Farmacologia - Aula 09

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Antiinflamatórios Não-Esteroidais 
HISTÓRICO 
• Século XVIII - Relato do Reverendo Edmund Stone sobre a utilização 
das cascas de Salix alba vulgaris (salgueiro) no controle da febre 
 
•1829 – Leroux purificou a salicina (princípio ativo das cascas do 
salgueiro) 
 
•1875 – utilização do salicilato de sódio (febre reumática) 
 
 
•1853 – Síntese do ácido acetilsalicílico (AAS) por Hoffman (Bayer) 
 
 
•1899 – Introdução do AAS na clínica por Dreser 
 
 
•Fim do século XIX – descoberta de outras substâncias antiinflamatórias, 
analgésicas e antipiréticas 
Salix alba vulgaris 
HISTÓRICO 
•Início do século XX- substituição dos salicilatos de 
origem natural pelos sintéticos 
 
•1963 – Introdução da indometacina (artrite 
reumatóide) 
 
•1980 – Descoberta da nimesulida 
 
•1995 – Descrição das características da 
ciclooxigenase – 2 (Vane e Botting) 
 
•1999 – Liberação de celecoxibe e rofecoxibe 
INFLAMAÇÃO 
 
É A RESPOSTA DOS ORGANISMOS A ESTÍMULOS LESIVOS, 
INDEPENDENTE DE SUA NATUREZA (QUÍMICO, FÍSICO OU 
BIOLÓGICO), DESENCADEANDO UMA SÉRIE DE ALTERAÇÕES 
FUNCIONAIS E MORFOLÓGICAS DA CÉLULA. 
Willoughby e Spector, 1978 
Trauma Calor Microorganismos 
Reações 
Imunes 
Destruição 
Tecidual 
Inflamação 
FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O PROCESSO INFLAMATÓRIO 
Estímulo nocivo 
Liberação de mediadores 
inflamatórios 
Ativação de mediadores 
derivados do plasma 
Sistema complemento 
Sistema da coagulação 
Sistema fibrinolítico 
Sistema das cininas 
Histamina 
Eicosanoides 
PAF 
Citocinas 
NO 
Dilatação de vasos 
aumento de permeabilidade 
Células residentes 
Exsudação de líquido Migração de 
 leucócitos 
RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
BIOSSÍNTESE DOS EICOSANOIDES 
Ácido araquidônico 
Ciclooxigenase (COX) 5-Lipoxigenase 
5-HPETE 
LTA4 
LTC4 
LTD4 
LTE4 
LTB4 
PGG2 
PGH2 PGI2 
TXA2 
PGE2 PGD2 PGF2 
Fosfolipase A2 
Txa sintase 
peroxidase 
TXB2 
PG-sintase 
Isomerases 
LTA-sintase 
LTA-hidrolase 
LTC4-sintase 
LTF4 
5-HETE 
Fosfolipídios de membrana Ácido linoléico – ω6 
Estômago 
COX-1 
(constitutiva) 
COX-2 
(induzida) 
PGE2 
INFLAMAÇÃO 
TXA2 
PGI2 
PGE2 
Plaquetas 
Endotélio 
Rim 
PGI2 
Macrófagos 
Endotélio 
Mastócitos 
PGD2 
TIPOS DE CICLOOXIGENASE (COX) 
PRODUTO EFEITO BIOLÓGICO 
PGF2 
BRONCOCONSTRIÇÃO E CONTRAÇÃO 
UTERINA 
PGI2 
VASODILATAÇÃO 
 INIBIÇÃO AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
CITOPROTEÇÃO GÁSTRICA 
HIPERALGESIA 
 
PGE2 
VASODILATAÇÃO 
CITOPROTEÇÃO GÁSTRICA 
 MEDIADOR DA FEBRE 
 HIPERALGESIA 
 
PGD2 
VASODILATAÇÃO PERIFÉRICA 
 BRONCOESPASMO 
 
PROSTAGLANDINAS 
Definição: 
 
