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MÓDULO I 
 
CAPÍTULO 1 
 
Introdução 
 
INTRODUÇÃO 
 
A farmacologia pode ser definida como o estudo das 
substâncias que interagem com sistemas vivos por meio de 
processos químicos, particularmente mediante sua ligação a 
moléculas reguladoras e ativação ou inibição dos processos 
orgânicos normais. Essas substâncias podem ser compostos 
químicos administrados com a finalidade de obter um efeito 
terapêutico benéfico sobre algum processo no paciente, ou 
pelos seus efeitos tóxicos sobre processos reguladores em 
parasitas que infectam o paciente. Essas aplicações 
terapêuticas deliberadas podem ser consideradas como o 
papel fundamental da farmacologia médica, que é 
freqüentemente definida como a ciência das substâncias 
utilizadas na profilaxia, diagnóstico e tratamento das doenças. 
 
 
INTERAÇÕES ENTRE DROGAS E CORPO 
 
As interações entre uma droga e o corpo são 
convenientemente divididas em duas classes. As ações da 
droga sobre o organismo são conhecidas como processos 
farmacodinâmicos, cujos princípios são apresentados no Cap. 
2. Essas propriedades determinam o grupo em que a droga é 
classificada e, com freqüência, desempenham o principal 
papel na decisão de qual dos grupos constitui a forma 
apropriada de terapia para determinado sintoma ou doença. 
As ações do corpo sobre a droga são denominadas processos 
farmacocinéticos, que são descritos nos Caps. 3 a 7. os 
processos farmacocinéticos controlam a absorção, 
distribuição e eliminação de drogas e são de grande 
importância prática na escolha e administração de uma droga 
específica a determinado paciente, como, por exemplo, um 
paciente com comprometimento da função renal. 
 Quadro 1.1 Farmacodinâmica 
 
 
 
 
 Quadro 1.2 Farmacocinética 
 
 
 
*A permeação consiste na passagem da droga através das membranas 
biológicas. Ocorre segundo: (1) difusão aquosa; (2) difusão lipídica; (3) 
transportadores especiais e (4) endocitose e exocitose. 
 
 
 
 
 Referências 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, 
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
 
Absorção 
 
Distribuição 
 
Biotransformação 
 
Excreção 
Fase I 
Fase II 
vias de administração 
permeação* 
Receptores 
 
Interações droga-receptor 
 
 
 
Curva dose-resposta 
agonistas 
antagonistas 
eficácia 
potência 
 2 
CAPÍTULO 2 
 
Farmacodinâmica 
 
INTRODUÇÃO 
 
A farmacodinâmica pode ser definida como o estudo dos 
efeitos bioquímicos e fisiológicos das drogas e de seus 
mecanismos de ação. Como mencionado, são, grosso modo, 
as ações da droga sobre o organismo. Neste capítulo, 
trataremos dos receptores, das interações das drogas com os 
receptores e da interpretação dessa interação por meio das 
curvas dose-resposta. 
 
 
RECEPTORES 
 
Um conceito fundamental em farmacologia é que, para se 
iniciar um efeito em qualquer célula, a maioria dos fármacos 
combina-se com alguma estrutura molecular na superfície ou 
no interior da célula. Esta estrutura molecular é denominada 
receptor. A combinação do fármaco com o receptor resulta 
em modificações moleculares no receptor que desencadeiam 
uma série de eventos que levam a uma resposta. Isso também 
é válido para substâncias endógenas como hormônios e 
neurotransmissores. Assume-se que todos os receptores aos 
quais as drogas se combinam existam para atuar como 
receptores para substâncias endógenas. É por isso que a 
descoberta de um receptor para determinado fármaco leva à 
busca da substância endógena que utiliza estes receptores. 
Em 1973, descobriu-se que drogas opióides como a 
morfina atuavam sobre um receptor específico. Essa 
descoberta levou à busca da substância endógena, cuja função 
fisiológica dependesse da interação com tais receptores. Em 
1975, identificaram-se peptídeos endógenos com atividade 
semelhante à da morfina. Hoje, sabe-se de uma família de 
peptídeos que são denominados encefalinas ou endorfinas. A 
morfina, simplesmente, simula a ação dessas substâncias. 
 
 
FISIOLOGIA DA PLACA TERMINAL 
 
Receptores são macromoléculas (proteínas, em sua maioria) 
presentes nos tecidos e que se combinam quimicamente com 
os fármacos de maneira relativamente específica. Isto é, 
fármacos interagem apenas com alguns receptores e vice-
versa. A placa terminal de uma fibra muscular esquelética, 
por exemplo, contém uma grande quantidade de receptores 
com afinidade para o neurotransmissor acetilcolina. 
Cada um desses receptores, que são chamados nicotínicos, 
é parte de um canal na membrana pós-sináptica que controla o 
movimento intracelular de íons Na+. Em repouso, esta 
membrana pós-sináptica é relativamente impermeável ao Na+. 
Contudo, quando o nervo é estimulado, ele libera, na placa 
terminal, acetilcolina que combina-se com os receptores 
nicotínicos e modifica-os de tal forma que os canais se abrem 
e o Na+ flui para o interior da célula muscular. Quanto mais 
acetilcolina existir na região da placa terminal, mais 
receptores serão ativados e mais canais se abrirão. Quando o 
número de canais abertos atinge um nível crítico e o Na+ entra 
com rapidez suficiente para perturbar o equilíbrio iônico da 
membrana, ocorre uma despolarização localizada. Essa 
despolarização localizada dispara a ativação de grande 
número de canais de Na+ dependentes de voltagem e gera a 
despolarização conduzida, conhecida como potencial de ação. 
O potencial de ação provoca a liberação – para o citosol – de 
Ca+2 a partir de seus locais de ligação intracelular 
(particularmente, retículos endoplasmáticos e mitocôndrias). 
Este Ca+2 interage com proteínas contráteis, gerando um 
encurtamento da célula muscular. 
 
 
 Figura 2.1 Receptor Nicotínico 
 
O receptor nicotínico, por exemplo, é composto de 5 
subunidades (duas α, uma β, uma γ e uma δ) que circundam 
uma depressão central, que corresponde ao canal 
transmembranoso de Na+. Quando a acetilcolina se liga ao 
receptor (na subunidades α), o canal central é aberto, 
permitindo a passagem de Na+. 
Outros receptores – que não são canais iônicos – 
desencadeiam uma cascata de eventos graças à ação de 
segundos mensageiros. Os fatores chave em muitos desses 
sistemas de segundos mensageiros são as proteínas G (há 
Sítio de ligação da acetilcolina (subunidade α) 
α 
γ β 
α 
δ 
 3 
vários tipos). Essas proteínas hidrolizam o trifosfato de 
guanosina (GTP) a difosfato de guanosina (GDP). As 
proteínas G transmitem a ativação de vários receptores a uma 
etapa seguinte em uma série de reações. Em muitos casos, a 
etapa seguinte envolve a enzima adenilciclase. Vários 
hormônios, fármacos etc. estimulam ou inibem a 
adenilciclase em vários tipos de receptores através das 
proteínas G diversas (inibitória ou estimulatória). A 
adenilciclase catalisa a transformação de ATP em AMPc. 
O AMPc ativa enzimas chamadas quinases que irão 
fosforilar diversas proteínas, resultando na resposta celular 
como abertura de canais Ca+2 e ativação de outras enzimas. 
As proteínas G podem, também, ativar outras enzimas ou agir 
diretamente em canais iônicos. Os receptores para adrenalina 
e noradrenalina são acoplados à proteína G. 
 
 
LIGAÇÕES QUÍMICAS 
 
Os fármacos combinam-se com os receptores de várias 
formas e diversos tipos de ligações químicas participam na 
formação inicial do complexo fármaco-receptor. Entre elas, 
ligações covalentes, iônicas, de pontes de hidrogênio e van 
der Waals. 
A ligação covalente é forte e estável. É responsável pela 
estabilidade na maioriadas moléculas orgânicas. É 
irreversível à temperatura corporal e só pode ser desfeita com 
muita energia ou na presença de um agente catalítico, como 
uma enzima. Estão presentes em ligações de certos fármacos 
anticancerígenos e quelantes. 
A ligação iônica resulta da atração eletrostática que 
ocorre entre íons de cargas opostas. A força dessa ligação é 
bem menor que a da ligação covalente. A maioria dos 
receptores macromoleculares apresenta vários grupamentos 
que se ionizam e interagem com fármacos ionizados. 
A ligação de pontes de hidrogênio é muito positiva, 
podendo se ligar a um átomo fortemente negativo e, ainda 
assim, aceitar mais um elétron de outro átomo doador 
eletronegativo como o nitrogênio ou oxigênio. Forma-se, 
assim, uma ponte com esses átomos doadores. São forças 
fracas mas, se muitas, podem estabelecer uma reação estável 
– embora reversível – entre o fármaco e o receptor. Parece 
desempenhar um papel importante na definição da 
seletividade e especificidade das ligações fármaco-receptor. 
As forças de van der Waals são muito fracas, mas 
parecem ser importantes na determinação da especificidade 
fármaco-receptor. 
Inicialmente, o fármaco forma ligações iônicas com o 
receptor que conferem certa estabilidade ao complexo. Essa 
ligação é reforçada por ligações do tipo van der Waals e 
pontes de hidrogênio antes que ocorra uma ativação 
significativa do receptor. A não ser que tenham sido 
formadas ligações covalentes, o complexo fármaco-receptor 
dissocia-se. Neste momento, a ação do fármaco cessa. 
 
 
INTERAÇÕES FÁRMACO-RECEPTOR 
 
Uma substância química semelhante à acetilcolina pode ser 
quimicamente atraída ao receptor da mesma forma que a 
acetilcolina e, desta forma, levar à contração muscular. A 
nicotina, por exemplo, age desta forma. As substâncias que 
interagem com um receptor e, com isso, desencadeiam uma 
resposta celular, são chamadas agonistas. Assim, a 
acetilcolina e a nicotina são agonistas dos receptores da placa 
terminal muscular esquelética (receptores nicotínicos). Por 
outro lado, há substâncias que, apesar de serem semelhantes à 
acetilcolina, o são em menor grau. Essas substâncias 
interagem com o receptor, mas não são capazes de induzir 
uma alteração no receptor necessária para provocar a entrada 
de Na+ na célula. Com isso, a contração da fibra não é 
desencadeada. Mas, por ocupar o sítio ativo do receptor, a 
substância inibe a interação da acetilcolina com o mesmo. 
Este tipo de fármaco é chamado de antagonista. 
 
 
VARIÁVEIS DA FARMACODINÂMICA 
 
Afinidade. Mede a força de ligação entre droga e receptor e é 
determinada pelos tipos e número de ligações químicas. 
Reflete a tendência de um fármaco se ligar ao receptor. 
 
Eficácia. Ou “efeito máximo”, é a resposta máxima produzida 
pelo fármaco. Depende de quantos complexos fármaco-
receptor são formados e da eficiência com que o receptor 
ativado produz a ação celular. Ou seja, enquanto a afinidade é 
a tendência de um fármaco se ligar ao receptor, a eficácia é a 
tendência de, uma vez ligado, esse fármaco modificar a 
função do receptor desencadeando uma resposta. 
Independentemente da concentração do fármaco, atinge-se um 
ponto além do qual não ocorre mais nenhum incremento na 
resposta. Tem-se, aí, resposta ou efeito máximo. 
 
Potência. Ou sensibilidade, é a medida de quanto fármaco é 
necessário para desencadear uma determinada resposta. 
Quanto menor a dose necessária para gerar tal resposta, mais 
potente é o fármaco. É calculada pela dose de fármaco que 
desencadeia 50% da resposta máxima (EC50 [effective 
concentration 50%] ou DE50). Em geral, os fármacos de alta 
potência apresentam alta afinidade pelos receptores, ocupando 
uma proporção significativa destes, mesmo em baixas 
concentrações. 
 
 
AGONISMO 
 
Com base na resposta farmacológica máxima (eficácia) que 
ocorre quando todos os receptores estão ocupados, os 
agonistas podem ser divididos em três classes: 
 
Agonistas integrais. Ou agonistas plenos, constituem os 
agonistas clássicos que, quando em concentrações suficientes, 
provocam a resposta máxima desencadeada pelo receptor. 
 
Agonistas parciais. Mesmo com uma ocupação total dos 
receptores, produzem uma resposta menor do que os agonistas 
integrais. Além disso, por competirem com os agonistas 
integrais, desviam a curva para a direita. 
 
 4 
 
 
 Figura 2.2 Agonista Parcial 
 
Agonistas inversos. A princípio paradoxalmente, há 
exemplos em que pode-se verificar um nível de ativação de 
receptores mesmo na ausência de ligantes (p. ex., receptores 
canabinóides e de dopamina). Uma explicação para tal, é que 
mutações podem ocorrer – espontaneamente ou em processos 
patológicos – e resultar nessa ativação. Temos, nesses casos, 
uma ativação constitutiva. Os agonistas inversos podem ser 
considerados como drogas de eficácia negativa para 
diferenciá-los dos agonistas (eficácia positiva) e dos 
antagonistas (eficácia nula). 
 
 
 
 Figura 2.3 Agonista Inverso 
 
 
ANTAGONISMO 
 
O antagonismo entre fármacos mais encontrado na prática 
clínica é o competitivo. Esses antagonistas se ligam aos 
receptores, mas, ao contrário dos agonistas, não os ativam. 
Ou seja, apresentam eficácia pequena ou nula. Exercem seus 
efeitos ao impedir a ligação do agonista ao receptor. Pode ser 
de dois tipos: 
 
Antagonismo competitivo reversível. Se a ligação é frouxa, 
denomina-se “competitivo de equilíbrio” ou “competitivo 
reversível”. O antagonismo aumenta à medida que a 
concentração do antagonista aumenta. Contudo, a ação deste 
antagonista pode ser superada aumentando-se a concentração 
do agonista na biofase (região onde se encontram os 
receptores). A melhor forma de avaliar esta relação é por 
meio do exame de curvas dose-resposta (ver Fig. 2.4). 
Se tivermos várias curvas – a primeira sem antagonista e 
as outras com concentrações crescentes de antagonista – 
paralelas e cujo efeito máximo se iguala, temos um 
antagonismo reversível. Ou seja, o antagonista desvia a curva 
para a direita, mas o efeito máximo continua a ser possível. 
Contudo, é necessária uma concentração maior de agonista 
para alcançá-lo. A atropina (ver Cap. 12) é um exemplo de 
antagonista reversível da acetilcolina. 
 
 
 
 Figura 2.4 Antagonista Reversível 
A: agonista isolado; 
B: agonista em presença de antagonista reversível; 
C: agonista em presença de mais antagonista irreversível. 
 
Antagonismo competitivo irreversível*. Se a ligação é 
covalente (firme), a combinação do antagonista com o 
receptor não é desfeita com facilidade e o antagonista é 
denominado “competitivo de não equilíbrio” ou 
“irreversível”. Nas curvas dose-resposta, mesmo aumentando 
a concentração do agonista, doses crescentes deste antagonista 
diminuem a resposta máxima. Chega-se, então, a uma 
concentração de antagonista na qual não existe quantidade de 
agonista capaz de desencadear qualquer resposta. Inibidores 
da colinesterase (ver Cap. 11) são exemplos desse tipo de 
antagonismo. 
 
* Esse tipo de antagonismo é, por alguns autores, denominado não-
competitivo. Todavia, nesta apostila, consoante Rang et al., o termo “não-
competitivo” se reserva para o antagonismo que não envolve a ocupação do 
sítio receptor. Ou seja, o antagonista não-competitivo não compete pelo sítio 
de ligação do agonista (comparar Figs. 2.5 e 2.6). 
 
 
 
 Figura 2.5 Antagonista Irreversível 
agonista 
+ 
antagonista 
irreversível 
agonista integral 
EC50 EC50 
R
es
p
o
st
a
 
(%
 m
ax
.)
 
100 
EC50 
log [agonista] 
ambos agonistas 
EC50 EC50 
R
esp
o
st
a
 
(%
 m
ax
.)
 
100 
EC50 
log [agonista] 
agonista integral 
100 
R
es
p
o
st
a
 
(%
 m
ax
.)
 
log [agonista] 
agonista 
Ativação 
Constitutiva 
agonista inverso 
100 
50 
R
es
p
o
st
a
 
(%
 m
ax
.)
 
