Estudo Dirigido FARMACOCINETICA parte 2

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UNIFESO – CCS – Medicina Veterinária – Farmacologia Veterinária
Roteiro de Estudo Dirigido 02-2018 – Farmacocinética ( parte2 ) 
Examine cada uma das afirmativas seguintes, verificando se é falsa ou verdadeira e justificando porque.
Como regra geral, as reações de biotransformação dão origem a produtos de maior polaridade, cuja atividade farmacológica é menor ou ausente.
Verdadeira. Graças à introdução de grupo polares ou à remoção de grupos apolares, as reações de biotransformação resultam na formação de produtos mais polares e, via de regra, de mais fácil excreção. Uma vez que essas reações afetam mais provavelmente os grupamentos mais reativos das drogas, que são geralmente os responsáveis pela atividade farmacológica, os produtos formados tendem a ser menos ativos ou até mesmo desprovidos de atividade. Como exceção, cabe lembrar que existem “pró-drogas”, que se tornam farmacologicamente ativas somente após a ocorrência de biotransformação. 
Pró-drogas são moléculas que adquirem atividade farmacológica somente depois de sofrerem biotransformação.
Verdadeira. Reveja a explicação referente à afirmativa 01, apresentada acima.
Por terem dificuldade de acesso aos locais de biotransformação, a maior parte das moléculas das drogas lipossolúveis é excretada pela urina em sua forma original.
Falsa. A maioria das reações de biotransformação resulta da atuação de enzimas intracelulares, o que tem maior probabilidade de ocorrer com drogas lipossolúveis, que penetram mais facilmente nas células. Ainda mais, há que considerar que as drogas de maior lipossolubilidade, quando filtradas nos glomérulos ou excretadas pela bile, podem ser reabsorvidas nos túbulos renais ou no intestino, respectivamente, retornando à circulação.
O fígado é o órgão responsável pela maioria das reações de biotransformação que ocorrem com as drogas no organismo.
Verdadeira. O que está relacionado à grande atividade metabólica que este órgão exerce. 
As mitocôndrias são as estruturas celulares responsáveis pela quase totalidade das reações de biotransformação das drogas.
Falsa. Embora as monoaminoxidases (abreviadamente MAO) presentes nas mitocôndrias tenham papel relevante na inativação de algumas aminas endógenas, a maioria das biotransformações de drogas resulta da ação de isoenzimas microssomais, presentes no retículo endoplasmático liso. 
O citocromo P450 e a citocromo P450 redutase são as proteínas responsáveis pela biotransformção de drogas pelo sistema microssomal, estando presentes no retículo endoplasmático liso.
Verdadeira. O “citocromo P450” é, na verdade, uma família de isoenzimas que atuam, com baixa especificidade, sobre uma grande variedade de drogas, promovendo principalmente reações oxidativas. A “citocromo P450 redutase” participa nestas reações, reduzindo o Fe3+ do citocromo P450 a Fe2+, o que permite que ele se ligue ao oxigênio para oxidar as drogas.
 
No caso das drogas cuja biotransformação segue uma cinética de 1ª ordem, a velocidade de formação dos produtos é diretamente proporcional à concentração das mesmas.
Verdadeira. Este tipo de cinética é comum a drogas de elevada potência, capazes de exercer efeitos em concentrações muito baixas, embora exista uma alta disponibilidade das enzimas capazes de biotransformá-las. Nestas circunstâncias, a velocidade de biotransformação, ou seja, a velocidade de formação dos produtos, dependerá da concentração da droga e não das enzimas, uma vez que estas existem em excesso. Em resumo, a proporção de moléculas de droga biotransformada, a cada unidade de tempo, será constante.
O termo “cinética de ordem zero” é usado em relação a drogas que não sofrem biotransformação, sendo totalmente excretadas na forma original.
