03 aula_absorção, F e vias adm (1)

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Absorção, 
biodisponibilidade e 
vias de administração 
de fármacos
Ana Leonor Pardo Campos Godoy
2018.2
Cinética? 
ToxicoCinética? 
FarmacoCinética? 
-Para Pensar :
- o q significa absorção?
- toda via gera o mesmo efeito?
-Como escolher a melhor via?
- o que estar biodisponível?
Toxicocinética: é o estudo e caracterização da inter relação dos
processos de ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,
METABOLISMO e ELIMINAÇÃO dos toxicantes no
organismo, em função da intensidade dos seus efeitos; ou seja
estudo do movimento da subst química pelo corpo
“o que o corpo faz com o xenobiótico”
O que compreende sua forte relação com a farmacologia:
Na toxicologia 
Fonte: MS/ Fiocruz e SINITOX
http://www.fiocruz.br/sinitox_novo/cgi/cgilua.exe/sys/start.htm?sid=379
Dados estatísticos Processos PK – inter-relação
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Dose do xenobiótico
Concentração do xenobiótico
na circulação sistêmica
Concentração do xenobiótico
no local de ação
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
ELIMINAÇÃO
xenobiótico metabolizado
ou excretado
Xenobiótico nos tecidos
de distribuição CINÉTICA
Dose do xenobiótico
Concentração do xenobiótico 
na circulação sistêmica
Concentração do xenobiótico
no local de ação
ABSORÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
ELIMINAÇÃO
Xenobiótico metabolizado
ou excretado
Xenobiótico nos tecidos
de distribuição CINÉTICA
Efeito farmacológico*
Resposta clínica
Toxicidade Eficácia
DINÂMICA 
* Se o xenobiótico for um fármaco 
(via da direita), se for um outro 
agente tóxico (via esquerda).
Avalia as concentrações do fármaco e
seus metabólitos nos diferentes
compartimentos (tecidos) e sua excreção
Está correlacionada:
 a Via de Administração
 a Dose e Posologia
a Eliminação
Farmacocinética C
t
ABSORÇÃO
Definição
ABSORÇÃO
Absorção é o processo de passagem 
de um composto químico (fármaco) 
do sítio de administração para a 
circulação sistêmica e sua eficácia e 
velocidade depende da via de adm 
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Local de administração
do fármaco
CORRENTE SANGUÍNEA
BARREIRA BIOLÓGICA
DISTRIBUIÇÃO DO
FÁRMACO PELO CORPO
Absorção
Fração da dose que atinge a circulação 
sistêmica na forma inalterada.
Pode ser absoluta ou relativa
(F). (Dose)
Biodisponibilidade
Biodisponibilidade
Eliminação pré-sistêmica: F  0,5
Amitriptilina Nifedipina
Lidocaina Propranolol
Morfina 5-fluorouracila
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM é a metabolização
sofrida pelo fármaco no fígado antes de alcançar a circulação sistêmica.
Metabolismo de 1 passagem
Biodisponibilidade Absoluta = compara vias 
de administração
Biodisponibilidade relativa = estudos de 
bioequivalência = mesma via ≠ formulações 
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Biodisponibilidade 
Absoluta
Biodisponibilidade 
Relativa
Área sob a curva (AUC)
Área sob a curva (AUC) Área sob a curva (AUC)
Área sob a curva (AUC) Área extrapolada até o ∞
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Área extrapolada até o ∞
Kel = 0.693/t1/2
Cmax e Tmax
Assim, a biodisponibilidade 
mede a extensão da 
absorção 
DEPENDENTES DO FÁRMACO
“Passagem através de barreiras
celulares”
 Peso Molecular
 Lipossolubilidade
 Estado de ionização
 Concentração
 Apresentação farmacêutica
DEPENDENTES DO LOCAL DE 
ADMINISTRAÇÃO
 pH do meio
 Área de contato
 Perfusão tecidual
 Via de administração
 presença de alimentos (VO)
 transportadores – ex. PgP
OUTROS
 Presença de doenças, idade... 
Fatores que modificam a absorção de 
xenobióticos/fármacos
FATORES DEPENDENTES DO 
FÁRMACO
Fatores que modificam a absorção de 
fármacos
ESTRUTURA DA MEMBRANA PLASMÁTICA
carboidrato
fosfolípides
glicoproteína
região 
hidrofóbica
colesterol
proteína
região 
hidrofílica
1-) Passagem através de barreiras
celulares
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Transporte 
paracelular
Difusão Difusão 
facilitada
Transportadores 
Passagem através de barreiras
celulares
DIFUSÃO PASSIVA: tamanho da molécula permeabilidade
CARACTERÍSTICAS DO PROCESSO:
• Substâncias lipossolúveis difundem de
forma mais rápida e completa
• A favor do gradiente de concentração
• Entre as moléculas a difusão ocorre de
forma independente e sem competição
• A passagem ocorre até o momento em que
se alcança o equilíbrio das concentrações