EC50 EC50 EC50 
log [agonista] 
A C B 
agonista parcial 
 5 
Antagonismo não-competitivo. Ocorre quando o 
antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da 
resposta desencadeada pelo agonista. Dessa forma, o 
antagonista não compete com o agonista pelo sítio de ligação 
no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia. 
Contudo, a curva dose-resposta não é desviada para a direita 
com esse tipo de antagonista e a concentração para se atingir 
metade da resposta máxima (potência) mantém-se a mesma. 
 
 
 
 Figura 2.6 Antagonista Não-Competitivo 
 
 Quadro 2.1 Variáveis Quanto À Competição 
 
 
 
Nem todos os mecanismos de antagonismo envolvem 
interações de drogas – ou ligantes endógenos – a receptores, 
ou a um único tipo de receptor. Temos, dessa forma, duas 
outras formas importantes de antagonismo: 
 
Antagonismo químico. Envolve uma interação química 
direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o 
agonista farmacologicamente inativo. Um bom exemplo está 
no emprego de agentes quelantes que se ligam a metais 
pesados e, assim, reduzem sua toxicidade. Por exemplo, o 
dimercaprol se liga ao mercúrio e o composto inativo é 
excretado na urina. 
 
Antagonismo fisiológico. Ou funcional, é usado para indicar 
a interação entre dois fármacos agonistas que atuam de forma 
independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende 
a cancelar ou reduzir o efeito do outro. O exemplo clássico é 
representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam 
efeitos opostos em várias funções corporais. A acetilcolina 
desacelera o coração, enquanto a adrenalina o acelera. A 
acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina 
os inibe. A acetilcolina gera constrição pupilar e a adrenalina 
dilatação etc. 
 
 
FARMACODINÂMICA CLÍNICA 
 
Índice terapêutico. É a razão entre a dose que produz 
toxicidade e a dose que produz a resposta clinicamente 
desejada. É uma medida de segurança do fármaco, calculada 
em termos da relação enter a média das doses mínimas 
eficazes e a média das doses máximas toleradas em 
determinado grupo de indivíduos. 
 
 Quadro 2.2 Fórmula do Índice Terapêutico 
 
 
 
 
A Varfarina é um anticoagulante (duplica o tempo de 
protrombina – uma medida da coagulação sangüínea) que 
apresenta baixo índice terapêutico. Aumentando-se a dose de 
Varfarina, mais pacientes respondem, até que mesmo os que 
não respondiam, começam a produzir a anticoagulação 
esperada. O problema é que, em doses elevadas, a Varfarina 
provoca muita anticoagulação e, portanto, hemorragia. 
Quando o índice terapêutico é baixo, há sobreposição de 
efeitos terapêuticos e tóxicos (ver Quadro 2.2). A mesma dose 
de Varfarina que leva pacientes a duplicarem seu tempo de 
protrombina, faz com que outros pacientes entrem em 
hemorragia. 
A penicilina, por outro lado, possui um elevado índice 
terapêutico. Com isso, pode-se administrar doses em excesso 
sem maiores preocupações com efeitos adversos. Até mesmo, 
doses dez vezes maiores do que a necessária para obtenção da 
resposta esperada. 
 
 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 
(trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, 
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilman’s The 
Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9th ed., The 
McGraw-Hill Companies, Inc, 1996. 
Irreversíveis 
(afetam potência e eficácia) 
Não-Competitivos 
(só afetam a eficácia) 
Competitivos 
A
N
T
A
G
O
N
IS
T
A
S
 
Reversíveis 
(só afetam a potência) 
agonista 
+ 
antagonista não 
competitivo R
es
p
o
st
a
 
(%
 m
ax
.)
 
100 
EC50 
log [agonista] 
agonista isolado 
Índice Terapêutico = 
 Dose máxima não-tóxica 
 Dose efixaz mínima 
 6 
CAPÍTULO 3 
 
Absorção 
 
INTRODUÇÃO 
 
Neste capítulo, trataremos da absorção e dos fatores que a 
afetam. Os demais princípios da farmacocinética serão 
tratados nos capítulos seguintes. Vale lembrar que a 
farmacocinética descreve as relações entre a administração de 
um fármaco, o tempo de distribuição, sua concentração 
obtida nas diferentes regiões do corpo e sua posterior 
eliminação. 
Esses princípios básicos da farmacocinética – absorção, 
distribuição, metabolismo e excreção – envolvem a passagem 
do fármaco através de membranas. Os mecanismos 
envolvidos na passagem do fármaco e as características 
físico-químicas das moléculas e membranas irão influenciar 
todos esses processos. A membrana plasmática representa a 
barreira comum entre todos os tipos de difusão e transporte 
de fármacos. 
 
 
ABSORÇÃO 
 
Absorção é a ida de um fármaco desde seu local de 
administração até a corrente sangüínea. Portanto, é 
importante para todas as vias de administração (menos a 
venosa e a arterial). Há casos, como na inalação de um 
broncodilatador, em que a absorção, como foi definida, não é 
necessária para a ação do fármaco. Na maioria dos casos, no 
entanto, o fármaco necessita penetrar no plasma para alcançar 
o seu local de ação. A velocidade e a eficiência da absorção 
dependem da via de administração. Na via intravenosa, por 
exemplo, a absorção “já ocorreu”. Ou seja, a dose total do 
fármaco alcança a circulação sistêmica. Por outras vias, pode 
ocorrer absorção apenas parcial, o que diminui sua 
biodisponibilidade (fração do fármaco que atinge a 
circulação). 
 
 
FATORES QUE ALTERAM A ABSORÇÃO 
 
Polaridade do fármaco e pH do meio. A maior parte dos 
fármacos são bases ou ácidos fracos presentes em solução na 
forma ionizada e não-ionizada. Geralmente, a forma não-
ionizada é lipossolúvel e pode atravessar a membrana, o que 
não acontece com a forma ionizada. 
Os fármacos ácidos HA liberam H+, levando à formação 
de um ânion A- (forma ionizada): 
 
HA H+ + A- 
 
As bases fracas também podem liberar H+. A diferença é 
que, com isso, liberam uma base neutra B, não uma ionizada: 
 
BH+ H+ + B 
 
Dessa forma, HA e B atravessam a membrana. Portanto, a 
distribuição de um eletrólito fraco através da membrana é 
determinada pelo gradiente de pH através da membrana e por 
seu pKa (uma força de interação do composto com um 
próton). Quanto mais baixo for o pKa, mais forte é o ácido, e 
quanto mais alto, mais forte é a base. Isso pois o pKa é o pH 
em que as concentrações das formas ionizada e não-ionizada 
são iguais. 
Assim, um fármaco ácido irá, em equilíbrio, se acumular 
no lado mais básico da membrana. O oposto serve para as 
bases. Esse fenômeno é chamado “aprisionamento iônico”. 
 
Solubilidade. Para que um fármaco possa ser absorvido com 
facilidade, é necessário que ele seja lipossolúvel. Porém, com 
alguma hidrossolubilidade para que possa ser dissolvido em 
soluções aquosas. 
 
Estabilidade química. Certos fármacos, como as penicilinas, 
são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são 
destruídos por enzimas digestivas. 
 
Tipos de formulação do medicamento. O tamanho das 
partículas e a forma farmacêutica em que a droga é 
administrada influem na facilidade da dissolução. Portanto,na 
velocidade de absorção. 
 
Concentração. Os fármacos administrados em soluções 
altamente concentradas são absorvidos mais rapidamente do 
que aqueles em soluções de baixa concentração. 
 
Circulação no local da administração. O aumento do fluxo 
sangüíneo potencializa a velocidade de absorção. 
 
 
 
 7 
MODALIDADES DE ABSORÇÃO 
 
Nos processos passivos, não há interferência ativa das 
membranas e nem gasto de energia. São exemplos: 
 
Difusão lipídica. É o processo mais freqüente de absorção. 
As moléculas do soluto se distribuem a partir de qualquer 
região em que estejam mais concentradas para as regiões em 
que estejam menos concentradas segundo um gradiente de 
concentração. As moléculas do soluto, para atravessarem as 
membranas biológicas por difusão simples, precisam 
apresentar as seguintes características: serem apolares, 
lipossolúveis e possuir peso molecular pequeno o suficiente 
para ser compatível com a membrana lipídica. 
 
Difusão aquosa. Ocorre através de poros aquosos formados 
por proteínas da membrana chamados aquaporinas. Nela, 
tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O solvente, 
geralmente a água, transporta consigo moléculas 
hidrossolúveis de pequeno tamanho, moléculas polares e 
certas apolares. As forças responsáveis pelo transporte são a 
pressão hidrostática e a pressão osmótica. 
 
Nos processos ativos, há interferência das membranas e gasto 
de energia. São exemplos: 
 
Transporte ativo. O soluto combina-se com a proteína 
transportadora presente na membrana celular e move-se 
contra seu gradiente de concentração. Para isso, existe a 
necessidade de energia, que é fornecida pela célula. É um 
processo seletivo e pode haver inibição seletiva. 
 
Transporte vesicular (pinocitose e fagocitose). São os 
processos de absorção nos quais a membrana celular se 
invagina e evagina, respectivamente, em torno de uma ou 
mais pequenas moléculas do meio extracelular e as engloba. 
Em seguida, formam-se vesículas intracelulares que se 
destacam da membrana. Por esse modo, fagócitos alveolares 
removem partículas que atingem os alvéolos. 
 
 
BIODISPONIBILIDADE 
 
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que 
alcança a circulação sistêmica quimicamente inalterada. Em 
outras palavras, é a fração de fármaco que atinge o seu local 
de ação ou fluido biológico, a partir do qual o fármaco tem 
acesso ao seu local de ação. Assim, se 100 mg de um certo 
fármaco são administrados por via oral e 70 mg chegam 
inalterados ao sangue, sua biodisponibilidade é de 70%. A 
biodisponibilidade é determinada comparando-se os níveis 
plasmáticos do fármaco após determinada via de 
administração (no exemplo supracitado, a via oral) com os 
níveis plasmáticos após administração intravenosa. Isso pois, 
na administração intravenosa, 100% do fármaco administrado 
atinge o plasma. Analisando-se as concentrações plasmáticas 
contra o tempo em um gráfico, pode-se calcular a área sob a 
curva (ASC), que reflete a extensão da absorção do fármaco. 
Por definição, esta é de 100% para fármacos dados por via 
intravenosa. 
FATORES QUE ALTERAM A BIODISPONIBILIDADE 
 
O percentual de biodisponibilidade depende da taxa de 
absorção do fármaco e quanto do mesmo é metabolizado antes 
de chegar à circulação sistêmica. Dessa forma, a 
biodisponibilidade leva em consideração fatores de absorção e 
metabolização. Para penetrar da luz do intestino delgado para 
a circulação, o fármaco deve passar não só pela mucosa 
intestinal, mas por várias enzimas que podem inativá-lo ainda 
na parede intestinal e no fígado. Fatores que limitam a 
absorção irão limitar a biodisponibilidade. 
 
Metabolismo hepático de primeira passagem. Os fármacos, 
após serem absorvidos pelo trato gastrintestinal, passam pela 
circulação porta antes de atingir a circulação sistêmica. β-
bloqueadores como propranolol, por exemplo, sofrem extensa 
biotransformação durante uma única passagem pelo fígado, o 
que limita consideravelmente sua biodisponibilidade. 
Chamamos isso de efeito de primeira passagem. Outros 
exemplos de fármacos com efeito hepático de primeira 
passagem muito importante são as catecolaminas, morfina, 
verapamil, isoniazida e aspirina. Fármacos como o 
clonazepam também podem ser metabolizados pela flora 
intestinal, contribuindo para seu efeito de primeira passagem. 
Contudo, há casos em que a capacidade metabólica do 
fígado pode sofrer alterações (para cima ou para baixo), 
gerando variações na biodisponibilidade. Isso ocorre: 
 
1. Quando há uma redução no fluxo sangüíneo hepático, 
como na cirrose hepática ou no uso de beta-bloqueadores. 
Neste caso, há aumento da biodisponibilidade. 
2. Quando há diminuição na atividade metabólica das 
enzimas hepáticas, como na insuficiência hepática ou com o 
uso de fármacos inibidores das enzimas do metabolismo 
hepático. Neste caso, também há um aumento da 
biodisponibilidade. 
3. Quando há fármacos, como os barbitúricos, que 
aumentam a atividade de enzimas metabólicas do fígado. Com 
isso, há diminuição da biodisponibilidade. 
 
 
BIOEQUIVALÊNCIA 
 
Biodisponibilidade é um conceito conveniente para fazer 
generalizações. Porém, falha quando se tenta utilizá-lo com 
uma precisão numérica. A razão desta falha é que trata-se de 
um conceito que não depende só do fármaco. É um valor que 
será afetado por variações no pH estomacal, nas atividades da 
parede intestinal e do fígado etc. Ou seja, varia de indivíduo 
para indivíduo. Dessa forma, não podemos simplesmente falar 
da biodisponibilidade de um fármaco, mas sim de um fármaco 
em determinado indivíduo em determinadas circunstâncias. 
Além disso, biodisponibilidade é um conceito falho por 
não levar em conta a velocidade de absorção. Portanto, a não 
ser que a metabolização e excreção de determinada droga 
aumentem na proporção necessária, se essa droga for 
absorvida rapidamente, ela atingirá uma concentração 
plasmática mais elevada e, portanto, causará um efeito maior 
do que se fosse absorvida lentamente. Por essas razões, 
quando se quer, por exemplo, licenciar produtos genéricos a 
 8 
produtos já comercializados, usa-se a bioequivalência. Para 
que produtos sejam bioequivalentes, devem apresentar as 
seguintes características: 
 
1. Mesmas áreas sob a curva (concentração x tempo) 
após a administração de formulações diferentes; 
2. Concentração plasmática máxima equivalentes; 
3. Tempo para atingir essas concentrações plasmáticas 
máximas semelhantes. 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO 
 
 
Oral 
 
A absorção de fármacos dados via oral é regulada por fatores 
do paciente como superfície de absorção e fluxo sangüíneo 
no local de absorção e por características da droga como 
estado físico, solubilidade e concentração no local de 
absorção. 
Fármacos que são ácidos fracos são mais bem absorvidos 
a partir do estômago (pH 1-2) que do intestino alto (pH 3-6) e 
vice-versa para fármacos que são bases fracas. No entanto, 
independentemente do pKa do fármaco, ele será sempre 
melhor absorvido a partir do intestino delgado devido à sua 
grande superfície de absorção ( 200 m2). Assim, qualquer 
fator que facilitar o esvaziamento gástrico, aumentará a 
absorção, e vice-versa. 
As formas farmacêuticas orais encontradas incluem 
soluções, suspensões, cápsulas, comprimidos e drágeas. O 
fornecimento dos fármacos costuma ser mais rápido no caso 
de soluções e mais lento no caso de drágeas. 
 
Soluções. As fórmulas líquidas, como soluções e suspensões, 
são úteis na administração de fármacos a crianças ou outros 
pacientes que não queiram ou não possam ingerir drágeasou 
cápsulas. É a forma mais rápida de fornecimento de fármacos 
via oral porque as etapas iniciais de liberação do fármaco 
(desintegração e dissolução) são desnecessárias. A absorção 
de um fármaco é mais rápida no intestino proximal, e a etapa 
que limita a velocidade de absorção global de um fármaco em 
solução é o esvaziamento gástrico. Nem todos os fármacos 
são solúveis em água, devendo, pois, ser convertidos em uma 
forma solúvel (como um sal) ou acrescidos de um co-solvente 
como álcool. Um inconveniente é que alguns fármacos 
possuem sabor desagradável quando em solução. 
 