Falsa. A cinética de ordem zero é característica das drogas de baixa potência, portanto usadas em doses altas, cuja biotransformação depende de enzimas presentes em baixas concentrações. Neste caso, a velocidade de formação de produtos não depende da concentração da droga, mas sim das enzimas disponíveis. Em resumo, a quantidade de droga biotransformada por unidade de tempo será constante. 
A “cinética de 1ª ordem” é característica das drogas de baixa potência, o que torna necessário o seu uso em concentrações elevadas, capazes de saturar os sistemas enzimáticos que as inativam.
Falsa. Conforme consta das explicações referentes às afirmativas 07 e 08, a situação aqui descrita seria válida em relação à cinética de ordem zero, que é também conhecida como “cinética de saturação”. 
O termo citocromo P450 designa uma família de isoenzimas, cada uma das quais metaboliza, de modo seletivo, as drogas que exercem a mesmo tipo de atividade farmacológica.
Falsa. As isoenzimas do citocromo P450 são de baixa especificidade. Cada uma delas pode metabolizar drogas muito diferentes entre si, seja no que se refere às características estruturais ou ao tipo de atividade farmacológica exercida. 
A citocromo P450 redutase é uma flavoproteína que reduz o Fe3+ do citocromo P450 a Fe2+, tornando-o capaz ligar-se a uma molécula de oxigênio, para oxidar as drogas.
Verdadeira. Reveja o que está explicado em relação à afirmativa 06, discutida acima.
As reações de hidrólise são biotransformações de fácil reversibilidade, que ocorrem com ésteres e aminas. 
Falsa. As reações de hidrólise ocorrem com ésteres e com amidas (e não com aminas), não sendo reversíveis. Assim, a reconstituição dos compostos originais pode ocorrer apenas como resultado da ação de enzimas específicas. Vale lembrar que a hidrólise de um éster libera um álcool e um ácido, ao passo que a hidrólise de uma amida libera um ácido e uma amina. 
Da forma como é convencionalmente empregado, o termo “meia-vida” de uma droga corresponde ao tempo necessário para que sua concentração plasmática seja reduzida à metade do valor tomado como 
referência.
Verdadeira. A meia-vida é um parâmetro que corresponde exatamente ao que está definido na presente afirmativa. Assim, por exemplo, uma droga cuja meia-vida é de 6 horas terá sua concentração plasmática reduzida à metade, ao final das próximas 6 horas. Vale lembrar que esta definição é válida para drogas que seguem cinética de 1ª ordem, mas não para as que seguem cinética de ordem zero, que podem apresentar diferentes valores de meia-vida. 
Ao final das próximas 12 horas, uma droga cuja meia-vida é de 4 horas deverá ter uma concentração plasmática 3 vezes menor que a concentração atual.
Falsa. Um tempo de 12 horas corresponde, neste caso, a 3 vezes a meia-vida da droga. Portanto, a sua concentração plasmática (C) seria reduzida à metade, por 3 vezes, ou seja, C÷23, o que resultaria num valor 8 vezes menor. Cabe assinalar que este cálculo baseou-se na presunção de que a droga segue a cinética de 1ª ordem, que é a de ocorrência mais frequente.
Drogas cuja biotransformação segue uma cinética de ordem zero podem apresentar valores de meia-vida, que variam em função das concentrações em que elas estão presentes no organismo.
Verdadeira. Reveja as explicações referentes às afirmativas 08 e 09, apresentadas acima.
As reações de conjugação com substratos endógenos polares são designadas como “reações de fase 2”, porque ocorrem apenas com metabólitos formados nas “reações de fase 1” das drogas.
Falsa. A designação das reações de conjugação com esses substratos como “reações de fase 2” representa uma generalização equivocada, segundo a qual elas ocorreriam apenas com produtos formados nas reação de oxidação, hidrólise ou redução, denominadas “reações de fase 1”. Na realidade, hoje se sabe que as moléculas de drogas podem sofrer apenas reações de fase 2, apenas reações de fase 1, ou ambos os tipos de reação, desde que suas moléculas sejam compatíveis com as mesmas.
