasodilatadores coronários, certos hormônios e vitaminas. Nitroglicerina = vasodilatadores 9 ADMINISTRAÇÃO ATRAVÉS DO TUBO DIGESTIVO Oral VANTAGENS Maioria dos medicamentos Auto-administração, econômica, fácil Confortável, Indolor Possibilidade de remover o medicamento Efeitos locais e sistêmicos É a administração de medicamentos pela boca Dissolução: Esta etapa, por sua vez compreende a formação de uma dispersão molecular na fase aquosa, ou seja, a dissolução progressiva do fármaco, essencial para sua posterior absorção, desde que seja requerida uma ação sistêmica e não local. A dissolução muitas vezes é a etapa determinante da velocidade do processo de absorção 10 ADMINISTRAÇÃO ATRAVÉS DO TUBO DIGESTIVO VIA ORAL – DESVANTAGENS absorção variável (ineficiente) período de latência médio a longo ação dos sucos digestivos Interação com alimentos pacientes não colaboradores (inconscientes) sabor Fenômeno de primeira passagem pH do trato gastrintestinal Desvantagens Variação da taxa de absorção motilidade gastrointestinal fluxo sanguíneo esplênico tamanho das partículas e formulação fatores físico-químicos Efeito de primeira passagem Irritação da mucosa gástrica Contra-indicação: náuseas e vômitos diarreias pacientes com dificuldades para engolir Metabolismo pré-sistêmica (1ª passagem) Parte do fármaco administrado por via oral é absorvido no TGI, mas não chega a circulação sistêmica porque é metabolizado (inativado) ao passar primeiro pelo fígado. 11 ADMINISTRAÇÃO ATRAVÉS DO TUBO DIGESTIVO RETAL Empregada para administração de ação local ou sistêmica O revestimento fino do reto e a irrigação sanguínea abundante permitem uma absorção rápida do fármaco 50% do fluxo venoso retal tem acesso à circulação porta Absorção irregular e incompleta É a introdução de medicamento no reto, em forma de supositórios ou clister medicamentoso. Desvantagens A absorção pode ser errática ou incompleta, especialmente em pacientes com motilidade intestinal aumentada. Além disso, pode irritar a mucosa retal. 12 ADMINISTRAÇÃO ATRAVÉS DO TUBO DIGESTIVO RETAL Vantagens: Pode ser usada quando o paciente não podem ingerir medicamento ou inconsciente Boa opção para uso pediátrico Parte do medicamento não sofre efeito de primeira passagem Não produz irritação gástrica É a introdução de medicamento no reto, em forma de supositórios ou clister medicamentoso. 13 Vias de administração parenteral INTRAVENOSA SUBCUTÂNEA INTRAMUSCULAR Administração Parenteral: A administração parenteral de fármacos possui algumas vantagens claras em relação à via oral. Por ser mais ligeira e mais previsível. Além disso, a dose eficaz pode ser determinada de forma mais precisa. Na terapia emergencial , esse tipo de administração é valioso. 14 Vias de administração parenteral Parenteral PARA = ao lado de / ENTERAL = tubo digestivo Adj. - Que se faz por outra via que não a digestiva (boca, reto, falando-se da ministração de um medicamento) Efeito sistêmico; recebe-se a substância por outra forma que não pelo trato digestivo 15 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL INTRAVENOSA Vantagens Biodisponibilidade completa Via de escolha para soluções irritantes Permite a administração de grandes volumes Obtenção de efeito rapidamente Possibilidade de controle das drogas, para prevenção de efeitos tóxicos Intravenosa: a concentração desejada de um fármaco no sangue é obtida com uma precisão e rapidez que não são possíveis com outros procedimentos. Algumascaracterísticas são essenciais para que uma substância possa ser injetada pela via intravenosa: - não ser hemolítica; - não ser cáustica; - não coagular as albuminas; - não produzir embolia ou trombose; - não conter pirogênio; Em relação às condições do paciente, podemos citar: - a dificuldade de se encontrar veias adequadas à picada; - a presença de tecidos com muitos hematomas ou mesmo