Suspensões. São dispersões de partículas relativamente 
grosseiras geralmente em veículo aquoso. Também são úteis 
em pacientes incapazes de tolerar apresentações sólidas. 
Possuem uma vantagem em relação às soluções por poderem 
conter a dose de uma substância em um volume menor. Os 
agentes de suspensão evitam a sedimentação seja por 
aumento na viscosidade do meio, ou por redução das forças 
de atração entre as partículas. As suspensões apresentam uma 
disponibilidade imediata para absorção. Além disso, como 
tornam desnecessária a desintegração, a etapa limitante em 
sua velocidade de absorção é a dissolução. 
Cápsulas. Uma cápsula é um invólucro duro de gelatina e, 
para garantir a estabilidade física, usam-se compactantes 
como a lactose para preencher a cápsula. Usam-se, também, 
desintegrantes como o amido que, após o início da dissolução 
da cápsula e em contato com o meio aquoso, intumescem e 
causam a ruptura da cápsula. 
As cápsulas de invólucro mole podem conter líquidos. 
Com isso, fármacos de baixa solubilidade podem ser 
solubilizados, aumentando sua absorção. A absorção é igual 
ou maior do que a obtida pela administração de uma solução 
de fármaco. 
 
Comprimidos. É o meio mais usado para administração de 
fármacos. A compressão do fármaco e excipientes faz dele 
uma apresentação conveniente e eficaz. A dissolução e, 
conseqüentemente, a solubilidade poderiam limitar a 
velocidade do fornecimento de um fármaco para a circulação 
sistêmica. 
 
Drágeas. Pode-se, ainda, acrescentar um revestimento 
adicional para melhorar o gosto, aspecto ou estabilidade 
físico-química. Contudo, a destruição de tal revestimento 
pode limitar a velocidade global de absorção. O revestimento 
entérico é projetado para retardar a desintegração até que a 
formulação atinja o intestino delgado. Isso pode ser feito seja 
para proteger o fármaco do meio ácido do estômago, seja para 
proteger o estômago do fármaco. 
 
 
Sublingual 
 
Os fármacos que são destruídos pelos líquidos gastrintestinais 
ou os que ficam sujeitos a uma degradação pré-sistêmica 
importante, podem ser administrados sob a forma de 
comprimidos a serem colocados na cavidade bucal sob a 
língua. Os comprimidos orais são projetados para se dissolver 
lentamente. Os comprimidos sublinguais são pequenos e se 
dissolvem rapidamente. Essas formulações permitem ao 
fármaco difundir-se para a trama capilar mucosa e, daí, para a 
circulação sistêmica. Há a vantagem de se evitar o intestino e 
o fígado. Logo, o fármaco foge a seus metabolismos. A 
absorção da nitroglicerina (trinitrato de glicerila) é eficaz via 
sublingual porque ela é lipossolúvel e não-iônica. Assim, sua 
absorção é muito rápida. Como a drenagem venosa da boca se 
faz para a veia cava superior, o fármaco fica protegido do 
metabolismo hepático, que é suficiente para inativá-lo 
totalmente quando este fármaco é dado via oral. 
 
 
Retal 
 
Aproximadamente 50% da drenagem da região retal contorna 
a circulação porta, minimizando, assim, a biotransformação 
hepática. A via retal também evita que o fármaco seja 
destruído por enzimas digestivas ou pelo pH baixo do 
estômago. Fármacos são administrados via retal para 
tratamento de afecções locais como hemorróidas ou para 
atingir absorção sistêmica. 
É, também, útil quando se deseja evitar o vômito, sendo 
usada para antieméticos (gr. emeo, vômito). Os fármacos 
 9 
costumam ser administrados por via retal sob a forma de 
supositórios com bases que variam de manteiga de cacau a 
derivados de polietileno. O principal fator determinante da 
extensão de absorção por esta via é o intervalo entre a 
aplicação e a evacuação. A administração prévia de um 
clister (injeção de água ou líquido medicamentoso no reto) 
pode melhorar a absorção. 
Adequa-se a pacientes que não são capazes ou não 
querem tolerar a medicação oral, tratando-se de uma 
alternativa à administração parenteral ([gr. para, ao lado + 
enteron, intestinal], que se efetua por uma via que não a 
digestiva; também chamada injetável – embora muitos 
considerem apenas as intravenosa e intra-arterial). 
 
 
Intravenosa 
 
É a via parenteral mais comum, sendo usada para fármacos 
de difícil absorção por via oral ou que são destruídos pelo 
trato gastrintestinal (p. ex., insulina). O fármaco não sofre o 
metabolismo de primeira passagem no fígado, permitindo, 
portanto, um grau máximo de controle quanto aos níveis 
circulantes do fármaco. A administração via intravenosa do 
fármaco é, dessa forma, indicada quando há a necessidade de 
um controle cuidadoso da concentração do fármaco no 
sangue. Uma administração intravenosa lenta do fármaco 
evita concentrações transitórias excessivamente elevadas e 
minimiza uma precipitação súbita de fármacos insolúveis, 
reduzindo a formação de êmbolos. É útil em casos de 
fármacos com estreito índice terapêutico (ver Quadro 2.2) 
pois uma infusão venosa lenta e contínua propicia 
concentrações sangüíneas controladas e persistentes. É 
especialmente adequada para fármacos de meia-vida curta 
(ver Cap. 7). 
Certas soluções irritantes só podem ser administradas 
desta maneira porque as paredes dos vasos são relativamente 
insensíveis. Além disso, a injeção lenta do fármaco faz com 
que ele seja bastante difundido pelo sangue. 
Assim como existem vantagens no uso desta via, há, 
também, inconvenientes. Os fármacos não podem ser 
removidos por manobras como provocação de vômitos ou 
ligação a carvão ativado. Também pode introduzir bactérias 
por contaminação ou causar hemólise ou outras reações 
devido à alta velocidade de chegada do fármaco no plasma e 
tecidos. Dessa forma, a velocidade de infusão deve ser 
cuidadosamente controlada. Podem ser atingidas altas 
concentrações de fármacos nos tecidos, resultando em 
reações desfavoráveis pois não existe recuperação depois que 
o fármaco é injetado. 
As injeções intravenosas repetidas dependem da 
capacidade de se manter uma veia pérvia. Fármacos presentes 
em veículo oleoso e aqueles que precipitam os componentes 
do sangue ou lisam os eritrócitos não devem ser 
administrados intravenosamente. De maneira geral, a injeção 
intravenosa deve ser feita lentamente e com monitorização 
constante das respostas do paciente. 
 
 
 
 
Intra-arterial 
 
É usada especialmente na administração de agentes 
antineoplásicos. O local de injeção costuma ser uma pequena 
arteríola com fluxo sangüíneo relativamente lento e situada 
próxima ao tumor. É possível atingir concentrações elevadas 
do fármaco no órgão alvo, minimizando a exposição corporal 
total. A injeção intra-arterial requer grande cuidado e deve ser 
reservada para os especialistas. 
 
 
Intramuscular 
 
O músculo estriado é dotado de elevada vascularização, 
sendo, em contrapartida, não muito inervado por fibras 
sensitivas. Estas duas características conferem-lhe facilidade 
na absorção medicamentosa e, simultaneamente, uma 
possibilidade de administração menos dolorosa para fármacos 
irritantes. Contudo, algumas injeçõesintramusculares são 
dolorosas, pelo que é freqüente incluir na sua fórmula 
anestésicos locais que sejam conservantes ao mesmo tempo 
(p. ex., álcool benzílico). Além disso, a dor concomitante ou 
subseqüente à injeção não depende exclusivamente das 
características físico-químicas da fórmula, mas pode estar 
ligada à ação do próprio fármaco. A penicilina, por exemplo, 
é dolorosa, ao contrário da estreptomicina, embora o pH e 
tonicidade da solução sejam muito próximos dos valores 
ideais. 
Pelo fato de possuir uma ação rápida, esta via é utilizada 
em quadros de reação anafilática, mediante administração 
intramuscular de betametazona ou dexametasona, como 
conduta emergencial. 
As injeções intramusculares são contra-indicadas em 
pacientes com mecanismo de coagulação prejudicados, 
doença vascular periférica oclusiva, edema e choque. Além de 
não serem administrado em locais inflamados, edemaciados, 
irritados ou ainda em locais com manchas de nascença, tecido 
cicatrizado ou outras lesões. 
As preparações para administração intramuscular podem 
apresentar-se sob a forma de soluções aquosas, oleosas ou 
suspensões. 
 
Soluções aquosas. São, em geral, isotônicas ao soro 
sangüíneo. Contudo, pequenos desvios são permitidos no 
sentido da hipotonia e, em alguns casos, é até aconselhável 
uma ligeira hipertonicidade, uma vez que provoca um leve 
derrame local dos fluídos tissulares, o que pode originar uma 
absorção uniforme. 
 
Soluções “oleosas”. Soluções cujo veículo não é a água – 
embora não seja necessariamente um óleo. Trata-se de 
compostos que, embora anidros, conseguem se misturar à 
água. São exemplos, alguns álcoois como os glicóis (p. ex., 
etileno glicol) que, de um modo geral, apresentam elevada 
viscosidade (podem ser dolorosos). 
A absorção do fármaco é mais rápida se o solvente 
escolhido for miscível com a água. É com base neste princípio 
que se fundamenta o emprego de formas medicamentosas de 
ação prolongada destinadas à via intramuscular. Com efeito, 
se um fármaco insolúvel em água se dissolver num veículo 
 10 
hidromiscível, ele precipitará no seio do músculo ao 
proceder-se a injeção. Essa precipitação in situ ocorre pois a 
água do tecido muscular mistura-se com o solvente injetado, 
diminuindo o coeficiente de solubilidade do fármaco (visto 
que este tem baixa ou nula solubilidade em água). Este tipo 
de injetáveis proporcionará a obtenção de um verdadeiro 
depósito do fármaco no seio da massa muscular, de onde irá 
ser absorvido muito lentamente. Exemplo característico são 
os hormônios sexuais; fármacos insolúveis na água, mas 
miscíveis com o trietilenoglicol (hidrossolúvel). 
 
Suspensões. A absorção do fármaco em suspensão processa-
se lentamente. A penicilina procaínica, por exemplo, é 
solúvel na proporção de 800 U/ml de água, enquanto que a 
penicilina benzatínica dissolve-se no mesmo volume, mas 
apenas numa quantidade correspondente a 200 U. O 
coeficiente de solubilidade dos dois antibióticos ocasiona o 
diferente comportamento dos dois injetáveis. Embora 
aplicando-se ambos em suspensão intramuscular aquosa, a 
penicilina procaínica é mensurável no sangue apenas até 
cerca de 24 horas após a injeção, enquanto que a penicilina 
benzatínica ainda é evidenciável mesmo decorridos 10 a 15 
dias. Vê-se, pois, que a velocidade de absorção do fármaco 
suspenso depende, fundamentalmente, de suas características 
de solubilidade na água. 
 
 
Subcutânea (ou hipodérmica) 
 
Depois de injetada por baixo da pele, a droga alcança os 
pequenos vasos e é transportada pela corrente sangüínea. É 
uma via mais lenta que a intravenosa e seus riscos são 
menores. Costuma ser usada para medicamentos protéicos 
que poderiam ser digeridas pelo trato gastrintestinal. 
Cápsulas sólidas de contraceptivos e bombas mecânicas 
programáveis de insulina são exemplos de fármacos 
utilizados dessa forma. É importante lembrar que os locais de 
injeção devem ser alternados para se evitar reações. 
A adrenalina, por seus efeitos vasoconstritores, pode ser 
administrada pela via subcutânea para limitar a área de 
atuação de outro fármaco, como o anestésico local lidocaína 
(ver Cap. 14). 
 
 
Tópica 
 
Pele. A medicação administrada por via transdérmica entra 
no organismo através da pele, podendo ser administrada sob a 
forma de cremes ou pomadas. É utilizada quando se quer uma 
liberação lenta e constante do fármaco pois é limitada pela 
velocidade com que a substância atravessa a pele,. Apenas 
medicamentos que devem ser administrados em doses diárias 
relativamente pequenas podem ser dados por essa via. Alguns 
exemplos são: nitroglicerina (para angina), escopolamina 
(contra o enjôo de viagem – ver Cap. 12), nicotina (para a 
cessação do fumo), clonidina (contra a hipertensão) e fentanil 
(para o alívio da dor). 
Não obstante, poucos fármacos penetram de forma rápida 
a pele íntegra. A absorção daqueles que o fazem é 
proporcional à área de superfície aplicada e à sua 
lipossolubilidade, uma vez que a pele comporta-se como uma 
barreira lipídica. No entanto, a derme é livremente permeável 
a muitos solutos, o que faz com que a absorção sistêmica de 
fármacos seja muito maior quando a pele está escoriada, 
queimada etc. Além disso, a inflamação, por aumentar o fluxo 
sangüíneo cutâneo, também potencializa a absorção. Algumas 
vezes, a absorção de substâncias altamente lipossolúveis pela 
pele, como inseticidas dissolvidos em solventes orgânicos, 
causa efeitos tóxicos. A absorção pela pele pode ser 
potencializada suspendendo-se o fármaco em um veículo 
oleoso e friccionando-se a suspensão na pele. 
 
Mucosas. Os fármacos são aplicados nas mucosas da 
conjuntiva, nasofaringe, orofaringe, vagina, cólon, uretra e 
bexiga para efeitos principalmente locais. Algumas vezes, o 
objetivo é a absorção sistêmica, como na aplicação de 
hormônio antidiurético na mucosa nasal. A absorção pelas 
mucosas é rápida e, algumas vezes, anestésicos locais causam 
efeitos sistêmicos. 
 
Olho. Utilizada quando se quer um efeito local (p. ex., creme 
ou atropina no globo ocular). A absorção sistêmica pelo canal 
nasolacrimal é, geralmente, um efeito indesejado e o fármaco 
absorvido dessa forma não sofrerá o efeito de primeira 
passagem. Assim, colírios que contêm fármacos -
adrenérgicos podem causar efeitos sistêmicos indesejáveis 
(ver Cap. 9). Os efeitos locais, em geral, precisam da absorção 
pela córnea. Quando esta estiver danificada, a absorção será 
maior. A descoberta recente de implantes oculares permitiu a 
liberação contínua de pequenas quantidades de fármaco com 
pouca perda pela drenagem nasolacrimal e, 
conseqüentemente, poucos efeitos sistêmicos. 
 
 
Intratecal 
 
A barreira hematoencefálica – formada por uma camada 
contínua de células endoteliais unidas por junções firmes 
(tight junctions) – geralmente impede ou retarda a entrada de 
fármacos no sistema nervoso central (SNC). Apenas os 
fármacos com alta lipossolubilidade conseguem transpor essa 
barreira íntegra (inflamações, p. ex., podem rompê-la). Essa 
barreira faz com que, algumas vezes, se injetem fármacos 
diretamente no espaço subaracnóideo vertebral quando se 
desejam efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo 
cerebromedular, como na raquianestesia ou em infecções 
agudas do SNC. 
 
 
Intraperitoneal 
 
A cavidade peritoneal oferece uma grande superfície de 
absorção a partir da qual os fármacos entram rapidamente na 
circulação, em especial, através da veia porta. Dessa forma, 
ocorrem perdas pelo efeito de primeira passagem no fígado. A 
injeção intraperitoneal é um procedimento laboratorialcomum, mas raramente empregado na clínica por perigo de 
infecção. 
 
 
 11 
Pulmonar 
 
Os fármacos gasosos e voláteis podem ser inalados e 
absorvidos pelo epitélio pulmonar e pelas mucosas do trato 
respiratório. O acesso à circulação é rápido por essa via 
porque a área de superfície é muito grande. Além disso, 
soluções de fármacos podem ser atomizadas e as finas 
gotículas suspensas no aerossol, inaladas. As vantagens são a 
absorção quase instantânea do fármaco para o sangue, a 
eliminação da perda pela primeira passagem hepática e, no 
caso de enfermidades como a asma, a aplicação do fármaco 
no local desejado. As principais desvantagens são a pequena 
capacidade de ajustar a dose, métodos de administração 
trabalhosos e a irritação do epitélio pulmonar. 
 
REABSORÇÃO ÊNTERO-HEPÁTICA 
 
Refere-se à reabsorção de um fármaco ou metabólito ativo a 
partir do intestino após ser excretado pelo fígado. Fármacos 
podem ser excretados inalterados pelo fígado ou este pode 
gerar metabólitos ativos que são, então, excretados na bile. 
Como a bile é reabsorvida durante a digestão, o fármaco ou 
metabólito ativo é reabsorvido também, o que resulta num 
aumento em sua duração de ação. 
 