As “reações da fase 2” consistem na conjugação de drogas, ou de seus metabólitos, com substratos polares formados no metabolismo celular.
Verdadeira. A propósito reveja a explicação referente à afirmativa16. 
Uma droga capaz de exercer um efeito inibidor sobre uma ou mais isoenzimas microssomais poderá aumentar a meia-vida de outras drogas cuja inativação dependa dessas isoenzimas.
Verdadeira. As isoenzimas do citocromo P450 podem ser alvo de uma influência inibidora, exercida por várias drogas. Como resultado dessa inibição, as drogas que usualmente seriam inativadas por essas isoenzimas terão sua meia-vida aumentada. Em outras palavras, uma droga inibidora “potencializaria” os efeitos das drogas que são substratos da ação dessas isoenzimas. 
A ocorrência de tolerância do organismo a uma droga pode ser consequência de um “efeito indutivo” que ela é capaz de exercer sobre enzimas responsáveis pela sua inativação.
Verdadeira. A biossíntese de uma ou mais isoenzimas do sistema microssomal pode ser estimulada pela ação de várias drogas. Como resultado deste fenômeno, que se costuma designar como “efeito indutivo”, as drogas suscetíveis às ações dessas isoenzimas serão inativadas com maior rapidez. Portanto, a droga indutora funcionará como um “antagonista farmacocinético” dessas drogas. Caso o efeito indutivo resulte do aumento da biossíntese de isoenzimas que inativam a própria droga indutora, ocorrerá uma “tolerância” à mesma. 
A ocorrência do fenômeno farmacocinético conhecido como “ciclo hepatoentérico” pode explicar a redução da meia-vida de drogas excretadas pela bile sob a forma de glicuronatos.
Falsa. Várias drogas podem ser conjugadas no fígado, como resultado da ação enzimática de uma glicuronil- transferase. Os glicuronatos assim formados podem ser excretados pela bile, sendo lançados na luz do intestino, onde podem ser lisados pela ação de -glicuronidases microbianas, havendo a liberação do ácido glicurônico (que será eliminado nas fezes) e das drogas ativas, que poderão ser absorvidas no intestino, retornando à circulação. Portanto, ao contrário de que consta da afirmativa, a ocorrência desse fenômeno, conhecido como “ciclo hepatoentérico” resultará no aumento da meia-vida dessas drogas. 
O fenômeno farmacocinético conhecido como “ciclo entero-hepático” ou ‘hepatoentérico” ocorre somente com drogas administradas pela via oral. 
Falsa. Este fenômeno pode ocorrer com várias drogas excretadas pela bile, o que dependerá do seu acesso ao fígado, independentemente da via pela qual foram administradas.
Como regra geral, a excreção de drogas através da bile resulta de processos de transporte ativo, razão pela qual pode estar reduzida em animais portadores de hepatopatias.
Verdadeira. Os processos de transporte ativo, relacionados à excreção das drogas pela bile dependem da integridade funcional do hepatócito, que estaria comprometida nesses casos.
A adoção de um procedimento capaz de reduzir o pH do fluido tubular pode acelerar a excreção renal de drogas que se comportam como ácidos fracos.
Falsa. A diminuição do pH do fluido tubular resultaria no aumento da proporção das moléculas não-ionizadas das drogas de caráter ácido. Como esta forma não-ionizada tende a ser mais lipossolúvel, ela poderia ser mais facilmente reabsorvida pelos túbulos renais, o que resultaria em diminuição da sua excreção renal.
O clearance (depuração) renal de uma droga corresponde ao volume de plasma do qual foi removida a quantidade de droga eliminada na urina, por minuto.