feridos; - a intensa dor sentida pelo paciente à aplicação, devida a sua doença ou outro motivo. Também é provável a ocorrência de reações desfavoráveis, na aplicação via venosa. Uma vez injetado um fármaco, não há maneira de retirá-lo. Injeções intravenosas repetidas dependem da capacidade em manter uma veia permeável. Em geral, a injeção intravenosa deve ser administrada lentamente e com monitorização constante das reações do paciente. É importante ressaltar que a aplicação de drogas depende, além das condições já propostas, do equipamento e do "aplicador", seja médico, enfermeiro ou outro profissional da área de saúde. O equipamento deve ser adequado a cada método, devendo ser, entre outras qualidades, descartável. O "aplicador" do método deve ser capacitado de praticá-lo, já que tem em suas mãos uma grande responsabilidade. 16 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL INTRAVENOSA DESVANTAGENS Material esterilizado Pessoal competente Irritação no local da aplicação Facilidade de intoxicação Drogas com veículo oleoso ou que precipitem os elementos figurado Facilidade de intoxicação – chega rápico altas concentração no plasma ou tecido, por isso q deve ser adminstração lenta e observar reações do paciente Não existe recuperação após injetado 17 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL INTRAMUSCULAR Vantagens Absorção rápida Administração em pacientes inconscientes Adequada para volumes moderados, veículos aquosos, ñ aquosos e suspensões. Efeito rápido com segurança Via de depósito ou efeitos sustentados Fácil aplicação 18 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL INTRAMUSCULAR Desvantagens Precipitação da droga »diferença de pH entre a droga e os fluidos corporais → formação de depósito cristalino no local Dolorosa Absorção relacionada com tipo de substância: sol. aquosa - absorção rápida sol. oleosa - absorção lenta Dolorosa Substâncias irritantes ou com pH diferente Não suporta grandes volumes Absorção relacionada com tipo de substância: sol. aquosa - absorção rápida sol. oleosa - absorção lenta 19 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL SUBCUTÂNEA a absorção nesta via é menor As substâncias não podem ser irritantes aos tecidos e com pH próximo ao do local de aplicação A absorção é intensa e constante Sol. Aquosas + recomendado Dor e necrose por substâncias irritantes a absorção nesta via é menor (circulação mínima) 20 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL INTRADÉRMICA Medicamento aplicado em pequenas quantidades c/ uso de agulhas muito finas Exemplos de indicações: - Aplicação de hormônios, vacinas, anticoagulantes, Teste de sensibilidade via Intradérmica: Parecida com a aplicação subcutânea,porém com a agulha apropriada ,o medicamento nesta via, é ministrado sobre a pele. Formando uma saliência , devido ao líquido aplicado sobre a pele. 21 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL Infiltrações Anestésicos locais – nervos profundos Intracardiaca extremamente rara, usada em reanimações 22 ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL Intra-Arterial Para atingir tecidos ou órgãos Ex.: Agentes antineoplásicos – tumores localizados; drogas vasodilatadoras (moléstias vasculares); principalmente contrastes radiológico Intraperitoneal cavidade vascularizada permite absorção rápida – veia porta Uso clínico raro. Ex. vacinação anti-rábica, pesquisas laboratoriais em animais (rotina) Intratecal SNC = absorção lenta = barreira hematoencefálica Usada na anestesia espinal ou infecções agudas→Espaço subaracnóide Via Intra-arterial: é dificilmente empregada, quer seja pelas dificuldades técnicas em aplicá-la, quer seja pelos riscos que pode ocorrer. Para justificar o seu uso , se dá em obter grandes concentrações locais de fármacos. Uma forma de uso dessa é a via intracardíaca, hoje em desuso, desde que foi substituída pela punção de grandes vasos venosos para ministrar medicamentos em reanimação cardio-respiratória. 