 
 
 
 
 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 
9ª ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. 
Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006).
 12 
CAPÍTULO 4 
 
Distribuição 
 
INTRODUÇÃO 
 
A distribuição é o processo pelo qual um fármaco abandona – 
reversivelmente – a corrente circulatória, passando para o 
interstício e/ou interior das células. Depende do fluxo 
sangüíneo, da permeabilidade capilar, das características 
químicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do grau 
de ligação do fármaco a proteínas plasmáticas e teciduais. 
 
Fluxo sangüíneo. Varia de órgão para órgão. É maior, por 
exemplo, no cérebro, fígado e rins, e menor no tecido 
adiposo. 
 
Permeabilidade capilar. No cérebro, a estrutura do capilar é 
contínua, não havendo fendas. Portanto, para ultrapassar a 
barreira hematoencefálica, os fármacos precisam transpor as 
células endoteliais dos capilares do sistema nervoso central 
(SNC), ou serem transportados de modo ativo. Por exemplo, 
um carregador de aminoácidos neutros transporta levodopa 
para o cérebro. 
Já fármacos lipossolúveis penetram facilmente no SNC, 
mesmo na ausência de fendas entre as células endoteliais 
adjacentes. Isso ocorre devido ao caráter lipofílico da 
membrana celular. 
 
Ligação de fármacos a proteínas. No plasma, em 
concentrações terapêuticas, muitos fármacos encontram-se, 
principalmente, na forma ligada a proteínas. A fração não-
ligada constitui a forma farmacologicamente ativa. A ligação 
reversível a proteínas plasmáticas seqüestra fármacos do 
plasma. Com isso, são mantidos na forma de compostos não 
difusíveis, retardando sua transferência para fora do 
compartimento vascular. A ligação é relativamente não-
seletiva quanto à estrutura química, ocorrendo em sítios da 
molécula protéica aos quais se ligam compostos endógenos, 
como a bilirrubina. À medida que a concentração do fármaco 
livre decai por eliminação devida ao metabolismo ou 
excreção, o fármaco ligado se dissocia da proteína. Isso 
mantém a concentração do fármaco livre como fração 
constante do fármaco total do plasma. A maior parte dos 
fármacos ácidos se liga à albumina e a maior parte dos 
fármacos básicos à -1-glicoproteína. 
Dessa forma, uma albuminemia devido a desnutrição ou 
doenças hepáticas aumentará a concentração plasmática de 
fármacos ácidos livres. Por outro lado, câncer, artrite e infarto 
agudo do miocárdio aumentam a concentração plasmática de 
-1-glicoproteína, resultando em efeito oposto em fármacos 
básicos. 
Muitos fármacos acumulam-se em tecidos em 
concentrações mais altas que aquelas dos fluidos 
extracelulares e sangue. Essa acumulação pode ser resultado 
de transporte ativo ou ligação tecidual a proteínas 
(citoplasmáticas ou nucleares) ou fosfolipídeos e, geralmente, 
é reversível. Uma grande parte do fármaco no corpo pode ser 
ligada deste modo e este mecanismo cria um reservatório que 
prolonga a ação do fármaco, seja no próprio tecido, seja nos 
demais tecidos que possam ser atingidos pela circulação. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 
(trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
 13 
CAPÍTULO 5 
 
Biotransformação 
 
INTRODUÇÃO
 
Fármacos pequenos ou que apresentam características 
polares, são facilmente eliminados pelos rins (ver Cap. 6). 
Entretanto, os fármacos em sua forma ativa tendem a ser 
lipofílicos, a permanecerem não ionizados e, com freqüência, 
ligados a proteínas. Substâncias com essas características são 
dificilmente excretadas na urina. Dessa forma, um processo 
alternativo que pode levar ao término da atividade da droga é 
o metabolismo. Por exemplo, barbitúricos lipofílicos, como o 
tiopental, teriam uma meia-vida muito longa, não fosse sua 
conversão metabólica em compostos hidrossolúveis. Assim, 
muitos fármacos, para serem excretados, necessitam sofrer 
transformações químicas. 
 
 
METABOLISMO 
 
As biotransformações dos fármacos constituem processos 
complexos de interação entre fármaco e organismo que 
ocorrem em algum ponto entre a absorção e a eliminação 
renal. Embora todos os tecidos tenham capacidade de 
metabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão envolvido 
no metabolismo. Outros tecidos que apresentam atividade 
metabólica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, 
rins e plasma sangüíneo. O metabolismo envolve, 
basicamente, dois tipos de reações bioquímicas conhecidas 
como reações de fase I e fase II. 
Essas reações ocorrem principalmente por meio de 
enzimas localizadas no retículo endoplasmático (R.E.) 
agranular hepático. Como os fármacos hidrossolúveis 
demoram a chegar no R.E. – a não ser que disponham de 
sistemas de transporte específicos – o metabolismo hepático é 
mais importante para fármacos lipossolúveis. Até porque, 
como dito, fármacos hidrossolúveis são facilmente excretados 
pelos rins. 
As enzimas encerradas nos R.E.s também são chamadas 
enzimas “microssômicas”. Durante centrifugações, os R.E.s 
se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, 
durante a homogeneização, formam-se vesículas chamadas 
microssomos. O grupo de enzimas microssômicas mais 
importante no metabolismo de fármacos faz parte do sistema 
citocromo P450. Uma família de enzimas que possuem um 
grupamento heme (como os citocromos da cadeia 
respiratória) e, por isso, se ligam ao oxigênio. São, dessa 
forma, enzimas envolvidas em reações de oxidação. O sistema 
oxidativo microssomal também metaboliza ácidos graxos 
exógenos e esteróides. 
Em alguns casos, o fármaco só se torna 
farmacologicamente ativo após ter sofrido metabolização. Por 
exemplo, o enalapril é hidrolisado em sua forma ativa 
enaprilat. 
 
Reações de fase I. Consistem em oxidação, redução ou 
hidrólise, e convertem o fármaco original num metabólito 
mais polar. Os produtos destas reações são, freqüentemente, 
mais reativos quimicamente. Portanto, algumas vezes, os 
metabólitos da fase I são mais tóxicos ou carcinogênicos que 
o fármaco original. São reações, por assim dizer, preparatórias 
para as sínteses de fase II. 
As reações de fase I mais freqüentes são reações de 
oxidação catalisadas pelo sistema citocromo P450 (ver 
Quadro 5.1).Contudo, nem todas as reações de oxidação envolvem o 
sistema citocromo P450. Há enzimas nas mitocôndrias ou 
solúveis no citosol que são responsáveis pela metabolização 
de um pequeno número de compostos. O etanol, por exemplo, 
é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel, a 
álcool desidrogenase. Outras exceções são a tirosina 
hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA (ver Fig. 9.2) e 
a monoamina oxidase – MAO (ver Cap. 9), importante no 
metabolismo das aminas simpaticomiméticas. 
As reduções de fase I também ocorrem tanto no sistema 
microssomal quanto não microssomal do metabolismo, sendo 
de ocorrência menos freqüente que as reações de oxidação. 
Um fármaco metabolizado por redução microssomal é o 
cloranfenicol, e por não microssomal, hidrato de cloral. 
O metabolismo por hidrólise também ocorre em ambos os 
sistemas microssomal e não microssomal. Como exemplo, 
temos as reações com esterases inespecíficas de fármacos 
como a acetilcolina (ver Cap. 11). 
 
Reações de fase II. Envolvem a conjugação, resultando, 
geralmente, em compostos inativos. Com freqüência, as 
reações de fase I introduzem um grupo relativamente reativo, 
como uma hidroxila, na molécula (funcionalização), que 
servirá como ponto de ataque para o sistema de conjugação 
fixar um substrato endógeno como, por exemplo, 
glicuronídio. Como outros exemplos de grupos funcionais de 
 14 
substâncias endógenas, temos metila, ácido acético, ácido 
sulfúrico e aminoácidos. Em geral, ambas as etapas 
diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a 
eliminação renal do fármaco que, caso contrário, poderia 
ficar indefinidamente no organismo. 
Se o metabólito oriundo da fase I for suficientemente 
polar, será eliminado pelos rins. Entretanto, muitos 
metabólitos são lipofílicos demais para ficarem retidos nos 
túbulos renais. Uma reação de conjugação subseqüente com 
um substrato endógeno resulta no aparecimento de compostos 
mais polares. Em geral, mais hidrossolúveis e 
terapeuticamente inativos. A glicuronidação é a reação mais 
comum e mais importante de conjugação. Os recém-nascidos 
são deficientes deste sistema de conjugação, o que os torna 
particularmente vulneráveis a fármacos como o cloranfenicol. 
Fármacos que já possuem um grupamento OH, HN ou 
COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II. 
Os conjugados de fármacos, altamente polares, podem, então, 
ser eliminados pelos rins. 
A isoniazida (ácido isonicotínico) é uma exceção e sofre 
uma reação de fase II (acetilação) antes de passar por uma 
reação de fase I, sendo, então, hidrolizada a ácido nicotínico. 
 
 
INTERAÇÃO FARMACOLÓGICA 
 
Alguns fármacos agem nas enzimas que os metabolizam, 
aumentando a atividade ou o número de moléculas de 
enzimas presentes. Isto é denominado “indução metabólica de 
enzimas” e uma droga que apresenta este efeito é o etanol. 
Há fármacos, por exemplo, capazes de induzir aumento 
nos níveis de citocromo P450, o que provoca aumento da 
velocidade de metabolização do fármaco indutor, bem como 
de outros fármacos biotransformados pelo sistema P450. Por 
outro lado, muitos fármacos podem inibir o sistema P450 e, 
assim, potencializar as ações de outros fármacos que são 
metabolizados pelas enzimas do citocromo (p. ex., quinidina). 
 
 
FATORES QUE AFETAM O METABOLISMO 
 
1. Genéticos; 
2. Idade (efeitos tóxicos mais comuns em muito jovens e 
idosos); 
3. Diferenças individuais (há variações de até 30 vezes no 
metabolismo de uma droga); 
4. Fatores ambientais (p. ex., fumo); 
5. Propriedades químicas dos fármacos; 
6. Via de administração; 
7. Dosagem; 
8. Sexo; 
9. Doença (p. ex., hepatite crônica, cirrose, câncer 
hepático); 
10. Interações entre fármacos durante o metabolismo 
(barbitúricos podem ocasionar a necessidade de doses maiores 
de cumarínicos para manter o tempo de protrombina elevado). 
 
 Quadro 5.1 Apêndice 
O Ciclo da Monooxigenase P450 
 
A oxidação microssômica de fármacos necessita do 
citocromo P450, da enzima NADPH-citocromo P450 
redutase e do oxigênio molecular (O2). 
O P450, que contém ferro na forma férrica (Fe3+) em seu 
heme, combina-se com uma molécula da droga (DH). Então, 
recebe um elétron da NADPH-P450 redutase, que reduz o 
ferro a (Fe2+). Depois, combina-se com o oxigênio molecular, 
 
um próton e outro elétron da NADPH-P450 redutase para 
formar um complexo Fe2+OOH·DH. Esse complexo combina-
se com outro próton, produzindo água e um complexo oxeno 
férrico (FeO)3+·DH. O (FeO)3+ extrai um átomo de hidrogênio 
da DH, com formação de um par de radicais livres de vida 
curta, liberação da droga oxidada (DOH) do complexo e 
regeneração da enzima P450. 
 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Junqueira L. C. e Carneiro J.: Biologia Celular e Molecular. 
7ª ed., Rio de Janeiro, RJ, Guanabara Koogan, 2000.
 15 
CAPÍTULO 6 
 
Excreção 
 
INTRODUÇÃO 
 
Os fármacos podem ser eliminados inalterados ou, como 
visto no capítulo 5, convertidos em metabólitos. Os órgãos 
excretórios (com exceção dos pulmões) eliminam substâncias 
polares com mais facilidade. 
A via excretória mais importante é a renal, por meio da 
urina. Outras vias excretórias incluem a bile, o intestino, os 
pulmões, o leite etc. 
 
 
ELIMINAÇÃO RENAL DE FÁRMACOS 
 
Filtração glomerular. Os fármacos penetram nos rins pelas 
artérias renais, as quais se dividem para formar o plexo 
capilar glomerular. Os fármacos livres (não ligados a 
proteínas) atravessam a rede capilar para o espaço de 
Bowman como parte do filtrado glomerular. 
Os capilares glomerulares permitem a difusão de 
moléculas de fármacos com peso molecular inferior a 20.000 
(moléculas pequenas) no filtrado glomerular. Raros fármacos, 
como a heparina, são retidos. Como a albumina não atravessa 
livremente a barreira, quando um fármaco se liga 
consideravelmente à albumina plasmática, sua concentração 
no filtrado é menor que a concentração plasmática. Um 
fármaco como a Varfarina liga-se em 98% à albumina e só 
2% permanecem no filtrado. Portanto, a depuração por 
filtração será muito reduzida. 
 
Secreção e reabsorção tubulares. Até 20% do fluxo 
plasmático renal são filtrados através do glomérulo, de modo 
que, pelo menos 80% do fármaco podem passar para os 
capilares peritubulares do túbulo proximal. Neste local, os 
fármacos são transferidos para a luz tubular mediante dois 
sistemas transportadores independentes e relativamente não 
seletivos. Um deles transporta ácidos e, o outro, bases 
orgânicas. Esses sistemas podem reduzir a concentração 
plasmática do fármaco a quase zero, transportando-o contra 
um gradiente químico. Como, pelo menos, 80% do fármaco 
que chega ao rim é apresentado ao transportador, a secreção 
tubular representa o mecanismo mais eficaz para eliminação 
de fármacos pelos rins. 
A probenecida compete pelo mesmo sistema de 
transporte que a penicilina, diminuindo, dessa forma, sua 
eliminação. 
 
Difusão pelo filtrado. À medida que o filtrado glomerular 
atravessa o túbulo, a água é reabsorvida, sendo que o volume 
que emerge como urina é apenas 1% daquele filtrado. Se o 
túbulo fosse livremente permeável a moléculas de fármacos, 
99% do fármaco seriam reabsorvidos passivamente. De forma 
que fármacos com alta lipossolubilidade e, portanto, elevada 
permeabilidade tubular, são excretados lentamente. Ou seja, 
fármacos lipossolúveis são mais reabsorvidos por 
atravessarem mais facilmente as membranas das células 
tubulares. 
Se, por outro lado, o fármaco for polar, omesmo 
permanecerá no túbulo e sua concentração aumentará até ficar 
cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., 
digoxina e antibióticos aminoglicosídeos). Muitos fármacos, 
por serem ácidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionização 
com o pH, o que afeta sua excreção renal. O efeito de 
aprisionamento de íons, significa que um fármaco básico é 
mais rapidamente excretado na urina ácida, visto que o pH 
baixo no interior do túbulo favorece sua ionização e, portanto, 
inibe sua reabsorção. Por outro lado, os fármacos ácidos são 
mais facilmente excretados se a urina for alcalina. A 
alcalinização da urina, por exemplo, é usada para acelerar a 
excreção da aspirina em casos de superdosagem. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 
(trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
 16 
CAPÍTULO 7 
 
Farmacocinética Clínica 
 
INTRODUÇÃO 
 
Uma hipótese fundamental da farmacocinética clínica é que 
existe uma relação entre os efeitos farmacológicos de um 
fármaco e a concentração acessível desse fármaco (no sangue 
ou plasma). As diferentes variáveis fisiológicas e 
fisiopatológicas que determinam o ajuste de dosagem em 
pacientes individuais muitas vezes acontecem em função de 
parâmetros farmacocinéticos. 
Os quatro parâmetros farmacocinéticos mais importantes 
são: depuração (uma medida de eficiência do organismo em 
eliminar um fármaco); volume de distribuição (uma medida 
do espaço aparente para conter o fármaco do corpo); 
biodisponibilidade (fração do fármaco inalterado a atingir a 
circulação sistêmica. Ver Cap. 3) e meia-vida de eliminação 
(uma medida da velocidade de remoção do fármaco do 
organismo). 
 