em ambos os lados da membrana, sem
saturação
• É o mecanismo mais importante dos
processos de absorção
T
a
x
a
 in
ic
ia
l d
e
 t
ra
n
s
p
o
rt
e
(m
a
s
s
a
/t
e
m
p
o
)
Concentração
Difusão passiva
Ex. Chumbinho…mto lipofílico 
DIFUSÃO FACILITADA
TRANSPORTE ATIVO
•sem gasto energético
•a favor do gradiente de equilíbrio
•processo saturável
•Com gasto energético
•Contra o gradiente de equilíbrio
• processo saturável
T
a
x
a
 in
ic
ia
l d
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 t
ra
n
s
p
o
rt
e
(m
a
s
s
a
/t
e
m
p
o
)
Concentração
Difusão mediada por transportadores
Fármacos que possuem solubilidade lipídica, ou
lipossolubilidade, elevada atravessam melhor as
membranas celulares.
COEFICIENTE 
DE 
PARTIÇÃO
Medida da solubilidade lipídica
de uma droga =
Lipossolubilidade: um dos mais importantes determinantes 
das características farmacocinéticas do fármaco
2-) Lipossolubilidade
Determinação do Coeficiente de Partição
após 
agitação
Fase lipídica
Fase aquosa
concentração fase lipídica_____________________ 
concentração fase aquosa
CP =
o coeficiente de partição
a lipossolubilidade do fármaco
Lipossolubilidade
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Ácidos Doa H+
HA H+ + A-
Bases Recebe H+
H+ + B- HB
Forma 
Ionizada
Forma não-
Ionizada
Estado de ionização: influência do pH
PKa de um fármaco é o pH em que metade (50%) 
encontra-se na forma ionizada e 50 % na forma não-
ionizada
Estado de ionização: influência do pH
 A maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas
Ácido COOH COO
- + H
+
NH4
+ H+NH3 +Base
Ka
Ka
Essa fórmula, na farmacologia, pode ser usada para descobrir qual
forma do fármaco que predomina (ionizada ou não ionizada), sabendo
assim se nessas condições de pH, o que predomina no fármaco é a
forma mais lipossolúvel ou a hidrossolúvel, podendo definir a
velocidade de absorção dele nesse local em relação a outro
Equação de Henderson-Hasselbalck
pka= pH + log10 [não-ionizado]
pkb= pH + log10
3-) Estado de ionização: influência do pH
[ionizado]
[ionizado]
[não-ionizado]
Se colocarmos um fármaco ácido em um 
compartimento com muito H+ (baixo pH). 
O que acontecerá com o equilíbrio?
HA H+ + A-
System at Equilibrium H+ from acid environment
HAHA
A forma não-ionizada predominará!
Estado de ionização: influência do pH
Varfarina é um fármaco ácido (pka=4,8). 
No estômago ela estará mais na forma 
ionizada ou não-ionizada?
Não-Ionizado!!!
Por que?
Na prática ...
Lipid Bilayer
Ionized form 
(charged) A
-
Ionized form 
(uncharged) HA HA
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Obs: conhecer o pKa não determina se a substância é ácido ou base
e sim a força deste.
Sibutramina ao longo do trato gastrointestinal:
pKa = 7,5 (pK da sibutramina)
pH = 1,5 (pH do estômago)
Equação de Henderson-Hasselbalck
pkb= pH + log10 [ionizado]
[não-ionizado]
7,5 = 1,5 + log [BH+]/[B]
5 = log [BH+]/[B]
10^5 = [BH+]/[B] 
100.000/1 = [BH+]/[B]
Tem 100.000 partes de forma BH+ para cada 1 da forma B.
Portanto a absorção é baixa nesse meio.(ESTÔMAGO)
Fármacos ácidos são melhores absorvidas 
em meios ácidos
Fármacos básicos são melhores 
absorvidas em meios básicos
Ou seja ...
Para  absorção de uma droga 
ácida… acidificar o meio….
Para  absorção de uma droga 
ácida… alcalinizar o meio...
Então ...
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Solução oral > cápsulas > comprimido
A rapidez de ação do fármaco depende da velocidade de absorção.
Velocidade de absorção varia com a forma farmacêutica. 
4-) Forma farmacêutica
Via Oral: formulação
Variação na absorção oral em formulações diferentes de comprimidos de
digoxina com a mesma concentração (0,25 mg), porém partículas de
tamanhos diferentes.
Adaptado: Lindenbaum e cols., N. Engl. J. Med., 1344, 1971.
Velocidade de absorção varia com o tamanho da partícula
Forma farmacêuticaAm. J. Respir. Crit. Care Med. v. 172, p. 1497-1504, 2005.
Deposição nas regiões pulmonares do albuterol em função do 
tamanho da partícula
partículas de 1,5 m partículas de 6 mpartículas de 3 m
FATORES DEPENDENTES 
DO LOCAL DE 
ADMINISTRAÇÃO
Fatores que modificam a absorção dos 
fármacos
Vias de Absorção
Influência sobre a área de absorção e perfusão local
1) Gastrointestinal: bucal, gástrica, intestinal, retal
2) Respiratória: brônquica, alveolar, nasal, traqueal
3) Subcutânea
4) Intramuscular
5) Cutânea
6) Conjuntival
7) Peritoneal
8) Genitourinária: vaginal, uretral, vesical
Estômago
Intestino
Minutos
%
 d
e
 