23 AÇÃO TÓPICA NASAL Vantagens: Para efeitos locais, minimiza a ocorrência de efeitos adversos Evita o efeito de primeira passagem Absorção relativamente rápida para algumas drogas EX: Anti-sépticos, vasoconstritores e anestésicos locais Desvantagens Irritação local e alergias 24 AÇÃO TÓPICA Conjuntival os fármacos oftálmicos são prescritos devido os seus efeitos locais. Em geral, não é desejável a absorção sistêmica que vão resultar da drenagem por meio do canal nasolacrimal Ex. Colírios, pomadas e cremes As soluções não podem ser irritantes Vaginal Obtenção de efeitos locais Processos inflamatórios Ex. : Cremes e óvulos VIA VAGINAL Preparações higiênicas femininas Contraceptivos Drogas para induzir trabalho de parto Formas farmacêuticas: Supositórios, gel, pomadas, soluções, emulsões 25 SISTÊMICAS POR VIA MUCOSA Pulmonar Substâncias voláteis = gases (O2, anestésicos gerais) Aerossóis = alergia pulmonares ou fluidificantes da secreção Essas substâncias transitam através das vias respiratórias diretamente até os pulmões, onde são absorvidas pela circulação sanguínea 26 SISTÊMICAS POR VIA MUCOSA Transdérmica Absorção através da pele intacta Sem Produtos de uso crônico (doses regulares, contínuas e lentas) Ex. Hormônios e escopolamina Implantes são subcutâneos; pellets ou sistema trasndérmicos (pequenos comprimidos). Liberação lenta. 27 20 III- Fato r es q u e i n f l u en c i am a ab s o r ç ão Propriedades físico-químicas do fármaco Lipossolubidade / hidrossolubilidade Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio Tamanho das partículas e formulação farmacêutica Fatores fisiológicos pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção Área de superfície disponível para absorção Tempo de contato com a superfície de absorção Espessura da membrana Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira passagem Vias de administração Vias enterais Vias parenterais Via Tópica VIAS DE ADMINISTRAÇÃO, ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO E ELIMINAÇÃO DOS MEDICAMENTOS As vias de administração são escolhidas para que o fármaco seja capaz de atravessar as barreiras apresentadas pelo corpo, tirando freqüentemente proveito das moléculas de transporte e de ou tros mecanismos que permitem a entrada do fármaco nos tecidos corporais 29 ABSORÇÃO DAS DROGAS Conceito a passagem de uma substância desde o local onde foi depositada a corrente sanguínea(ou linfática) 30 31 ABSORÇÃO DAS DROGAS Na absorção, a passagem da droga até o sangue deve vencer várias barreiras de complexidade diferentes existentes nos diferentes locais de administração A finalidade da absorção é transferir a droga do local de aplicação para os fluidos circulantes 32 ABSORÇÃO DAS DROGAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS Modelo do mosaico fluido é o mais aceito (Singer e Nicolson) Lipídios = camada bimolecular São impermeáveis a maioria das moléculas polares e íons Apresentam proteínas intercaladas que podem ou não atravessar a bicamada lipídica 33 I I – P a s s a g e m d e f á r m a c o s a t r a v é s d e m e m b r a n a s 1 ) E s tr u tu ra d a s m e m b ra n a s c e lu la r e s a - C a ra c te r ís t ic a s D e p e n d e m d a s m o lé c u la s lip íd ic a s in d iv id u a is d e c a d a m e m b r a n a : F lu id e z F le x ib i lid a d e R e s is tê n c ia e lé tr ic a Im p e rm e a b ilid a d e re la t iv a a m o lé c u la s p o la re s b - P r o te ín a s d e m e m b ra n a A lv o s p a ra a ç ã o d e fá rm a c o s : R e c e p to r e s C a n a is iô n ic os T ra n s p o rta d o re s C a b e ç a h id r o f ílic a C a d e ia d e h id r o c a rb o n e to ( fa s e h id ro fó b ic a ) MEMBRANA BIOLÓGICA A membrana plasmática, membrana celular ou plasmalema[1] é a estrutura que delimita todas ascélulas vivas, tanto as procarióticas como as eucarióticas.