 
DEPURAÇÃO (ou clearance) 
 
Assumindo uma biodisponibilidade completa, o estado de 
equilíbrio será atingido quando a velocidade de eliminação 
do fármaco igualar sua velocidade de administração. 
Assim, se um desejado estado de equilíbrio dinâmico é 
conhecido, a velocidade de depuração do fármaco pelo 
paciente determinará a velocidade com que o fármaco deve 
ser administrado. É um conceito muito útil porque seu valor 
para um determinado fármaco é usualmente constante nos 
limites de concentração utilizados clinicamente. Isto é, a 
eliminação não é, normalmente, passível de saturação e a taxa 
de eliminação de uma droga é diretamente proporcional à sua 
concentração. 
Esse tipo de eliminação é denominado eliminação de 
primeira ordem. Isso acontece porque os mecanismos de 
eliminação do fármaco não estão saturados. Quando os 
mecanismos de eliminação saturam (p. ex., etanol e aspirina), 
a cinética torna-se uma cinética de saturação (também 
chamada de ordem zero). Ou seja, a droga é removida numa 
velocidade constante, que independe da concentração 
plasmática. Com isso, se a dose administrada superar a 
capacidade de eliminação, não será possível alcançar um 
estado de equilíbrio dinâmico: a concentração continuará 
aumentando enquanto continuar a administração da droga. 
Clearance (CL) de um fármaco, de modo simples, é a 
velocidade de eliminação por todas as vias, normalizada em 
relação à concentração do fármaco (C) em algum fluido 
biológico. 
 
 Quadro 7.1 Equação de Depuração 
 
 
 
 
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
 
Volume é o outro parâmetro fundamental quando se considera 
processos de distribuição de fármacos. O volume de 
distribuição (Vd) relaciona a quantidade total de fármaco no 
corpo (Q) com a concentração do fármaco (Cp) no plasma (ou 
no fluido medido). Esse volume não se refere a um volume 
fisiológico identificado, mas meramente ao volume de fluido 
que seria necessário para armazenar todo o fármaco contido 
no corpo na mesma concentração presente no plasma. 
 
 Quadro 7.2 Equação de Volume de Distribuição 
 
 
 
Nessa equação, estamos considerando o corpo como um 
compartimento homogêneo. Nesse modelo de um só 
compartimento, todo o fármaco administrado o é diretamente 
no compartimento central e a distribuição do fármaco é 
instantânea pelo volume. A depuração do fármaco desse 
compartimento ocorre segundo cinética de primeira ordem. 
Quer dizer, a quantidade de fármaco eliminada por unidade de 
tempo depende da quantidade (concentração) de fármaco no 
compartimento do corpo. 
O volume de distribuição varia de acordo com sexo, idade, 
doenças etc. Os benzodiazepínicos como o diazepam, por 
exemplo, devido à sua alta lipossolubilidade, acumulam-se 
gradualmente na gordura corporal. Com isso, pacientes 
idosos tendem a acumular drogas lipossolúveis em maior 
quantidade. 
 
Vd = 
Q 
Cp 
CL = 
Taxa de Eliminação 
C 
 17 
MEIA-VIDA 
 
É o tempo necessário para a concentração de determinado 
fármaco no corpo ser reduzida pela metade. Meia-vida (t½) é 
um parâmetro derivado da depuração e do volume de 
distribuição e varia em função deles, como na equação: 
 
 Quadro 7.3 Equação de Meia-Vida 
 
 
 
 
* A constante 0,7 é uma aproximação do logaritmo natural de 2. Como a 
eliminação de drogas pode ser descrita por um processo exponencial, o 
tempo necessário para uma redução de duas vezes pode ser demonstrado 
como proporcional a ln (2). 
 
 
A meia-vida do diazepam, por exemplo, aumenta com a 
idade não porque a depuração diminui, mas porque o volume 
de distribuição aumenta. 
A meia-vida propicia uma boa indicação do tempo 
requerido para se atingir um estado de equilíbrio. Depois que 
um regime terapêutico é iniciado ou alterado, são necessárias 
quatro meias-vidas para atingir aproximadamente 94% de um 
novo estado de equilíbrio (ver Quadro 7.4). 
Ou seja, após a primeira meia-vida, a concentração da 
primeira dose do fármaco cairá para 50%, quando, então, 
ministra-se a segunda dose. Passando uma segunda meia-vida, 
esses 50% cairão para 25%, mas, como foi ministrada uma 
segunda dose, a concentração total subirá para 75% (25 + 50). 
Na terceira, atinge-se 87,5% (12,5 + 25 + 50). Já na quarta 
dose, finalmente, 93,75% (6,25 + 12,5 + 25 + 50) da dosagem 
ministrada, um percentual considerável. Concluímos, então, 
que o tempo para um fármaco ser removido do corpo é um 
meio de estimar um intervalo de dosagem apropriado. 
 
 Quadro 7.4 Evolução para um Estado de Equilíbrio (baseado em doses de 100 mg)
 
 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de 
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
0,7* x Vd 
t½ = 
CL 
87,5 mg + 75 mg + 
4ª Dose: 
100 mg 
3ª Dose: 
100 mg 
50 mg + 
1ª Dose: 
100 mg 
1ª t½ 
2ª Dose: 
100 mg 
0 mg + 
2ª t½ 3ª t½ 4ª t½ 
93,75 mg ... 
 18 
MÓDULO II 
 
CAPÍTULO 8 
 
Sistema Nervoso Autônomo 
 
INTRODUÇÃO 
 
O sistema nervoso pode ser analisado segundo duas 
importantes divisões: (1) divisão anatômica e (2) divisão 
funcional. Para o estudo da Farmacologia I, focaremos a 
divisão funcional. Mais precisamente, o componente eferente 
do Sistema Nervoso Visceral, também chamado Sistema 
Nervoso Autônomo. Interessa-nos, particularmente, a 
fisiologia de seus componentes simpático e parassimpático. 
 
 
DIVISÕES DO SISTEMA NERVOSO 
 
Baseada em Critérios Anatômicos. Quanto aos critérios 
anatômicos, a divisão desses sistemas se baseia na sua 
localização em relação ao esqueleto axial (cavidade cranianae canal vertebral). O sistema nervoso central está dentro e o 
periférico, fora. Contudo, há exceções como gânglios dentro 
do esqueleto axial. Além disso, os nervos e suas raízes 
devem, obviamente, penetrar no esqueleto axial para fazer 
conexão com o sistema nervoso central. 
 
 Quadro 8.1 Divisão Anatômica 
 
 
O sistema nervoso central é constituído por encéfalo e medula 
espinhal (neuro-eixo). 
O sistema nervoso periférico é constituído, basicamente, 
pelos nervos. Estes são cordões de células nervosas que unem 
o sistema nervoso central aos órgãos periféricos. São ditos 
cranianos caso essa união se dê com o encéfalo e espinhais 
caso com a medula. 
Existem certas dilatações nos nervos constituídas, 
principalmente, de corpos de neurônios chamadas gânglios. 
 
Baseada em Critérios Funcionais. Quanto à funcionalidade, 
o sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso 
somático (da vida de relação) e sistema nervoso visceral (da 
vida vegetativa). Ambos apresentam componentes aferentes e 
eferentes. 
 
 Quadro 8.2 Divisão Funcional* 
 
 
* Cumpre ressaltar que os termos “simpático” e “parassimpático” são 
anatômicos e não dependem do tipo de transmissor químico liberado pelas 
terminações nervosas nem mesmo do tipo de efeito – excitatório ou inibitório 
– produzido pela atividade do nervo. Ou seja, resultam de uma subdivisão 
anatômica dentro da divisão funcional “sistema nervoso autônomo”. 
 
 
encéfalo 
 
medula espinhal 
Sistema 
Nervoso 
Central 
nervos 
 
gânglios 
 
terminações nervosas 
Sistema 
Nervoso 
Periférico 
Sistema 
Nervoso 
Somático 
Sistema 
Nervoso 
Visceral 
aferente 
 
eferente 
aferente 
 
eferente 
(ou S.N. autônomo) 
simpático 
 
parassimpático 
 19 
No sistema somático, importante na interação com o meio 
externo, o componente aferente conduz impulsos originados 
em receptores periféricos aos centros nervosos. O 
componente eferente leva comandos desses centros nervosos 
para os músculos estriados esqueléticos. Com isso, têm-se 
movimentos voluntários. 
Analogamente, no sistema visceral, importante na 
interação com o meio interno, o componente aferente conduz 
os impulsos originados nos receptores das vísceras aos 
centros nervosos. O componente eferente encaminha os 
impulsos gerados nos centros nervosos até as vísceras como 
glândulas, músculos lisos e músculo cardíaco. 
Encaminhamento esse que percorre dois neurônios efetores 
autônomos: (1) pré-ganglionares e (2) pós-ganglionares. Esse 
componente eferente do sistema nervoso visceral é 
denominado sistema nervoso autônomo e pode ser 
subdividido em simpático e parassimpático. 
 
 
OS SISTEMAS SIMPÁTICO E PARASSIMPÁTICO 
 
 
ANATOMIA 
 
A inervação do sistema autônomo é usualmente dupla. 
Todavia, um sistema costuma predominar. No coração, por 
exemplo, a freqüência cardíaca é controlada marcadamente 
pelo parassimpático. Há casos, ainda, em que a inervação de 
determinados órgãos é limitada a um dos sistemas. Por 
exemplo, medula adrenal, rim e ações fisiológicas como o 
controle de pressão arterial são áreas limitadas à influência do 
sistema simpático. 
 
Sistema Simpático. As fibras simpáticas pré-ganglionares, 
cujos corpos celulares estão localizadas dentro do sistema 
nervoso central, abandonam o mesmo a partir de T1 a L2 
(toracolombares). Passam, então, pela cadeia simpática e 
seguem para os tecidos e órgãos pelos neurônios pós-
ganglionares. 
As cadeias simpáticas são cadeias de gânglios 
paravertebrais simpáticos dispostos dos dois lados da coluna 
vertebral. Neles, há a sinapse dos neurônios pré-ganglionares 
com os corpos celulares dos neurônios pós-ganglionares. 
Uma exceção ocorre nas adrenais (ou supra-renais). Neste 
caso, as fibras pré-ganglionares passam sem fazer sinapses 
desde a medula espinhal até atingirem células neuronais 
modificadas nas medulas das adrenais que secretam 
adrenalina e noradrenalina. 
 
Sistema Parassimpático. As fibras parassimpáticas 
(craniossacrais) abandonam o sistema nervoso central pelos 
nervos cranianos III, VII, IX e X e pela terceira e quarta 
raízes espinhais sacrais. Contudo, cerca de 75% de todas as 
fibras nervosas parassimpáticas estão nos dois nervos vagos 
que proporcionam uma extensa inervação toracoabdominal 
Uma diferença quanto às fibras simpáticas é que as fibras 
parassimpáticas pós-ganglionares, na grande maioria das 
vezes, encontram-se nas paredes dos órgãos. 
 
 
FUNÇÕES 
 
Sistema Simpático. Apesar de manter funções permanentes 
como tônus vascular, sua função principal é responder a 
situações não-permanentes de estresse como frio, trauma, 
medo, hipoglicemia, exercício etc. Aumenta a pressão arterial, 
a freqüência cardíaca, mobiliza estoques energéticos, causa 
vasoconstrição periférica e interna, provoca dilatação de 
pupilas e bronquíolos. 
As alterações provocadas pelo organismo durante 
emergências são mediadas por ativação direta simpática dos 
órgãos efetuadores e por estímulo da medula adrenal 
liberando adrenalina e, em pequenas quantidades, 
noradrenalina. São também conhecidas como reações de luta 
ou fuga. 
 
Sistema Parassimpático. Mantém funções essenciais à vida, 
tais como processos digestivos e eliminação de substâncias 
inaproveitáveis. Opera isoladamente em órgãos específicos 
como coração, músculo liso brônquico, íris, glândulas 
salivares e bexiga. 
 
 
NEUROTRANSMISSORES 
 
A neurotransmissão é um exemplo de comunicação química 
entre células. E no caso do sistema nervoso autônomo 
(simpático e parassimpático), as fibras nervosas secretam, 
principalmente, acetilcolina e noradrenalina (termo britânico 
para norepinefrina). 
Os neurônios são células individualizadas e, tanto a sua 
comunicação entre si como com outras células é mediada por 
neurotransmissores. Esses se difundem através da fenda 
sináptica e agem sobre receptores pós-sinápticos. Podem, 
também, voltar e agir em receptores pré-sinápticos. Os 
neurotransmissores são muito hidrofílicos e seu efeito é 
mediado por receptores específicos na célula alvo. 
 
 Quadro 8.3 Neurotransmissores Autonômicos 
Neurotransmissor Área de Ação 
 
Acetilcolina 
 Todos os neurônios pré-
ganglionares 
 Neurônios parassimpáticos 
pós-ganglionares 
 Medula das adrenais 
 Nervos somáticos 
 
Noradrenalina* 
 Neurônios simpáticos pós-
ganglionares 
* As fibras nervosas simpáticas pós-ganglionares para as glândulas 
sudoríparas, para os músculos eretores dos pêlos (piloeretores) e para 
alguns dos vasos sangüíneos são colinérgicas. 
 
Acetilcolina. Se a transmissão autonômica é mediada por 
acetilcolina, o neurônio é dito colinérgico. E todos os 
neurônios pré-ganglionares são colinérgicos. Dessa forma, a 
acetilcolina medeia a transmissão nervosa dos gânglios 
autonômicos, tanto simpáticos como parassimpáticos. Além 
disso, é, também, o neurotransmissor na medula adrenal 
 20 
(lembrar que o neurônio simpático pré-ganglionar faz sinapse 
diretamente nela). O transmissor também é a acetilcolina no 
sistema parassimpático pós-ganglionar e nos nervos 
somáticos. 
Dessa forma, quando aplicadas nos gânglios, a 
acetilcolina ou substâncias semelhantes a ela, estimularão os 
neurônios pós-ganglionares, sejam eles simpáticos ou 
parassimpáticos. 
 
Noradrenalina. No caso de o transmissor ser noradrenalina 
ou adrenalina, a fibra é denominada adrenérgica. A 
noradrenalina medeia a transmissão pós-ganglionar no 
sistema simpático. 
Assim, praticamente todas as terminações nervosas do 
sistema parassimpáticosecretam acetilcolina, enquanto que a 
maioria das terminações do simpático libera noradrenalina. 
Por isso, a acetilcolina é chamada de transmissor 
parassimpático e a noradrenalina de transmissor simpático. 
SEGUNDOS MENSAGEIROS 
 
Os neurotransmissores, ao atuar em seus receptores, ativam 
processos enzimáticos resultando em respostas celulares como 
fosforilação de proteínas e ativação de canais iônicos. 
Segundos mensageiros são moléculas que propagam a 
mensagem originada pela união do transmissor com o 
receptor. Ou seja, intervêm entre a mensagem original e o 
efeito final sobre a célula. São exemplos a adenilciclase, 
óxido nítrico e fosfatidilinositol. 
Os receptores pós-sinápticos de neurônios e fibras 
musculares estão diretamente ligados a canais iônicos. Alguns 
receptores que não estão ligados a canais iônicos iniciam uma 
série de reações que culminam em uma resposta celular 
específica. 
 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th 
ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de 
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
Hardman, Joel G. & Limbird, Lee E.: Goodman & Gilman’s The 
Basic Pharmacological Basis Of Therapeutics. 9th ed., The 
McGraw-Hill Companies, Inc, 1996. 
Guyton, Arthur C., Hall, John E.: Textbook of Medical Physiology. 
10ª ed., Philadelphia, PA, W.B. Sauders Company, 2000 (trad. 
pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2002). 
Machado, Ângelo: Neuroanatomia Funcional. 2ª ed., São Paulo 
Editora Atheneu, 2000. 
 21 
CAPÍTULO 9 
 
Agonistas Adrenérgicos 
 
INTRODUÇÃO 
 
Neurônios adrenérgicos liberam noradrenalina como 
neurotransmissor e são encontrados tanto no sistema nervoso 
central como no sistema periférico simpático, onde fazem a 
associação entre gânglios e órgãos efetuadores. Os agonistas 
adrenérgicos atuam em receptores que são estimulados por 
adrenalina ou noradrenalina. Logo, agonistas adrenérgicos 
são fármacos que, direta ou indiretamente, estimulam o 
adrenorreceptor e mimetizam os efeitos simpáticos. 
Além disso, em resposta a uma variedade de estímulos 
como estresse, a medula da supra-renal libera adrenalina, que 
é transportada pelo sangue até os tecidos-alvo – em outras 
palavras, a adrenalina também atua como hormônio. Assim, é 
de se esperar que drogas que imitam as ações da adrenalina 
ou noradrenalina – drogas simpaticomiméticas – apresentem 
ampla gama de efeitos. 
O sistema simpático, freqüentemente, tem seus 
constituintes ativados ao mesmo tempo como uma unidade 
completa. Esse fenômeno recebe o nome de descarga em 
massa. Isso ocorre quando o hipotálamo é ativado por susto, 
medo ou dor severa. O resultado é uma ampla reação em todo 
o corpo chamada de resposta de alarme. São características 
da descarga em massa: 
 
1. Aumento da pressão arterial; 
2. Aumento do fluxo sangüíneo para os músculos ativos 
concomitante com a diminuição do fluxo para órgãos tais 
como trato gastrintestinal e rins; 
3. Aumento do metabolismo celular corporal; 
4. Aumento da concentração de glicose no sangue; 
5. Aumento da glicólise no fígado e nos músculos; 
6. Aumento da força muscular; 
7. Aumento da atividade mental; 
8. Aumento da velocidade de coagulação do sangue. 
 