d
o
s
e
 
re
m
a
n
e
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c
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te
 
 p
a
ra
 
s
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a
b
s
o
rv
id
a
Doluisio e cols., J. Phar. Sci., 58,1996.
Ácido acetilsalisílico 
Área de absorção e Irrigação
Absorção
Intestino > Estômago
Estômago: superfície 0,15m2 
débito sanguíneo 0,15ml/mi 
Intestino: superfície 200 a 400m2, 
débito sanguíneo 1l/min
Área de absorção 
Fluxo sanguíneo local
Absorção
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■ Refeição
● Jejum
REFEIÇÃO:
-2 OVOS FRITOS COM TOMATE, 
CEBOLA E CHILI;
- 2 FATIAS DE BACON, 55g DE 
TORTILLAS COM TOMATE, CHILI 
E CREME
-1 COPO DE LEITE (240mL)
Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 
v. 97, p. 122-124, 2005.
Influência do alimento na absorção
Fatores que modificam a absorção de 
fármacos
OUTROS
1-) Doenças
Doenças Celíaca e de Crohn – modificação da 
mucosa; 
A absorção pode ser atrasada (amoxicilina), 
diminuída (tiroxina), aumentada (co-trimoxazola) 
ou inalterada (indometacina).
ABSORÇÃO E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO
VIA ENTERAL VIA PARENTERAL
1. Oral
1. Sublingual
1. Retal
1. Intravenosa
1. Intramuscular
1. Subcutânea
1. Intratecal
OUTRAS VIAS
1. Inalatória
1. Tópica
 cutânea
 mucosas
 olho
Vias de administração
 Tipo de ação desejada 
Rapidez de ação desejada
Natureza do medicamento ou xenobiótico
FATORES QUE DETERMINAM A ESCOLHA DA VIA
Se for droga de 
abuso = cocaína ?
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Vias de administração
CARACTERÍSTICAS GERAIS:
A Absorção do fármaco ocorre na mucosa do
estômago e intestino.
Formas farmacêuticas: cápsulas, comprimidos,
xarope, pós, etc...
VANTAGENS:
Auto-administração: indolor, fácil e econômica
Segurança: remoção do medicamento
DESVANTAGENS:
Requer capacidade de deglutição: inconsc,pos-
oper, crianças
Absorção variável
pH do TGI
Período de latência médio a longo
Metabolismo de primeira passagem
Vias Enterais: Via Oral
PRINCIPAIS FATORES QUE AFETAM A
ABSORÇÃO GASTROINTESTINAL
Esvaziamento gástrico e alimentação
Motilidade gastrintestinal
Formulação
pH
Atividade enzimática
Via Oral
VANTAGENS
-Início rápido da atividade
terapêutica.
-Administração alternativa
em caso de vômito.
-Alternativa quando o
fármaco é destruído no
trato gastrointestinal.
- Índices sangüíneos mais
precisos.
DESVANTAGENS
-Potencial perigo de
superdosagem.
-Irritação da zona de
administração.
-Custo mais elevado.
-Necessidade de
pessoal qualificado
para administração.
X
Vias parenterais
Via mais rápida de administração: não ocorre absorção.
A concentração plasmática máxima depende da velocidade de injeção
Exige: uso de soluções aquosas estéreis, fármaco dissolvido sem risco
de precipitação
Minutos
C
o
n
c
. 
d
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 A
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ir
in
a
 n
o
 p
la
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m
a
m
g
/m
L
IV
PO
Vias parenterais: intravascular
A velocidade de absorção