[2] Ela estabelece a fronteira entre o meio intracelular, o citoplasma, e o ambiente extracelular, que pode ser a matriz dos diversos tecidos.[3] Aparece em eletromicrografias como duas linhas escuras separadas por uma faixa central clara, com uma espessura de 6 a 10 nm. Esta estrutura trilaminar encontra-se em todas as membranas encontradas nas células, sendo por isso chamada de unidade de membrana ou membrana unitária. A membrana celular não é estanque, mas uma “porta” seletiva que a célula usa para captar os elementos do meio exterior que lhe são necessários para o seu metabolismo e para libertar as substâncias que a célula produz e que devem ser enviadas para o exterior (sejam elas produtos de excreção, das quais deve se libertar, ou secreções que a célula utiliza para várias funções relacionadas com o meio 35 Transporte através das membranas biológicas Para tornar o meio interno propício ao funcionamento da célula as concentrações de água e sais devem ser mantidas constantes. Mudanças nas concentrações de sais ou da água podem levar as células a murcharem ou incharem, gerando danos imprevisíveis e até a morte celular. 36 22 M EC A N ISM O S M O L EC U L A R E S D E A B S O RÇ Ã O Difusão passiva de fármacos hidrossolúveis Difusão passiva das fármacos lipossolúveis Transporte ativo Pinocitose / fagocitose Difusão facilitada Passagem de substâncias via junções lacunares TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS TRANSPORTE ATIVO o movimento do fármaco se faz contra o gradiente de concentração, gradiente elétrico, com gasto energético pela célula O organismo às vezes precisa manter uma grande concentração de substâncias no líquido intracelular O organismo às vezes precisa manter uma grande concentração de substâncias no líquido intracelular. É o caso do íon potássio que tem baixa concentração no liquido extracelular e alta concentração no intracelular. TRANSPORTE ATIVO O organismo às vezes precisa manter uma grande concentração de substâncias no líquido intracelular. É o caso do íon potássio que tem baixa concentração no liquido extracelular e alta concentração no intracelular. 38 TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS TRANSPORTE ATIVO Nenhum destes efeitos pode ocorrer por difusão simples porque com o passar do tempo a concentração tende a se equilibras dos dois lados da MC. Assim, é necessário uma fonte de energia que cause o deslocamento das moléculas contra o gradiente de concentração, esse processo é chamado de transporte ativo. 39 27 T R A N S P O R T E A T I V O C a ra c te r ís t ic a s : T ra n s p o rte c o n tra o g ra d ie n te d e c o n c e n tra ç ã o B a ix a c o n c e n tra ç ã o a lta c o n c e n tra ç ã o E n vo lv e p ro te ín a s tra n s p o rta d o ra s e s p e c ífic a s C in é t ic a d e s a tu ra ç ã o p a ra c a rre g a d o r D e p e n d e n te d e e n e rg ia (A T P ) A T P A D P TRANSPORTE ATIVO Assim os transportadores localizados na membrana são fundamentais para manutenção das condições ideais a qualquer custo. Estes transportadores nada mais são do que poros específicos que permitem a passagem, em alguns casos, de apenas um tipo de substâncias. Neste caso há consumo de energia e a substância pode ser transportada de um local de baixa concentração para um outro de alta concentraç 41 TRANSPORTE DE DROGAS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS DIFUSÃO FACILITADA Liga-se a proteínas carreadoras Complexo penetra por inteiro Desligamento da substância no interior da célula Age contra o gradiente de concentração Alto grau de seletividade do fármaco e do carreador Numerosas substâncias atravessam a membrana de certas células a favor de um gradiente, porém o fazem em velocidade maior do que seria de se esperar se fosse uma difusão passiva. Este fenômeno é observado quando se estuda a penetração de glicose, alguns aminoácidos e certas vitaminadas em alguns tipos celulares. 