Fármacos que apresentam propriedades 
analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias 
usados no tratamento dos sintomas da 
inflamação 
Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES) 
Analgésico 
Antipirético 
Antiinflamatório 
AINES 
Propriedades 
Farmacológicas 
Artrite Reumatóide 
Gota 
AINES 
Indicações 
Terapêuticas 
MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINES 
Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS 
Ácido araquidônico 
COX 
PLA2 
PGG2 
PGH2 PGI2 
TXA2 
PGE2 PGD2 PGF2 
Tromboxano sintase 
TXB2 
Prostaciclina- 
sintase 
Isomerases 
AINES 
_ 
Fosfolipídeos da membrana celular 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO 
COX Histamina 
Leucotrienos 
Bradicinina 
Complemento 
Vasodilatação 
Permeabilidade 
vascular 
PGs 
Vasodilatação 
Permeabilidade 
vascular 
< 
+ 
AINES 
_ 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
EFEITO ANTIPIRÉTICO 
Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo 
Infecção 
Macrófagos 
Hipotálamo 
PGEs 
 da temperatura corporal 
COX-3 
AINES 
Endotélio 
IL-1 
IL-6 
TNF 
IFN- 
IL-8 
_ 
AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES 
EFEITO ANALGÉSICO 
Nociceptor sensibilizado 
PGEs e PGIs 
Bradicinina 
Serotonina 
Histamina 
DOR 
Estímulos térmicos 
Estímulos mecânicos 
Nociceptor 
COX AINES 
_ 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Salicilatos 
Derivados do p-aminofenol 
Derivados indólicos 
Fenamatos 
Derivados do ácido heteroarilacético 
Derivados do ácido fenilacético 
Derivados do ácido propiônico 
Ácidos enólicos (oxicans) 
Nabumetona 
Derivados pirazólicos 
Furanonas Diaril Substituídas 
Pirazóis Diaril Substiuídos 
Outros 
Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metilsalicilato, difunisal, 
salicilato, osalazine, sulfasalazina 
Mecanismo de ação 
 Inibição não seletiva e irreversível da COX 
Propriedades farmacológicas 
 Analgésicos - Antipiréticos - Antiinflamatórios 
 Inibição da agregação plaquetária - terapia do infarto do 
miocárdio 
SALICILATOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
SALICILATOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 Farmacocinética 
 Ácidos fracos - não ionizados: absorção gastrointestinal 
 concentrações - ligada a proteínas (albumina) -  concentrações -disponível 
Atravessa barreira placentária 
Biotranformação: hepática (retículo endoplasmático e mitocôndrias) 
 Excretada 25% na forma inalterada 
 Dose baixa - T1/2 - 4 h, Alta dose - T1/2 > 15 h 
 
SALICILATOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Efeitos adversos 
 Estômago - gastrite - erosão - sangramentos focais 
 Salicilismo - ingestão de altas doses - toxicidade crônica moderada: 
zumbidos, tonteiras, dimiminuição da audição, náuseas e vômitos 
 Erupções cutâneas 
 Piora da asma 
 Síndrome de Reye 
 Alteração do equilíbrio ácido-base e eletrolítico - aumento da respiração 
 Distúrbios da hemostasia 
 
SALICILATOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Interações 
•Varfarina e Hipoglicemiantes orais (deslocamento da albumina) 
 
Toxicidade 
•Tratamento: suporte cardiovascular e da excreção (hemodiálise) 
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Acetaminofeno 
Propriedades farmacológicas 
 Analgésico e antipirético 
 Mais seletivo para COX-3 
 Pouco efeito antiinflamatório 
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Farmacocinética 
Absorção TGI (rápida) 
Concentração máxima no plasma - 30 a 60 min 
T1/2 - 2-4 h 
20 a 50% - ligada a proteínas 
Pequena proporção sofre N-hidroxilação mediada pelo citocromo p450, 
produzindo N-acetil-benzoquinoneicina (tóxico) 
DERIVADOS DO PARAMINOFENOL 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Efeitos adversos 
 Doses tóxicas: hepatotoxicidade grave (N-acetil-benzoquinoneicina) 
 Tratamento: administração de grupos sulfidrílicos (N-acetilcisteína) 
 Precursor de glutationa 
 Uso crônico - aumenta o risco de lesão renal 
 
DERIVADOS INDÓLICOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Indometacina, Sulindaco e Etodolaco 
Mecanismo de ação 
 Inibição competitiva reversível da COX ( Mais seletivos para COX - 1 ) 
 Inibe a mobilidade de leucócitos polimorfonucleares (Indo) 
Propriedades farmacológicas 
 Antiinflamatória, analgésica, antipirética 
Sulindaco (pró-fármaco) 
 
 
 
Sulfato 
(pró-fármaco) 
 