Verdadeira. A cada minuto o rim elimina uma quantidade Q (em mg/min) da droga, que pode ser calculada multiplicando-se sua concentração na urina U (em mg/mL) pelo volume de urina eliminada V (em mL/min). Dividindo-se essa quantidade Q (em mg/min) pela concentração plasmática P (em mg/mL) da droga obtem-se o volume de plasma do qual essa quantidade foi removida. Este volume é o que se denomina “clearance renal” Cl da droga (em mL/min), que pode ser calculado pela expressão abaixo: 
Uma vez que o clearance renal da inulina corresponde à taxa de filtração glomerular, pode-se afirmar que uma droga cujo clearance é maior que o dela está sofrendo secreção tubular. 
Verdadeira. Através do emprego de substâncias de características bem conhecidas, o “clearance renal” pode fornecer informações importantes. Assim, por exemplo, sabe-se que a inulina é eliminada na urina apenas por filtração glomerular, não havendo reabsorção tubular nem secreção tubular da mesma. Com base neste fato, a inulina pode ser usada como um “marcador”, cujo clearance representa a “taxa de filtração glomerular”, ou seja, o volume de plasma que o rim consegue filtrar no glomérulo, a cada minuto. Sabe-se que o ácido paramino-hipúrico (PAH) e algumas outras substâncias são totalmente removidas do plasma, numa única passagem pelo rim. Portanto, o clearance do PAH representa o “fluxo plasmático renal”, isto é, o volume de plasma que circulou pelo rim a cada minuto. Levando-se em conta que o volume de plasma filtrado é apenas uma parte do plasma que circulou no rim, fica evidente que a excreção do PAH teria ocorrido, pelo menos em parte, por secreção tubular, que é o outro processo pelo qual uma substância pode ser excretada pela urina.
No que se refere à quantidade de droga que são capazes de excretar, a filtração glomerular é um processo de maior eficiência que a secreção tubular.
Falsa. Como foi visto na explicação referente à afirmativa 25, o processo de secreção tubular pode eliminar drogas em quantidades muito superiores às que podem ser eliminadas apenas por filtração glomerular. 
A eliminação urinária de drogas por secreção tubular depende fundamentalmente da ação proteínas carreadoras presentes no túbulo contorcido distal.
Falsa. As proteínas carreadoras relacionadas ao transporte ativo de drogas estão presentes no túbulo contorcido proximal. 
Uma droga cuja excreção urinária depende de um certo tipo de proteína carreadora poderá aumentar a meia-vida de outras drogas cuja secreção tubular depende desse mesmo tipo de proteína.
Verdadeira. A secreção tubular de drogas constitui um processo de transporte ativo que ocorre no túbulo proximal. Ele depende da ação de proteínas carreadoras, de especificidade relativamente baixa, o que significa que elas podem secretar várias drogas diferentes, capazes de competir entre si com relação a essas proteínas. Assim, por exemplo, a penicilina administrada a um animal é excretada em grandes quantidades por um tipo de carreador que tem afinidade por vários ácidos orgânicos. O tratamento desse animal com probenecida, que é um ácido orgânico com grande afinidade para esse carreador, poderá, através de uma competição, reduzir a secreção tubular da penicilina, que terá sua meia-vida aumentada. 
Graças aos altos níveis de permeabilidade, vascularização e extensão dos alvéolos pulmonares, a via respiratória absorve e excreta substâncias voláteis e gasosas com grande facilidade.
Verdadeira. As características acima mencionadas justificam o fato do sistema respiratório funcionar como importante via de absorção e excreção para drogas voláteis ou gasosas. Vale lembrar que a via respiratória pode ser usada para a produção de efeitos locais, em diferentes regiões das mucosas nelas presentes. 
A excreção de drogas pelo leite depende fundamentalmente de processos de transporte ativo que eliminam seletivamente moléculas de caráter ácido.
Falsa. A excreção das drogas pelo leite depende de difusão passiva, relacionada à facilidade com que as mesmas passam dos ácinos glandulares. Em função do pH do leite ser mais baixo que o do plasma, a excreção ocorre com maior facilidade com drogas de natureza básica. 
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