42 TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS DIFUSÃO FACILITADA (DF) - MEDIADA POR TRANSPORTADOR A molécula ao entrar no poro se liga fracamente a este receptor isso faz com que haja uma alteração na sua conformação ou a química da ptn de forma que o poro se abra na extremidade oposta da membrana O poro ao se abrir a molécula, que está fracamente ligada ao receptor, se separa sendo liberada do lado oposto ao que ela se ligou. ifusão facilitada é uma modalidade de difusão - transporte passivo (sem gasto de energia, ATP - Adenosina Trifosfato), do meio mais concentrado (meio hipertónico) para o meio menos concentrado (meio hipotónico), em que as substâncias atravessam a membrana com a assistência de uma proteína transportadora específica localizada na superfície da membrana 43 DIFUSÃO FACILITADA ifusão facilitada é uma modalidade de difusão - transporte passivo (sem gasto de energia, ATP - Adenosina Trifosfato), do meio mais concentrado (meio hipertónico) para o meio menos concentrado (meio hipotónico), em que as substâncias atravessam a membrana com a assistência de uma proteína transportadora específica localizada na superfície da membrana - a permease. Assim, este tipo de difusão diferencia-se dos demais uma vez que a sua velocidade de difusão tende a atingir uma velocidade máxima constante à medida que se aumenta a concentração da substância a ser difundida. O mecanismo responsável por limitar a velocidade da difusão facilitada se embasa no facto da substância transportada ligar-se a uma parte específica da proteína transportadora (um sítio específico). Dessa forma, quando todos esses sítios estiverem "ocupados", não adianta aumentar a concentração da substância a ser transportada. É premente para o aumento da velocidade que antes tais sítios sejam desocupados, para que a proteína tenha atividade. Resumindo, quanto mais permeases (proteínas transportadoras) existirem, maior será a sua velocidade, mas se a concentração aumentar, a velocidade diminuí até chegar a um ponto em que estabiliza por não ser possível "inserir" mais permeases na membrana plasmática. Entre as substâncias, que atravessam as membranas biológicas por difusão facilitada, destacam-se a glicose e grande parte dos aminoácidos. 44 TRANSPORTE ATRAVÉS DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS DIFUSÃO FACILITADA (DF)/MEDIADA POR TRANSPORTADOR DF x DS A DS a velocidade de difusão é diretamente proporcional a concentração da substância difusora Enquanto na DF a velocidade tende a um máximo (Vmáx) à medida que a concentração da subst. difusora aumenta porque sua velocidade é limitada pela capacidade da molécula em modificar sua conformação. 45 23 8 A D I F U S Ã O P A S S I V A D r o g a P M Á c id o a c e t i l s a l i c í l i c o N i c o t in a F u r o s e m id a ( V i t . B 3 ) N i c o t in a m i d a S a c a r i n a S u l f a n i la m id a C a f e í n a 1 8 0 1 6 2 ~ 1 0 0 1 2 2 1 8 3 1 7 2 1 9 4 F á r m a c o s h i d r o s s o l ú v e i s C a r a c t e r í s t i c a s : A f a v o r d o g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a ç ã o B a i x a c o n c e n t r a ç ã o A l t a c o n c e n t r a ç ã o N ã o e n v o l v e c a r r e g a d o r N ã o é s a t u r á v e l Moléculas que possuem PM menor que 150-200 Exemplos de fármacos hidrossolúveis que penetram nas células através de canais aquosos da membrana: 24 F á r m a c o s l i p o s s o l ú v e i s C a r a c te r ís tic a s im p o r ta n te s d o fá rm a c o : L ip o s s o lu b i lid a d e C o n c e n tr a ç ã o ( o u d o s e ) d o fá rm a c o C o e fic ie n te d e p a r tiç ã o d e lip íd e o / á g u a = G ra u d e io n iz a ç ã o 25 L I P O S S O L U B I L I D AD E Q u a n t