depende: do local de injeção,
lipossolubilidade do fármaco, pH
do meio e tipo de solução
(aquosa/oleosa)
Efeito rápido com segurança
Fácil aplicação
Desvantagens: dolorosa, não
suporta grandes volumes,
substâncias irritantes
IM
PO
IM > ORAL
Via parenterais: Intramuscular
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Absorção lenta e constante - baixa irrigação
sanguínea
Drogas que não sejam irritantes aos tecidos
e não provoquem dor
Usada para administração de hormônios,
vacinas, anestésicos locais
Implante de Pellets sobre a pele
Vias parenerais: Subcutânea
Grande área de absorção e fluxo sanguíneo: rápidos
ajustes da concentração plasmática.
Utilizada para anestésicos gerais voláteis e gasosos
 Utilizada para fármacos que agem diretamente sobre os
pulmões: broncodilatadores, glicocorticóides
Podem produzir efeitos colaterais sistêmicos.
Via inalatória
Alvéolos
Partículas > 5 m  remoção mecânica
Partículas 1-5 m  remoção mucociliar
Partículas < 1 m  absorção
Adaptado de Casarett & Doull’s, Toxicology – The Basic Science of Poisons, 7 ed, 2007; Casarett & Doull’s, Fundamentos em Toxicologia, 2 ed, 
2012 
Absorção pulmonar material particulado Absorção pulmonar material particulado
Boate Kiss
Cianeto Monóxido de carbono
Moléculas 
pequenas e 
lipossolúveis
Moléculas pequenas e 
ligação mto estável 
com Hemoglobina
Absorção pulmonar material particulado
Boate Kiss
Imagens mostram o pulmão de um dos feridos no incêndio dias depois da tragédia e depois da limpeza 
realizada com o broncoscópio
malation, paration, diazinon, 
diclorvós
Toxicantes absorvidos através da pele
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Fatores que influenciam
Ligados ao agente
 lipossolubilidade, grau de dissociação, peso 
molecular, volatilidade, viscosidade
Ligados ao indivíduo
 região da pele, integridade da pele, pilosidades 
locais, vascularização, área e estado de hidratação
Ligados às condições de contato ou da exposição
 duração e tipo do contato, temperatura local da pele 
e do ambiente
Adaptado de Casarett & Doull’s, Toxicology – The Basic Science of Poisons, 7 ed, 2007; Casarett & Doull’s, Fundamentos em Toxicologia, 2 ed, 
2012 
Absorção percutânea Vias de administração
Exercício 2 
 
As concentrações plasmáticas (g/ml) de um antibiótico administrado a 12 voluntários 
sadios (peso médio de 70 kg), em estudo cruzado e aleatório, estão apresentadas através das 
médias: 
 
tempo (h) solução IV 
2 mg/kg 
solução oral 
10 mg/kg 
comprimidos 
10 mg/kg 
0,5 5,94 23,4 13,2 
1 5,30 26,6 18,0 
1,5 4,72 25,2 19,0 
2 4,21 22,8 18,3 
3 3,34 18,2 15,4 
4 2,66 14,5 12,5 
6 1,68 9,14 7,92 
8 1,06 5,77 5,0 
10 0,67 3,64 3,16 
12 0,42 2,30 1,99 
 
1-Calcular a biodisponibilidade absoluta da solução administrada via oral. 
2-Definir a formulação administrada via oral que resulta em maior velocidade de absorção. 
Resposta
Velocidade = [ ] / tempo 
1- para sol oral = Cmax = 26,6 µg/mL
= tmax = 1 h
2- para comprimidos = Cmax = 19 µg/mL 
= tmax = 1,5 h
LOGO, A SOLUÇÃO ORAL TERÁ MAIOR
VELOCIDADE DE ABSORÇÃO UMA VEZ QUE 
ATINGE O Cmax EM MENOR TEMPO