 
NEUROTRANSMISSÃO NOS NEURÔNIOS 
ADRENÉRGICOS 
 
Ocorre usando estruturas intracitoplasmáticas em vesículas 
que terminam por associar-se à membrana plasmática 
neuronal. A noradrenalina é sintetizada nestas vesículas, 
armazenada e liberada no espaço sináptico, onde liga-se ao 
receptor e, finalmente, é removida da fenda sináptica. 
O processo de síntese da noradrenalina tem início no 
citoplasma axonal, na extremidade da terminação nervosa das 
fibras adrenérgicas, sendo complementada pelas vesículas 
secretoras. As etapas básicas (ver Fig. 9.2) são as seguintes: 
 
1. Tirosina hidroxilação DOPA 
2. DOPA descarboxilação Dopamina 
3. Transporte da dopamina para as vesículas 
4. Dopamina hidroxilação Noradrenalina 
 
Na medula adrenal, essa reação passa por uma etapa 
adicional, transformando cerca de 80% da noradrenalina em 
adrenalina, de acordo com o seguinte: 
 
5. Noradrenalina metilação Adrenalina 
 
Tudo começa com o transporte de tirosina e Na+ 
extracelulares para o citoplasma neuronal (transportador 
sódio-dependente da tirosina). Lá, a tirosina é hidroxilada a 
diidroxifenilalanina (DOPA) pela tirosina-hidroxilase (etapa 
limitante da velocidade na síntese de noradrenalina). A dopa 
é, então, descarboxilada pela dopa descarboxilase, formando 
dopamina que é transportada para as vesículas por um sistema 
de transporte de aminas (como noradrenalina, dopamina e 
serotonina). O mesmo transporte, na fenda sináptica, irá 
transportar a noradrenalina de volta ao neurônio pré-sináptico. 
Dentro das vesículas, a dopamina é hidroxilada pela dopamina 
β-hidroxilase, transformando-se em noradrenalina. Parte da 
noradrenalina, contudo, não se encontra nas vesículas, mas 
livre no citoplasma. 
Um potencial de ação (criado por uma corrente 
intracelular de íons sódio) faz com que íons cálcio entrem no 
neurônio levando as vesículas a se fundirem à membrana, 
liberando noradrenalina na fenda sináptica. 
 
 
 
 Figura 9.1 Fórmula Estrutural do Catecol 
As catecolaminas estão sujeitas à inativação pela catecol-orto-metil-
transferase (COMT), uma enzima encontrada no trato digestivo e no fígado e 
que diminui sua biodisponibilidade após administração oral. 
 22 
 
 
 Figura 9.2 Biossíntese das Catecolaminas 
 
A noradrenalina liberada liga-se a receptores pós-
sinápticos do órgão efetor, mas também a receptores pré-
sinápticos no próprio neurônio (2). A ligação com os 
receptores leva à ativação de segundos mensageiros como o 
AMPc, ou o ciclo dos fosfoinositídeos, que irão transformar o 
sinal em efeito. A noradrenalina pode passar para a 
circulação geral, pode ser metabolizada pela enzima catecol-
O-metiltransferase (COMT) ou ser transportada de volta ao 
neurônio de forma ativa. Transporte este que é inibido por 
imipramina e cocaína, que, ao aumentarem a concentração de 
noradrenalina no espaço sináptico, potencializam a ação 
adrenérgica. 
Após reentrar no citoplasma, a noradrenalina pode ser 
transportada para as vesículas, ficar no pool citoplasmático 
ou ser oxidada pela monoamina oxidase (MAO) na 
mitocôndria. São metabólitos da noradrenalina eliminados na 
urina: ácido vanilmandélico, metanefrina e normetanefrina. 
 
 Quadro 9.1 Receptores Adrenérgicos / Efeitos 
Receptor alfa Receptor beta 
 Vasoconstrição 
 Dilatação da íris 
 Relaxamento intestinal 
 Contração dos 
esfíncteres intestinais 
 Contração pilomotora 
 Contração do esfíncter 
da bexiga 
 Taquicardia (β1) 
 Aumento da força do 
miocárdio (β1) 
 Vasodilatação (β2) 
 Broncodilatação (β2) 
 Relaxamento intestinal 
(β2) 
 Relaxamento do útero 
(β2) 
 Relaxamento da parede 
da bexiga (β2) 
 Termogênese (β2) 
 Glicogenólise (β2) 
 Lipólise (β3) 
A Importância das Medulas Adrenais na Função do 
Sistema Nervoso Simpático. Adrenalina e noradrenalina, 
quase sempre, são liberadas pelas medulas das adrenais ao 
mesmo tempo que os diferentes órgãos são estimulados 
diretamente pela ativação simpática generalizada. Portanto, os 
órgãos são, na verdade, estimulados pelos dois modos 
simultaneamente. Esses dois modos de estimulação 
adrenérgica apóiam-se mutuamente e, na maioria dos casos, 
podem substituir um aooutro (por ex., na destruição das vias 
simpáticas ou perda das medulas adrenais). 
Outra importância das medulas adrenais é a capacidade da 
adrenalina e noradrenalina estimularem estruturas do corpo 
que não são inervadas diretamente por fibras simpáticas. 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS AGONISTAS 
ADRENÉRGICOS 
 
Ação Direta. Adrenalina, noradrenalina, isoproterenol e 
fenilefrina agem diretamente em receptores  e/ou , 
mimetizando a ação do sistema simpático. 
 
Ação Indireta. Anfetamina e tiramina agem liberando 
noradrenalina do citosol ou vesículas. Esta noradrenalina 
comporta-se como na ativação neuronal. 
 
Ação Mista. Efedrina e metaraminol combinam os dois 
mecanismos. 
 
 
I. CATECOLAMINAS 
 
 
ADRENALINA 
 
Natureza. Catecolamina de ação direta. 
Fisiologia. É sintetizada na medula adrenal pela metilação da 
noradrenalina. Age tanto em receptores  quanto . No 
sistema vascular, os efeitos  (vasoconstrição) predominam 
com doses altas. Contrai as arteríolas da pele e vísceras (efeito 
1), e o resultado é um aumento de pressão mais sistólico do 
que diastólico. Com doses baixas, todavia, os efeitos  
predominam na vasculatura (vasodilatação). Nas vias aéreas, a 
adrenalina causa potente broncodilatação (2). No coração, 
devido a suas ações nos receptores 1, a adrenalina tem efeitos 
inotrópico e cronotrópico positivos (aumento da força e da 
velocidade de contração, respectivamente). Dilata os vasos do 
fígado e musculatura esquelética (2). Apresenta efeito 
hiperglicemiante em razão de estimular a glicogenólise 
hepática e muscular (2). Causa um aumento na liberação de 
glucagon (2) e diminuição na liberação de insulina (2). No 
tecido adiposo, a adrenalina estimula a lipólise (3). É 
metabolizada pela COMT e MAO. 
Usos terapêuticos. É usada em broncoespasmos, glaucoma, 
choque anafilático e parada cardíaca. No choque anafilático, a 
adrenalina constitui o agente de escolha devido à vasta prática 
experimental e clínica com a droga na anafilaxia, e por sua 
propriedade de ativar os receptores α, β1 e β2, que podem ser 
todos importantes para reverter o processo fisiopatológico 
 23 
subjacente à anafilaxia. Além disso, como veremos no 
capítulo 14 – Anestésicos Locais, devido a seu efeito 
vasoconstritor, é usada em solução com anestésicos locais por 
diminuir o risco de efeitos sistêmicos, bem como a dosagem 
de anestésico necessária. 
Efeitos adversos. Alterações psíquicas, hemorragia cerebral 
por seus efeitos pressores, arritmias – principalmente na 
presença de digitálicos (ver Quadro 9.3) – e edema pulmonar 
devido à hipertensão pulmonar. 
Interações. Efeitos aditivos em hipertireoidismo e uso de 
cocaína. 
 
 
NORADRENALINA 
 
Natureza. Catecolamina de ação direta. 
Fisiologia. É o neurotransmissor adrenérgico fisiológico, 
mas, na prática, quando administrado em humanos, apresenta 
ação -adrenérgica. Causa vasoconstrição generalizada e, 
conseqüentemente, aumento da pressão sistólica e diastólica. 
Devido ao reflexo barorreceptor, a pressão cardíaca 
aumentada leva à estimulação vagal reflexa e, com isso, 
desenvolve-se bradicardia. O resultado final é que a 
noradrenalina, in vivo, mesmo possuindo ação inotrópica 
positiva, não causa estimulação cardíaca. 
Usos terapêuticos. Choque (complexa síndrome 
cardiovascular aguda), hipotensão durante cirurgia. 
Efeitos adversos. Semelhantes aos da adrenalina. 
 
 
ISOPROTERENOL 
 
Natureza. Catecolamina sintética de ação direta. 
Fisiologia. É um agonista muito potente dos receptores β 
(tanto 1 quanto 2), mas exerce pouco efeito sobre os 
receptores α. Dessa forma, trata-se de um potente 
vasodilatador. Atua em receptores 2 na musculatura 
esquelética, provocando vasodilatação periférica. Além disso, 
apresenta ações cronotrópica e inotrópica positivas (1). 
Produz rápida e intensa broncodilatação. Causa lipólise, com 
liberação de ácidos graxos livres (AGLs) (3). Há, também, 
um aumento na secreção de insulina (2). Sua absorção oral 
não é confiável. 
Usos terapêuticos. Usado em emergências cardíacas e como 
broncodilatador. 
Efeitos adversos. Semelhante aos da adrenalina. 
 
 
DOPAMINA 
 
Natureza. Catecolamina de ação direta (precursor metabólico 
imediato da noradrenalina). 
Fisiologia. É um neurotransmissor no SNC e medula adrenal. 
Em doses mais altas, causa estimulação 1 e, em doses 
baixas, estimula receptores cardíacos 1. Causa aumento da 
pressão sistólica. Liga-se, também, a receptores D1 e D2 
existentes em leitos mesentéricos e renais, causando 
vasodilatação em doses baixas e moderadas. Em doses altas, 
provoca vasoconstrição (1) com perda da função renal. 
Usos terapêuticos. É o fármaco de escolha em tratamento de 
choque. 
Efeitos adversos. Doses altas reproduzem uma ação 
semelhante à hiperativação simpática. 
 
 
DOBUTAMINA 
 
Natureza. Catecolamina sintética de ação direta. 
Fisiologia. É uma agonista direta de receptores 1 (agonista 1 
seletivo). Não é absorvida via oral e apresenta meia-vida de 2 
minutos quando administrada via intravenosa. 
Usos terapêuticos. Usada em insuficiência cardíaca por 
aumentar o débito cardíaco sem afetar a freqüência. 
Efeitos adversos. Deve ser usada com cautela em fibrilação 
atrial. Possui outros efeitos adversos semelhantes aos da 
adrenalina. Além disso, pode gerar tolerância. 
 
 
II. OUTROS SIMPATICOMIMÉTICOS 
 
 
FENILEFRINA 
 
Natureza. Fármaco não-catecolamínico de ação direta. 
Fisiologia. É um adrenérgico sintético que se liga a receptores 
, principalmente 1. Como não se trata de um derivado 
catecólico, não é metabolizada pela COMT e, por isso, possui 
uma duração de ação maior que a adrenalina, com efeitos 
semelhantes, mas mais fracos. É um vasoconstritor que 
aumenta tanto a pressão sistólica quanto diastólica, causando 
bradicardia reflexa. 
Usos terapêuticos. É usada topicamente em mucosas nasais e 
em soluções oftálmicas para provocar midríase. 
Efeitos adversos. Altas doses provocam hipertensão e 
arritmias. 
 
 
METOXAMINA 
 
Natureza. Fármaco não-catecolamínico de ação direta. 
Fisiologia. Adrenérgico que, de forma semelhante à 
fenilefrina, se liga a receptores , principalmente 1. É usada 
para interromper episódios de taquicardia supraventricular 
paroxística e crises de hipotensão provocadas por halotano. 
Efeitos adversos. Causa vômitos e crise hipertensiva. 
 
 
ANFETAMINA 
 
Natureza. Fármaco não-catecolamínico de ação indireta. 
Fisiologia. Penetra com muita facilidade no sistema nervoso 
central, onde exerce efeitos estimulantes acentuados sobre o 
humor e o estado de alerta, com efeito depressor sobre o 
apetite. Suas ações periféricas são mediadas, primariamente, 
pela liberação de catecolaminas. Atua, também, como 
estimulante de receptores 1 no coração. 
 24 
Usos terapêuticos. É usada em depressão, distúrbio de 
hiperatividade com déficit de atenção (DHDA) em crianças, 
narcolepsia e controle do apetite. 
Efeitos adversos. Seu uso crônico leva a um estado de 
esquizofrenia paranóide. Não deve ser usada em gravidez. 
 
 
TIRAMINA 
 
Natureza. Fármaco não-catecolamínico de ação indireta. 
Fisiologia. É um subproduto normal do metabolismo da 
tirosina no organismo. É altamente encontrada em alimentos 
fermentados como queijos e vinhos. A tiramina é 
rapidamente metabolizada pela MAO no fígado. Se a pessoa 
estiver tomando inibidores de MAO, a tiramina não será 
metabolizada, o que pode levar a crises hipertensivas graves. 
 
 
EFEDRINA 
 
Natureza. Fármaco não-catecolamínico de ação mista. 
Fisiologia. Produz ações semelhantes à adrenalina,mas 
menos intensas. Como todos os não-catecolamínicos, não é 
metabolizada pela COMT, tendo ação mais duradoura. 
Usos terapêuticos. Seu uso clínico (asma, miastenia gravis 
(ver Quadro 11.1), hipotensão, descongestionante nasal) está 
em declínio. 
 