i f i c a ç ã o d o c o e f i c i e n t e l i p í d e o / á g u a : F á r m a c o ( x m g ) ó l e o á g u a P o / a = [ ó l e o ] [ á g u a ] x x x X x x x x X x A b s o r ç ã o a p a r t i r d o e s t ô m a g o e m 1 h o r a ( % d a D o s e ) 1 5 2 5 8 0 B a r b i t a l ( p K a = 7 , 8 ) S e c o b a r b i t a l T i o p e n t a l ( p K a = 7 , 9 ) ( p K a = 7 , 6 ) 26 G R A U D E I O N I Z A Ç Ã O E l e t r ó l i t o s f r a c o s e a i n f l u ê n c i a d o p H Á c i d o s B a s e s H A A - + H + B + H + B H + E q u a ç ã o d e H e n d e rs o n H a s s e lb a c h io n iz a d a d e u m á c id o f ra c o C o n c e n t ra ç ã o e m m e io s c o m d a s fo rm a s io n iz a d a e n ã o d ife re n te s v a lo re s d e p H . F á rm a c o Á c id o f ra c o p K a 4 , 4 P la s m a p H = 7 , 4 S u c o g á s t r ic o p H = 1 , 4 [ A-] 1 0 0 0 0 , 0 0 1 [ H A ] 1 1 p H = p K a + l o g [ A - ] / [ H A ] p H = p K a - l o g [ B H + ] / [ B ] K a K a p H 7 , 4 n ã o i o n i z a d a i o n i z a d a p H 1 , 4 n ã o i o n i z a d a i o n i z a d a TRANSPORTE DE DROGAS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS PINOCITOSE célula engloba partículas sólidas em solução aquosa Semelhante a fagocitose Macromoléculas induzem a invaginação da membrana A pinociose pode explicar a passagem pela mucosa gastrintestinal de toxinas, alergenos, anticorpos e outras proteínas A pinocitose é um processo de endocitose em que a célula engloba partículas sólidas em solução aquosa, sem ser por difusão, mas por transporte ativo através da membrana plasmática. É um sistema de alimentação celular complementar à fagocitose. É uma das formas como as células recebem grandes proteínas, inclusive hormônios, e como os pequenos vasos sanguíneos obtêm sua nutrição. Neste processo a membrana celular invagina, desenvolvendo um pequeno saco para englobar as substâncias que deseja absorver. O "saco" então fecha e separa-se da membrana celular, transformando-se numa vesícula a que se dá o nome de pinossoma e que, dentro do citoplasma se junta a um lisossoma, que hidroliza as proteínas e fosfolípidos da membrana para libertar as substâncias que tem no interior. É um processo que requer energia, na forma de ATP. 50 28 PINOCITOSE / FAGOCITOSE Tran sp o r te p o r ves íc u la L is os o m a Fago li so s om a Extracelular Intracelular TRANSPORTE DE DROGAS ATRAVÉS DAS MEMBRANAS BIOLÓGICAS 52 PROPRIEDADES FÍSICO-QUIMICAS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO DAS DROGAS olubilidade do fármaco Independente do local de administração, em solução aquosa, os fármacos são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em solução oleosa, suspensão ou forma sólida, porque misturam-se mais prontamente à fase aquosa no local da absorção. A velocidade de dissolução pode ser um fator limitador da absorção dos fármacos administrados em formas farmacêuticas sólidas, pois a solubilização no meio de absorção é condição essencial para a ocorrência do processo. A molécula de um fármaco deve ter hidrossolubilidade suficiente para se dissolver nos líquidos do local de absorção do organismo e lipossolubilidade para atravessar a bicamada lipídica das membranas celulares pôr difusão passiva. Podemos dizer que quanto maior a lipossolubilidade de um fármaco melhor será seu processo de absorção, desde que ele esteja dissolvido no meio de absorção. O grau de lipossolubilidade ou hidrossolubilidade pode ser medido pelo coeficiente de partição óleo/água ou lipídeo/água, apresentado anteriormente. Concentração do fármaco A concentração do fármaco em seu local de absorção influencia diretamente sua velocidade de absorção. Fármacos administrados em soluções altamente concentradas são absorvidos mais rapidamente do que aqueles administrados em soluções de baixa concentração. Peso Molecular (PM) Peso molecular influi no tamanho e volume da molécula do fármaco, os quais devem ser compatíveis com a membrana a ser atravessada. Moléculas grandes e volumosas tem sempre dificuldade de atravessar membranas biológicas. 