Sulfona 
 
Sulfeto 
(ativo) 
 
oxid red 
DERIVADOS INDÓLICOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Farmacocinética 
 Rápida absorção no TGI 
 90% ligação às proteínas 
 Ciclo êntero-hepático 
 10 – 20 % excretado na urina 
 T ½: - Indometacina: 2,5h ; Sulindaco e Etodolaco: 7h 
DERIVADOS INDÓLICOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Efeitos adversos 
 Toxicidade: Indometacina > sulindaco > etodolaco 
Anorexia, náusea e dor abdominal 
Úlceras isoladas ou múltiplas ao longodo TGI superior, às vezes 
com perfurações e hemorragias 
Pancreatite, diarréias 
SNC - confusão, tonturas, cefaléias, depressão, psicoses 
 
Interação 
 
•Indometacina compete pela albumina: concentração de indo 
 
•Indometacina x furosemida 
FENAMATOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Ácidos: mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico, tolfenâmico 
e etofenâmico. 
Propriedades farmacológicas 
 Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios 
 Reduz efeitos das PGs (contrações uterinas) 
 
Farmacocinética 
 T ½: 2 – 4h 
 Excreção: 50% urina 
 20% fezes 
Efeitos adversos 
 Diarréia 
 Inflamação intestinal 
DERIVADOS DO ÁCIDO HETEROARILACÉTICO 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Tolmetina e cetorolaco 
Propriedades farmacológicas 
 Antiinflamatórios, Analgésicos e Antipiréticos 
 Farmacocinética 
 Rápida absorção 
 99% de ligação às proteínas 
 Excreção urinaria 
 
DERIVADOS DO ÁCIDO HETEROARILACÉTICO 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Efeitos adversos 
 Dor epigástrica 
 Dispepsia, náuseas e vômitos 
 Ulcerações gástricas 
 Distúrbios visuais, cefaléia 
 Dor no local da injeção (cetoloraco) 
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Diclofenaco 
Propriedades farmacológicas 
 Antiinflamatório, analgésico e antipirético 
 Reduz concentração intracelular de ácido araquidônico 
 
Farmacocinética 
 Rápida absorção 
 99% de ligação às proteínas plasmáticas 
 Excreção: Diclofenaco (metabolismo de 1ª passagem – 50 %) 
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Efeitos adversos 
 Distúrbios gastrointestinais 
 Dispepsia, náuseas e vômitos 
 Sangramento, ulcerações e perfurações 
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, fluviprofeno e 
oxaprozin 
Propriedades farmacológicas 
Antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos 
 Efeitos inibitórios em leucócitos 
 Naproxeno é 20x mais potente do que aspirina 
DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Efeitos adversos 
• Gastrointestinais ( que da aspirina) 
• Dor epigástrica ( quando adm. junto com alimentos) 
• Dispepsia, náuseas e vômitos 
Farmacocinética 
• Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas (cerca de 90 %) 
• Não alteram os efeitos de varfarina e hipoglicemiantes orais 
• Excreção urinária 
 
 
ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS) 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Piroxican, meloxican e tenoxican 
 
Propriedades farmacológicas 
• Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios 
• Meloxican - inibição seletiva da COX-2 (10 x maior em relação à 
COX- 1) 
 
 
ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS) 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Farmacocinética 
• Rápida absorção 
• Reduzida com alimento 
• 99 % de ligação às proteínas plasmáticas 
• Metabolismo hepático (60% do metabólito inativo é excretado na urina 
e fezes) 
 
Efeitos adversos 
• Distúrbios gastrointestinais 
• Meloxican - Efeitos gastrointestinais quase nulos 
 
NABUMETONA 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 Propriedades farmacológicas 
 Mais seletiva para a COX-2 
 Pró-droga 
 Atividades antiinflamatória, antipirética e analgésica 
Farmacocinética 
 Rápida absorção 
 Metabolização hepática (ácido 6-metoxi-2-naftilacético) 
 T ½: 24 h 
Efeitos Adversos 
 Semelhante aos outros AINES 
DERIVADOS DA PIRAZOLONA 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Dipirona, fenilbutazona, oxifenilbutazona, antipirina, 
aminopirina 
Propriedades farmacológicas 
 Antiinflamatória 
 Analgésica e antipirética (< aspirina) 
  Não utilizados nos EUA e alguns países da Europa (agranulocitose) 
 Exceção: antipirina (preparações olftamológicas) 
 Recomenda-se a utilização da dipirona apenas quando outros analgésicos 
não fizerem efeito 
DERIVADOS DA PIRAZOLONA 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Efeitos adversos 
• Náuseas e vômitos, desconforto gastrointestinal 
• Úlceras, hemorragias e perfurações 
• Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites 
• Anemia aplásica, leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia 
• Reações cutâneas 
• Retenção de líquido e edema 
 