 Quadro 9.2 Resumo dos Agonistas Adrenérgicos mais Importantes 
Fármaco Usos Terapêuticos Efeitos Adversos* 
Adrenalina  broncoespasmo (é broncodilatadora) 
 parada cardíaca 
 choque anafilático 
 em solução com anestésicos (causa 
vasoconstrição) 
 glaucoma 
 hemorragia cerebral (devido a seus efeitos 
pressores) 
 arritmias 
 edema pulmonar (causa hipertensão 
pulmonar) 
Noradrenalina  choque 
 hipotensão durante cirurgias 
 semelhantes aos da adrenalina 
Isoproterenol  emergência cardíaca 
 broncoespasmo 
 semelhantes aos da adrenalina 
Dopamina  fármaco de escolha no tratamento de 
choque 
 Altas doses geram efeitos de 
superestimulação simpática 
Dobutamina  Insuficiência cardíaca (aumenta o débito 
sem alterar a freqüência) 
 semelhantes aos da adrenalina 
Fenilefrina  usado topicamente para provocar midríase  altas doses levam a hipertensão e arritmias 
* Os efeitos adversos dos agonistas adrenérgicos constituem, basicamente, extensões de seus efeitos farmacológicos no sistema cardiovascular e no sistema 
nervoso central. Contudo, catecolaminas ou drogas como a fenilefrina raramente provocam toxicidade no SNC (ao contrário de anfetaminas e cocaína). 
 Quadro 9.3 Apêndice 
Clínica: Digitálicos 
 
Digitalis é o nome do gênero da família de plantas (p. ex., 
Digitalis purpurea) que fornecem a maioria dos glicosídios 
cardíacos (ou cardenolídios) de utilidade clínica, como a 
digoxina. Aliás, esta é o protótipo dos cardenolídios. 
Fato curioso, é que alguns sapos apresentam glândulas 
cutâneas capazes de elaborar compostos semelhantes aos 
cardenolídios 
 
Os digitálicos aumentam a contratilidade cardíaca e 
encurtam a duração do potencial de ação. O aumento da 
intensidade da interação dos filamentos de actina e miosina 
do sarcômero cardíaco ocorre após aumento da 
concentração de cálcio livre nas proximidades das proteínas 
contráteis durante a sístole. 
 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9th 
ed., The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de 
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
Guyton, Arthur C., Hall, John E.: Textbook of Medical Physiology. 
10ª ed., Philadelphia, PA, W.B. Sauders Company, 2000 (trad. 
pt. Rio de Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2002). 
 25 
CAPÍTULO 10 
 
Bloqueadores Adrenérgicos 
 
INTRODUÇÃO 
 
Este capítulo trata das drogas que antagonizam os agonistas 
adrenérgicos e cujo principal efeito consiste em ocupar os 
receptores α ou β fora do sistema nervoso central. São, por 
isso, chamadas antagonistas ou bloqueadores de receptores α 
ou β. A atividade adrenérgica pode ser bloqueada em vários 
pontos do processo estimulante simpático. Entre eles, temos: 
 
1. Inibição da síntese e/ou do armazenamento da 
noradrenalina nas terminações nervosas. Um fármaco 
conhecido por esse efeito é a reserpina. Ela bloqueia a 
capacidade de captação e armazenamento da dopamina 
(precursor da noradrenalina) pelas vesículas transmissoras 
aminérgicas do axoplasma pré-sináptico. Com isso, a MAO 
pode metabolizar a própria dopamina, bem como a 
noradrenalina citoplasmática. Dessa forma, ela diminui o 
estoque de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; 
2. A liberação de noradrenalina pelas terminações 
nervosas simpáticas pode ser bloqueada. Efeito que pode ser 
causado pela guanetidina; 
3. Os receptores simpáticos α podem ser bloqueados 
especificamente. Dois fármacos que causam esse efeito são a 
fenoxibenzamina e a fentolamina; 
4. Os receptores β também podem ser bloqueados 
especificamente. O fármaco que bloqueia todos os receptores 
β é o propranolol. Um que bloqueia somente os receptores 
β1, por exemplo, é o metoprolol; 
5. Há fármacos que bloqueiam a transmissão dos 
impulsos nervosos através dos gânglios autonômicos. Um 
exemplo importante no bloqueio das transmissões – tanto 
simpáticas quanto parassimpáticas – é o hexametônio. 
 
Na terapêutica clínica, os antagonistas  não-seletivos têm 
sido utilizados no tratamento do feocromocitoma (tumores 
que secretam catecolaminas), enquanto os antagonistas 1-
seletivos são utilizados em hipertensão e, recentemente, se 
estabeleceu seu uso na hiperplasia prostática. Por outro lado, 
antagonistas de receptores  mostram-se úteis numa variedade 
ampla de situações clínicas, e seu uso está bem estabelecido. 
 
 
I. BLOQUEADORES ALFA 
 
Apresentam vigoroso efeito sobre a pressão arterial. O sistema 
simpático, normalmente, controla a pressão arterial com ações 
agonísticas sobre receptores  e seu bloqueio causa 
vasodilatação. Como conseqüência, temos taquicardia 
barorreflexa em resposta à queda de pressão arterial 
secundária à vasodilatação. 
Os antagonistas  podem ser reversíveis ou irreversíveis. 
 
Reversíveis: fentolamina, tolazonine, labetalol e prazosin. 
 
Irreversível: fenoxibenzamina. 
 
A duração de efeito de um antagonista reversível está 
associada à meia-vida do fármaco e à constante de dissociação 
fármaco-receptor, enquanto que no caso de antagonismo 
irreversível, ele se manifesta por muito tempo após o fármaco 
ter desaparecido do plasma. No caso da fenoxibenzamina, é 
necessária a síntese de novos receptores, o que pode levar 
dias. 
 
 
 Quadro 10.1 Localizações dos Receptores Autonômicos 
Receptor Adrenérgico Localizações Típicas 
Alfa 1 Células efetoras pós-sinápticas, particularmente do músculo liso 
Alfa 2 Terminações nervosas adrenérgicas pré-sinápticas, plaquetas, lipócitos, músculo liso 
Beta 1 Células efetoras pós-sinápticas, particularmente no coração, lipócitos, cérebro; 
terminações nervosas pré-sinápticas adrenérgicas e colinérgicas 
Beta 2 Células efetoras pós-sinápticas, particularmente no músculo liso e músculo cardíaco 
Beta 3 Células efetoras pós-sinápticas, particularmente lipócitos 
 26 
Efeitos cardiovasculares. O tônus arterial e venoso depende 
da ativação de receptores  no músculo liso vascular. 
Portanto, antagonismo de -receptores causa uma diminuição 
na resistência vascular periférica e pressão arterial. No caso 
de se usar concomitantemente um agonista com efeito tanto 
 quanto  (adrenalina, por exemplo), os antagonistas , ao 
bloquearem apenas os efeitos , convertem a resposta da 
adrenalina de hipertensora para hipotensora, o que é chamado 
de reversão vasomotora da adrenalina. Ou seja, o 
antagonista -seletivo bloqueará a ação , mas os efeitos  
vasodilatadores do agonista permanecem ativos. 
Como os antagonistas de receptores  relaxam as fibras 
dos músculos lisos vasculares, eles podem causar hipotensão 
postural e taquicardia reflexa. A contração de veias (mediada 
por estimulação simpática 1) é muito importante para a 
capacidade de levantar-se. A taquicardia reflexa é ainda mais 
acentuada com antagonistas que bloqueiam também os 
receptores 2 pré-sinápticos no coração – como fentolamina 
– , porque a liberação aumentada de noradrenalina estimulará 
ainda mais os receptores 1 cardíacos. O uso crônico de 
antagonistas  resulta em um aumento compensatório de 
volume sangüíneo. 
 
Outros efeitos. Os efeitos de menor importância que indicam 
bloqueio dos receptores α em outros tecidos incluem miose e 
congestão nasal. O bloqueio dos receptores α1 da base da 
bexiga e da próstata estáassociado a uma redução da 
resistência ao fluxo de urina. 
 
 
FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS ALFA-
BLOQUEADORES 
 
Disfunção sexual masculina. Fentolamina, junto com o 
vasodilatador inespecífico papaverina, quando administrados 
conjuntamente, causam ereção masculina. Fentolamina tem 
sido sugerida como fármaco a ser usado em disfunção erétil 
masculina. 
 
Excesso de vasoconstritores locais. Fentolamina é usada em 
casos de intensa vasoconstrição local provocada por acidentes 
com aplicações locais de norepinefrina durante cirurgias. 
 
Feocromocitoma. Maior uso da fenoxibenzamina 
(irreversível) e fentolamina (reversível). Feocromocitoma é 
um tumor da medula adrenal que libera, anormalmente, 
noradrenalina e adrenalina. Os pacientes apresentam sinais de 
excesso de catecolaminas como hipertensão, taquicardia e 
arritmias. Infusões de fentolamina eram recomendadas no 
passado como mecanismo de diagnóstico de feocromocitoma 
porque, nestes pacientes, ela causa uma diminuição mais 
acentuada de pressão do que em pessoas normais. Hoje em 
dia, usa-se a análise de catecolaminas e metabólitos de 
catecolaminas como método diagnóstico de feocromocitoma. 
O manejo cirúrgico de feocromocitoma pode levar a uma 
elevação abrupta de pressão, que deve ser controlada com 
nitroprussiato de sódio ou fentolamina. Fenoxibenzamina 
também é usada na pré-cirurgia de feocromocitoma. 
Beta-bloqueadores podem ser usados, após o bloqueio , 
para minimizar os efeitos simpáticos no coração. Mas nunca 
antes, porque poderiam levar a um aumento na pressão 
arterial por deixar a estimulação vasoconstritora 1 periférica 
sem nenhuma estimulação compensatória vasodilatadora 2. 
 
Hiperplasia prostática benigna. Fenoxibenzamina reverte a 
contração muscular da próstata aumentada e do colo da 
bexiga. Tamsulosina é um antagonista de receptores 1 que 
quase não possui efeito colateral na pressão arterial. Prazosin, 
por outro lado, pode ser indicado em pacientes hipertensos 
com hipertrofia prostática. 
 
Hipertensão crônica. Fármacos da família do prazosin 
(prazosin, terazosin, doxazosin) são usados no tratamento de 
hipertensão leve a moderada. A hipotensão postural é o maior 
efeito colateral destes fármacos. Diferentemente da 
fenoxibenzamina e fentolamina, exercem pouco efeito na 
função renal, débito cardíaco e fluxo sangüíneo renal. 
 
 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
 
Fentolamina. A diminuição na resistência periférica que ela 
causa está associada ao antagonismo 1 e 2 no músculo liso 
vascular. Causa uma estimulação simpática cardíaca em 
resposta a mecanismos barorreflexos compensatórios 
induzidos pela queda de pressão arterial. O antagonismo de 
receptores pré-sinápticos 2 leva a um aumento na liberação 
de norepinefrina, o que estimula os receptores cardíacos 1. 
Fentolamina também é antagonista a receptores de serotonina 
e um agonista dos receptores histamínicos H1 e H2. Tem sido 
usada em feocromocitoma e disfunção erétil masculina. 
 
Fenoxibenzamina. Liga-se de forma covalente e irreversível 
a receptores 2 pré-sinápticos e 1 pós-sinápticos. É um 
bloqueio irreversível e suas ações prolongam-se por 24 horas. 
Por antagonizar os receptores 1 causa vasodilatação, mas sua 
ação nos receptores 2 cardíacos, aumenta o débito cardíaco, 
tornando seu uso em hipertensão ineficaz. O uso de 
fenoxibenzamina faz com que a resposta hipertensora à 
adrenalina transforme-se em hipotensora (ação 
vasoconstritora 1 da adrenalina é bloqueada, mas não a 2 
vasodilatadora, ocasionando a reversão vasomotora da 
adrenalina). 
 
Prazosin. É altamente seletivo para receptores 1 e, por isso, 
usado no tratamento da hipertensão. Por não se ligar muito a 
receptores 2 pré-sinápticos, causa pouca taquicardia. A sua 
meia-vida é de 3 horas e é muito metabolizado no fígado 
humano. Aproximadamente, apenas 50% fica disponível após 
administração oral devido ao efeito de primeira passagem que 
reduz sua biodisponibilidade. Um de seus efeitos colaterais 
importantes é a hipotensão postural significativa que aparece 
em suas primeiras doses. 
 
Alcalóides do esporão de centeio (ergotamina, 
metilsergida). Atuam como bloqueadores fracos, tendo 
alguma ação agonista em receptores  e são, também, 
 27 
antagonistas de serotonina. São vasoconstritores usados em 
enxaqueca. 
Iombina é um alcalóide bloqueador seletivo de receptores 
2 com uso clínico restrito e que bloqueia abruptamente as 
ações anti-hipertensivas da clonidina. 
 
 
II. BLOQUEADORES BETA 
 
Em termos operacionais, os receptores 1 e 2 são definidos 
por suas afinidades pela adrenalina e noradrenalina. Os 
receptores 1 apresentam afinidade aproximadamente igual 
por adrenalina e noradrenalina, enquanto os receptores 2 
possuem maior afinidade pela adrenalina do que pela 
noradrenalina. 
Os bloqueadores  constituem-se, na sua grande maioria, 
de antagonistas competitivos, sem ação estimuladora própria. 
Não obstante, alguns poucos (p. ex., pindolol) são agonistas 
fracos, desempenhando pequena ação simpaticomimética. 
Diferem, entre si, quanto à sua especificidade por receptores 
1 e 2. Quimicamente, se parecem com isoproterenol, um  
agonista potente. Os ditos -bloqueadores seletivos 
bloqueiam primariamente receptores 1. 
 
 
FARMACOCINÉTICA DOS BETA-BLOQUEADORES 
 
São bem absorvidos e seu pico de ação ocorre em 2-3 horas. 
A biodisponibilidade do propranolol, por exemplo, é baixa 
pois ele sofre extensa metabolização hepática. De modo 
geral, a biodisponibilidade é uma limitação na ação de grande 
parte dos -bloqueadores. São exceções o pindolol, sotalol, 
betaxolol e penbutolol. A proporção de propranolol que 
atinge a circulação aumenta à medida que aumenta a 
concentração do fármaco, sugerindo que os mecanismos 
responsáveis por seu metabolismo são saturáveis. 
A maior parte dos -bloqueadores tem meia-vida de 3-10 
horas. São rapidamente distribuídos e possuem grande 
volume de distribuição. O propranolol atravessa a barreira 
hematoencefálica. 
 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 
Sedação, distúrbio do sono e depressão podem ocorrer em 
pacientes usando -bloqueadores. Devem ser usados com 
cautela em pacientes com doença vascular periférica, asma, 
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e insuficiência 
cardíaca. -bloqueadores podem interagir com verapamil e 
causar distúrbios de condução severos no coração. A retirada 
de -bloqueadores deve ser lenta, porque há relato de piora 
em pacientes com cardiopatia isquêmica após retirada abrupta 
do fármaco. Podem, também, mascarar os sinais de 
hipertireoidismo e devem ser usados com cautela em 
pacientes diabéticos, especialmente os que apresentam 
episódios hipoglicêmicos. 
 
 
EFEITOS SOBRE SISTEMAS E ÓRGÃOS 
 
Sistema cardiovascular. Possuem efeitos cronotrópicos e 
inotrópicos negativos e diminuem a velocidade de condução 
no nodo atrioventricular (A.V.) (aumentam o intervalo PR no 
eletrocardiograma). A bradicardia resultante limita o uso de -
bloqueadores. Débito, trabalho e consumo de oxigênio 
cardíacos são reduzidos pelo bloqueio dos receptores 1, 
efeitos muito úteis no tratamento das arritmias 
supraventriculares, e nas ventriculares secundárias a exercício 
e emoções (situações em que há um excesso de catecolaminas 
circulantes). São usados, também, em pacientes após infarto 
do miocárdio, porque vários (propranolol, metoprolol, 
timolol) mostraram, em grandes estudos, que prolongam a 
vida destes pacientes. 
Dados cronicamente, os β-bloqueadores diminuem a 
pressão arterial em pacientes com hipertensão. O propranolol, 
por exemplo, diminui a pressão arterial, principalmenteem 
decorrência de uma redução do débito cardíaco. Além disso, 
inibe a estimulação da produção de renina pelas catecolaminas 
(mediada pelos receptores β1). Ou seja, o beta-bloqueio 
antagoniza a liberação simpática de renina. Contudo, doses 
convencionais destes fármacos não causam hipotensão em 
indivíduos normais. 
Estes efeitos podem ser desejáveis em alguns pacientes e 
indesejáveis em outros. Embora doses pequenas de -
bloqueadores sejam muito úteis em alguns pacientes, devido 
ao aumento na estimulação simpática, seu uso pode ser 
trágico em grande parte dos indivíduos com insuficiência 
cardíaca 
 
Trato respiratório. O bloqueio dos receptores 2 no músculo 
liso brônquico leva a um aumento na resistência das vias 
aéreas, especialmente em pacientes com doenças nas vias 
respiratórias. Embora haja alguma vantagem em se usar -
bloqueadores 1 seletivos como atenolol, a seletividade é 
longe de ser perfeita e eles devem ser evitados em pacientes 
com, por exemplo, asma. 
 
Globo ocular. Reduzem a produção de humor aquoso e são 
usados em glaucoma (timolol). 
 