53 31 Forma farmacêutica Desintegração Grânulos Desagregação Partículas finas Solução ABSORÇÂO P r o p r ied ad es f ís i c o -q u ím i c as d o f ár m ac o Tamanho das partículas e formulação farmacêutica Exemplo: Via oral – comprimido x suspensão x solução FA TO R E S FISIO L Ó G IC O S FL UXO S A NG UÍN EO Alterado por condições patológicas: Choque, edema, insuficiência cardíaca Alterado por fármacos: beta-bloqueadores, vasoconstritores 32 M aio r ab s o r ç ão Gran d e Peq u en o M en o r ab s o r ç ão Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 33 M aio r ab s o r ç ão Gran d e Peq u en a M en o r ab s o r ç ão A absorção também aumenta com o tempo de contato. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer Á R E A D E SU PER FÍC IE A B S O R TIVA 34 E S P E S S U R A D A M E M B R A N A M a i o r ab s o r ç ã o M a i o r M e n o r ab s o r ç ã o M en o r Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer ABSORÇÃO DAS DROGAS O grau de absorção dos fármacos é decisiva particularmente quando a via escolhida é a via oral A velocidade de absorção está estreitamente relacionada ao tempo necessário para que o fármaco atinja o seu nível plasmático efetivo Dois parâmetros farmacocinéticos mais utilizados são, a concentração máxima no plasma (CM) e tempo decorrido para atingir a concentração máxima. 1º a absorção de um medicamento é um processo dinâmico, que depende de vários fatores, tanto relacionados com o fármaco, ou a forma farmacêutica na qual este está acondicionado (cápsulas, comprimidos, etc...), e a medida em que o fármaco contido no medicamento é absorvido, sua concentração plasmática aumenta ao longo do tempo, até a chegada de um ponto máximo, isto é, um ponto no tempo em que há quantidade máxima de fármaco na corrente sanguínea, de modo que no ponto imediatamente depois a concentração já é ligeiramente menor. um bom exemplo pra ilustrar isso é um gráfico na forma de parábola, no qual o ápice seria correspondente a concentração plasmática máxima. 2º a biodisponibilidade é um parâmetro estreitamente relacionado com a concentração plasmática máxima; uma vez que significa a porção da droga, na forma inalterada que alcança a corrente sanguínea. 58 DISTRIBUIÇÃO DAS DROGAS Conceito Fenômeno em que uma droga, após a absorção, sai da corrente sangüínea e dirige-se ao seu local de ação O conceito de distribuição está relacionado com locais do corpo onde se distribui o medicamento: Água Sangue; ligado a proteínas e hemácias Gordura corporal Tecidos Circulação êntero-hepática 59 51 Farm ac o c in ét i c a D ISTR IB U IÇ Ã O Fígado: (Biotransformação) Excreção Plasma Fármaco livre Forma conjugada V. Oral V. sublingual V. Subcutânea V. Intramuscular Inalatória Intravenosa I) D efin i ç ão Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica, alcançando diversos tecidos. Sítio-Alvo Reservatórios Metabólitos Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer II) Pad rão d e d i s t r ib u i ç ão d e f árm ac o s 1) Fatores fisiológicos Fluxo sanguíneo tecidual Permeabilidade capilar 2) Propriedades físico-químicas dos fármaco Coeficiente de partição efetivo Ligação a proteínas plasmáticas 52 54 Característica do tecido Exemplos Tipos de transporte Espaços intercelulares Junções do tipo “tight” (com oclusão) Endotélio renal Barreira hematoencefálica Transporte paracelular Transporte transcelularPermeabilidade capilar astrócitos Capilar cerebral Fármaco Fármaco Junção oclusiva Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer Fendas Membrana Basal Célula endotelial Capilar do fígado FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO Fluxo sangüíneo Distribui inicialmente para os órgãos e