 
FURANONAS DIARIL SUBSTITUÍDAS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Rofecoxibe 
Propriedades farmacológicas 
• Inibidor seletivo COX- 2 
 
 
Farmacocinética 
• Rapidamente absorvido 
• Alta ligação às proteínas 
• Excreção urinária 
• T ½: 17 h 
 
 
FURANONAS DIARIL SUBSTITUÍDAS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Interações 
• Varfarina 
• Rifampicina 
 
 
Efeitos adversos 
• Hipertensão 
• Edema 
• Retirado do mercado pela Merck em 2004 (problemas cardiovasculares) 
 
 
PIRAZÓIS DIARIL SUBSTITUÍDOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Celecoxibe* 
Propriedades farmacológicas 
• Inibidor seletivo COX- 2 
 
 
Farmacocinética 
• Absorção moderada 
• Alta ligação às proteínas 
• Excreção urinária e fecal 
• T ½: 11 h 
 
 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
 
 
Efeitos adversos 
• Hipertensão 
• Edema 
• Distúrbios tromboembólicos 
 
 
PIRAZÓIS DIARIL SUBSTITUÍDOS 
Etoricoxibe* 
 Derivado bipiridínico 
 Inibidor seletivo da COX- 2 
 Sofre extenso metabolismo hepático, seguido de excreção renal 
 T ½: 22 h 
 Toxicidade do TGI 
 
 
Valdecoxibe 
 Derivado isoxanol 
 Inibidor altamente seletivo da COX- 2 
 T ½: 11 h 
 Não exerce efeito sobre a agregação plaquetária 
 Retirado do mercado em 2005 (riscos cardiovasculares) 
 
 
OUTRAS DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO-ESTEROIDAIS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
Prexige: Lumiracoxib 
PIRAZÓIS DIARIL SUBSTITUÍDOS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
OUTRAS DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO-ESTEROIDAIS 
CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES 
 
Nimesulida 
 Fracos inibidores das COXs 1 
 Mais seletivo para a COX 2 
 Inibe funções de leucócitos (oxidativas/liberação de mediadores) 
 Moderados efeitos indesejados 
 Uso em pacientes alérgicos à aspirina 
 
 
Inibidores não-seletivos da COX Inibidores seletivos da COX- 2 
Derivados do ácido salicílico (AAS, 
diflunisal) 
Furanonas diaril substituídas (rofecoxibe) 
Derivados do para-aminofenol 
(paracetamol) 
Pirazóis diaril substituídos (celecoxibe) 
Derivados indólicos (indometacina e 
sulindaco) 
Etoricoxibe 
Derivados do ácido heteroaril acético 
(diclofenaco) 
Valdecoxibe 
Derivados do ácido propiônico 
(ibuprofeno) 
Nimesulida 
Fenamatos (ácido mefenâmico) 
Derivados do ácido enólico (piroxicam, 
tenoxicam) 
Meloxicam 
 
Nabumetona 
CONSIDERAÇÕES FINAIS 
•As prostaglandinas são sintetizadas pela ciclooxigenase (COX), e contribuem para diversos 
processos fisiológicos e patológicos, incluindo a inflamação; 
 
•Os antiinflamatórios não esteroidais (AINES) têm sido dirigidos principalmente contra a COX; 
 
•Um dos mais importantes avanços no campo dos antiinflamatórios foi a identificação das 
isoformas da COX (1 – constitutiva; 2- induzível), estimulando a pesquisa por inibidores seletivos 
da COX- 2 (coxibs); 
 
•No entanto, estudos de vigilância pós-comercialização observaram que a seletividade dos 
coxibs está também atrelada a efeitos adversos graves 
 
•Novas ferramentas estão sendo desenvolvidas no intuito desenvolver fármacos com 
características de modular as reações inflamatórias de forma segura. 
 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 
KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª edição, São Paulo: McGraw-Hill 
Interamericana,2008. 
 
LAZO, J.S. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10ª 
edição, Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana, 2006.