tecidos de maior fluxo sanguíneo Quando se administra uma droga intravenosamente esta irá para os tecidos mais irrigados A distribuição de um fármac o ocorre prim ariament e atravé s do sistema c irculatóri o, enquanto o sistema l infático contri bui com um componente menor. Um a vez absorvido na circul ação sistêmic a, o fá rmaco é então c apaz de alca nçar qual quer órgão-alvo (c om a possí vel exceç ão dos com partimentos santuári os, com o o cére bro e os testíc ulos) Fígado, rins, cérebro, outros órgãos 63 FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO Passagem através dos capilares Substâncias hidrossolúveis (poros) e lipossolúveis (parede) Barreiras orgânicas Hematoencefálica, hematoplacentária etc. Ligação a proteínas Algumas drogas são simplesmente dissolvidas na água sérica, porém muitas drogas estão parcialmente associadas a proteínas e hemácias no sangue; Ligação a proteínas A ligaçã o à s prote ínas pl asmática s te nde a re duzir a disponibil idade de um fárma co para difusão ou transporte no órgã o-alvo desse fármaco, visto que, em ge ral, a penas a forma livre ou não-liga da do fárma co é ca paz de di fundir-se a través das m embranas 64 55 Circulação materna Circulação fetal Lado materno da placenta Lado fetal da placenta Placenta Fármacos usados durante a gestação podem causar anomalias congênitas ou efeitos indesejados no neonato se administrados antes do parto. • • Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4) Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos Placenta não é barreira absoluta de fármacos ! FATORES QUE INTERFEREM NA DISTRIBUIÇÃO Estocagem O complexo proteína-droga é um reservatório circulante da droga, A liberação ocorre à medida que a forma livre é biotransformada ou excretada Gordura corporal: O tecido adiposo é capaz de armazenar grandes quantidades de drogas lipossolúveis (Inseticidas) Prolongamento do efeito O acumulo de um fármaco em determinado tecido, pode atuar como um reservatório que prolonga sua ação nesse mesmo tecido e em um local distante atingido pela circulação. Ligação – são chamados de sítios receptores de fármacos em todas estas proteínas, são chamados "receptores silenciosos", pois sua interação com aqueles não gera efeitos biológicos. Porém, a interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes de forma ligada e não ligada 66 60 Ossos Tiopental Músculos -Tetraciclinas -Agentes quelantes de íons metálicos divalentes - Metais pesados - Radio Gordura San g u e Digitálicos Tecidos reservatórios de fármacos CINÉTICA DAS DROGAS Ligação aos tecidos: Os compartimentos orgânicos nos quais o fármaco se acumulam são seus reservatórios potenciais. Quando um fármaco armazenado está em equilíbrio com sua concentração plasmática e é liberado à medida que esta concentração diminui. Portanto o nível do agente no seu local de ação é mantido e os seus efeitos farmacológicos são prolongados. 68 REDISTRIBUIÇÃO Fenômeno importante p/ subst de alta lipossolubilidade e de difusão passiva À medida que o sangue circula a droga vai se concentrado nos tecido menos vascularizados Músculos Gorduras Exemplo: tiopental 69 Plasma Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer Cérebro Fígado Coração Rins M úsculos T. adiposo Tiopental iv 59 REDISTRIBUIÇÃO Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 61 VO L U M E A P A R E N T E D E D IST R IB U IÇ Ã O (Vd ) Vd = Q / C p Índice de quanto o fármaco é distribuído para os tecidos Def in iç ão c o n c ei tual : Volume (Vd ) necessário para conter a quantidade (Q ) de fármaco na mesma concentração que no plasma (C p ). Def in iç ão m atem át ic a: Fato res q u e in flu en c iam Vd : Características do fármaco – ligação a proteínas plasmáticas, lipossolubilidade Características do paciente – hipoalbuminemia, obesidade, sexo, idade REDISTRIBUIÇÃO 72 73 Obrigada!!!! 73