Efeitos endócrinos e metabólicos. Inibem a estimulação 
simpática da lipólise. Já os efeitos no metabolismo de 
carboidratos não são tão claros. Inibem a glicogenólise 
hepática e reduzem a secreção de glucagon (principal 
hormônio de reação à hipoglicemia) e devem ser usados com 
grande cautela em pacientes diabéticos pois estes podem 
apresentar profunda hipoglicemia, após injeção de insulina, se 
estiverem usando -bloqueadores. Isso é bastante verdadeiro 
em pacientes que apresentam episódios de hipoglicemia, visto 
que catecolaminas parecem ser o mais importante mecanismo 
no estímulo à liberação de glicose no fígado em resposta à 
hipoglicemia. -bloqueadores 1 específicos parecem inibir 
menos a recuperação de episódios hipoglicêmicos. Além 
disso, mascaram os sintomas simpáticos da hipoglicemia 
como taquicardia, tremores, sudorese. O uso crônico de -
bloqueadores acarreta uma diminuição nas concentrações 
plasmáticas de HDL, e a um aumento nas de VLDL, enquanto 
 28 
as concentrações de LDL não são afetadas. Portanto, 
possuem um efeito potencialmente aterosclerótico. Isso não é 
tão verdadeiro para -bloqueadores com atividade simpática 
intrínseca. Interessantemente, antagonistas de receptores , 
como prazosin, têm sido associados a aumento na 
concentração plasmática de HDL. Contudo, os mecanismos 
que participam na modulação plasmática de lipídios por 
fármacos adrenérgicos não são conhecidos. 
 
Efeitos não relacionados ao β-bloqueio. Não se sabe até que 
ponto o efeito simpático intrínseco (-bloqueadores com 
agonismo parcial) é realmente benéfico. Há sugestões de que 
a atividade simpática intrínseca beneficiaria os pacientes com 
doenças nas vias respiratórias. Eles parecem ser úteis em 
pacientes que desenvolvem broncoespasmos ou bradicardia 
com -bloqueadores puros. A ação anestésica local, também 
conhecida como ação estabilizadora de membrana, é uma 
ação típica de muitos bloqueadores  e é uma ação típica de 
bloqueio dos canais de Na+, que não parece ser muito 
importante na prática pois as concentrações necessárias para 
atingir este efeito não são alcançadas farmacologicamente. 
 
 
FARMACOLOGIA CLÍNICA DOS BETA-
BLOQUEADORES 
 
Hipertensão. Apresentam meia-vida curta e podem ser 
usados 2-3 vezes por dia. Há a idéia de que seriam menos 
eficazes em negros e idosos, mas as diferenças são pequenas 
e não se aplicam a pacientes individualmente. Não ocorre 
hipotensão postural porque os receptores 1 não são afetados. 
Em alguns pacientes, podem levar à retenção de Na+ por 
diminuição da perfusão renal. Isto ocasiona um aumento no 
volume do plasma que pode elevar a pressão sangüínea. 
Nestes casos, adiciona-se um diurético ao -bloqueador. As 
vantagens da  seletividade e da atividade simpática 
intrínseca, que é uma ação 2, são, teoricamente, 
interessantes, mas não totalmente comprovadas na prática. 
 
Cardiopatia isquêmica. Diminuem os episódios anginosos 
ao diminuir o trabalho cardíaco e o consumo de oxigênio. 
Estudos mostraram que o uso de timolol, metoprolol e 
propranolol em pacientes infartados aumentam a sobrevida. 
Em animais, o uso de -bloqueadores, durante a fase aguda 
do infarto, limita sua área, mas esta possível diminuição da 
área de infarto é, ainda, um assunto controverso. 
 
Arritmias cardíacas. São usados em taquicardia sinusal, 
arritmias supraventriculares e ventriculares. Além disso, 
diminuem extra-sístoles. Por sua ação no nódulo A.V., 
diminuem a freqüência ventricular em flutter e fibrilação 
atrial. 
Outras doenças cardiovasculares. Aumentam a fração de 
ejeção em pacientes com miocardiopatia obstrutiva. Tornam 
mais lenta a ejeção ventricular e diminuem a resistência ao 
fluxo de saída. São úteis em aneurisma dissecante da aorta por 
diminuir a pressão sistólica. 
 
Glaucoma. Tópica e sistemicamente, diminuem a pressão 
intra-ocular. Timolol é recomendado topicamente. Deve-se, 
no entanto, tomar cuidado com efeitos sistêmicos do fármaco, 
que pode potencializar, por exemplo, a ação bloqueadora do 
verapamil – um bloqueador de cana de Ca2+ no nódulo A.V.. 
 
Hipertireoidismo. Propranolol tem uma ação muito boa 
sobre a ação catecolamínica exagerada do hipertireoidismo. 
Ele é muito eficaz na “tormenta tirotóxica” do 
hipertireoidismo agudo, e é usado para prevenir taquicardias 
supraventriculares que, freqüentemente, precipitam 
insuficiência cardíaca nestes pacientes. 
 
Doenças neurológicas. Os -bloqueadores reduzem a 
freqüência e intensidade de episódios de enxaqueca (são 
usados propranolol e metoprolol). Reduzem, também, 
tremores e manifestações somáticas de ansiedade. Além disso, 
são usados na doença do pânico. 
 
 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
 
Propranolol. Fármaco protótipo dos -bloqueadores. Possui 
biodisponibilidade baixa, que é dose dependente. Pode 
bloquear alguns receptores para serotonina no cérebro. 
 
Metoprolol, atenolol. São seletivos para receptores 1, mas, 
mesmo assim, devem ser usados com grande cautela em 
pacientes com história de asma. São preferíveis em pacientes 
com diabete e doença vascular periférica pois receptores 2 
são importantes – no fígado – para recuperação de episódios 
de hipoglicemia e – na vasculatura periférica – promovendo 
vasodilatação. 
 
Nadolol, timolol. Possuem ação hipotensora ocular local. 
 
Pindolol, acebutolol, carteolol, bopindolol, oxprenolol e 
penbutol. Possuem atividade simpática intrínseca. 
 
Labetalol. É uma mistura racêmica em que um isômero é um 
bloqueador 1 e, o outro, um potente -bloqueador não 
seletivo. A hipotensão induzida por labetalol é acompanhada 
de menos taquicardia que outros bloqueadores . Pode causar 
hipotensão postural e icterícia. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de 
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
 29 
CAPÍTULO 11 
 
Agonistas Muscarínicos e 
Colinesterásicos 
 
INTRODUÇÃO 
 
Em 1914, Dale, estudando as ações farmacológicas da 
acetilcolina, distinguiu dois tipos de atividade que designou 
muscarínica e nicotínica. As ações muscarínicas da 
acetilcolina são as que podem ser reproduzidas pela injeção 
de muscarina e abolidas com pequenas doses de atropina. Em 
seu conjunto, as ações muscarínicas correspondem àquelas da 
estimulação parassimpática. Após bloqueio dos efeitos 
muscarínicos (aumento da secreção glandular,contração da 
musculatura lisa, inibição cardíaca etc.) pela atropina, doses 
maiores de acetilcolina produzem os efeitos nicotínicos, que 
incluem estimulação de todos os gânglios autônomos (ver 
Quadro 8.3), estimulação da musculatura voluntária e 
secreção da adrenalina pela medula da glândula supra-renal. 
Assim, se injetarmos doses moderadas de acetilcolina em 
um animal, há uma queda da pressão arterial pela 
vasodilatação arterial e redução da freqüência cardíaca 
(efeitos muscarínicos). Após a inibição pela atropina, a 
administração de uma dose elevada de acetilcolina produz os 
efeitos nicotínicos: vasoconstrição, elevação inicial da 
pressão arterial por estímulo dos gânglios simpáticos bem 
como elevação secundária da pressão arterial pelo aumento 
na secreção de adrenalina pela supra-renal. 
A ação parassimpaticomimética da muscarina ocorre 
mediante seu efeito sobre os receptores presentes nas células 
efetoras autônomas (músculo liso, coração, glândulas 
exócrinas), e não nos gânglios. 
Já a nicotina estimula os gânglios autônomos e as junções 
neuromusculares do músculo esquelético, mas não as células 
efetoras autônomas. De qualquer forma, trataremos, 
principalmente, dos efeitos e dos receptores muscarínicos no 
presente capítulo. 
As ações muscarínicas correspondem às ações da 
acetilcolina liberada nas terminações nervosas 
parassimpáticas pós-ganglionares com duas exceções 
importantes: 
 
1. Embora a maioria dos vasos careça de inervação 
parassimpática, uma infusão de acetilcolina causa 
vasodilatação generalizada. Essa vasodilatação ocorre porque 
os agonistas muscarínicos, como a acetilcolina, liberam uma 
substância (fator de relaxamento do endotélio ou EDRF 
[endothelium-derived relaxing factor]) das células endoteliais, 
que produz relaxamento do músculo liso. O EDRF parece ser 
constituído, em grande parte, de óxido nítrico (NO); 
2. A acetilcolina age como agonista em glândulas 
sudoríparas que são inervadas por fibras colinérgicas do 
sistema simpático. 
 
As ações nicotínicas correspondem às ações da 
acetilcolina sobre os gânglios autônomos (do simpático e 
parassimpático), sobre a placa terminal motora do músculo 
voluntário e sobre as células secretoras da medula supra-
renal. 
 
 
RECEPTORES COLINÉRGICOS 
 
Os receptores colinérgicos são membros das famílias ligadas a 
proteínas G (receptores muscarínicos) ou de canais iônicos 
(receptores nicotínicos). 
 
 
Nicotínicos 
 
São divididos em musculares e neuronais. Os musculares são 
encontrados na junção neuromuscular e, os neuronais, nos 
gânglios autônomos e cérebro, onde a acetilcolina é um 
transmissor. A estrutura desses receptores é a de um canal 
iônico regulado pelo “ligante” acetilcolina (ver Fig. 2.1). 
 
 
Muscarínicos 
 
A biologia molecular revelou que existem cinco diferentes 
tipos de receptores muscarínicos. Desses, três foram melhor 
distinguidos funcional e fisiologicamente. 
 
M1 (neuronais). Encontrados, principalmente, em neurônios 
(tanto do sistema nervoso central quanto periférico) e células 
parietais gástricas. Atuam como mediadores excitatórios. Por 
exemplo, intermediando a excitação muscarínica lenta da 
acetilcolina nos gânglios simpáticos e SNC. A deficiência 
 30 
deste efeito no cérebro está, provavelmente, associada à 
demência. Além disso, estão envolvidos no aumento da 
secreção do ácido gástrico e motilidade gastrintestinal. 
 
M2 (cardíacos). São encontrados no coração e terminações 
pré-sinápticas dos neurônios (periféricos e centrais). Exercem 
efeitos inibitórios e a ativação dos receptores M2 é 
responsável pela inibição vagal do coração e inibição pré-
sináptica no sistema nervoso. 
 
M3 (glandulares / musculares lisos). Produzem efeitos 
excitatórios como estimulação das secreções glandulares 
(salivares, brônquicas, sudoríparas etc.) e contração da 
musculatura lisa visceral. São, também, responsáveis pelo 
relaxamento da musculatura lisa vascular em resposta ao 
óxido nítrico proveniente de células endoteliais adjacentes. 
 
Como dito, todos os receptores muscarínicos pertencem à 
família dos receptores acoplados à proteína G. Os de número 
ímpar (M1, M3 e M5) atuam pela via de inositol (fosfolipase 
C), enquanto que os receptores pares (M2 e M4) inibem a 
adenil-ciclase, reduzindo o AMPc. 
 
 
FISIOLOGIA DA TRANSMISSÃO COLINÉRGICA 
 
A acetilcolina é sintetizada na terminação nervosa a partir da 
colina captada por um sistema de transporte ativo. Ao 
contrário do sistema de transporte da noradrenalina, este 
sistema transporta só o precursor – colina – e não a 
acetilcolina. Portanto, não participa no término de ação do 
neurotransmissor. A colina, no citoplasma das terminações 
nervosas, é acetilada pela enzima colina acetiltransferase. A 
maior parte da acetilcolina sintetizada é acondicionada em 
vesículas a partir das quais ocorre liberação por exocitose, 
desencadeada pela entrada de cálcio na terminação nervosa. 
A acetilcolina acumula-se nas vesículas pela ação de um 
transportador específico, diferente do transportador de colina 
(que é por transporte ativo). O processo que limita a 
velocidade de síntese da acetilcolina parece ser o transporte 
de colina que, por sua vez, é regulado pela taxa de liberação 
da acetilcolina. A colinesterase presente nas terminações 
nervosas pré-sinápticas faz com que a acetilcolina seja 
constantemente hidrolisada e ressintetizada. 
Após sua liberação, a acetilcolina sofre difusão através da 
fenda sináptica para se combinar com receptores na célula 
pós-sináptica. Uma parte é hidrolisada pela 
acetilcolinesterase situada entre as membranas pré e pós-
sinápticas. 
 
Eventos elétricos na transmissão da sinapse colinérgica. A 
acetilcolina, ao atuar na membrana pós-sináptica, provoca 
acentuado aumento na entrada de cátions, particularmente, 
sódio e potássio. A conseqüente despolarização é 
denominada “potencial de placa terminal” (ppt) se ocorre em 
uma fibra muscular esquelética, e “potencial excitatório pós-
sináptico rápido” (peps rápido) se ocorre na sinapse 
ganglionar. 
 
Bloqueio de despolarização. Nas sinapses colinérgicas, 
ocorre quando os receptores nicotínicos excitatórios são 
persistentemente ativados por agonistas nicotínicos, 
resultando em uma diminuição na excitabilidade elétrica pós-
sináptica. 
 
 
I. COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO DIRETA 
 
São agonistas de receptor. Alguns desses fármacos 
apresentam alta seletividade para os receptores muscarínicos 
ou nicotínicos. Muitos possuem efeitos sobre ambos os 
receptores, como a acetilcolina. 
 
 
AGONISTAS MUSCARÍNICOS 
 
São chamados parassimpaticomiméticos em virtude de seus 
efeitos se assemelharem à estimulação parassimpática. A 
acetilcolina e outros ésteres relacionados à colina são 
agonistas tanto nos receptores muscarínicos quanto 
nicotínicos. Porém, são mais potentes em receptores 
muscarínicos. Apenas o betanecol e a pilocarpina são 
utilizados clinicamente. 
 
Efeitos. Diminuem freqüência e débito cardíaco e causam 
vasodilatação generalizada devido à liberação óxido nítrico. O 
resultado final é uma queda importante na pressão arterial. 
A musculatura lisa visceral sofre contração, aumentando a 
atividade peristáltica do trato gastrintestinal, podendo gerar 
cólica. Ocorrem contrações também na bexiga e músculo liso 
brônquico. Além disso, aumentam a secreção brônquica, 
salivação, lacrimejamento e sudorese. 
No olho, reduzem a pressão intra-ocular em pacientes com 
glaucoma, com pouco efeito sobre o indivíduo normal. 
 
Uso clínico. Pilocarpina é utilizada no tratamento do 
glaucomana forma de gotas oftálmicas. Betanecol é utilizado, 
ocasionalmente, para ajudar no esvaziamento da bexiga ou 
estimular a motilidade gastrintestinal. 
 
 
II. COLINOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA 
 
São inibidores da colinesterase. A ação da acetilcolina é 
interrompida por sua hidrólise pela enzima acetilcolinesterase. 
Essa enzima está presente em altas concentrações nas sinapses 
colinérgicas. Os colinomiméticos de ação indireta exercem 
seus efeitos, principalmente, sobre os sítios ativos dessa 
enzima. Dessa forma, os inibidores da colinesterase, ou 
anticolinesterásicos, aumentam a concentração de acetilcolina 
endógena nos receptores colinérgicos. 
Existem dois tipos de colinesterases, que são semelhantes 
estruturalmente, mas diferem em suas funções, distribuição e 
especificidade de substrato. São elas a acetilcolinesterase e a 
butirilcolinesterase. 
A acetilcolinesterase encontra-se tanto na fenda sináptica, 
onde hidrolisa o transmissor liberado, como nas terminações 
nervosas colinérgicas, onde influi na concentração de 
 31 
acetilcolina livre. A butirilcolinesterase não está 
particularmente associada a sinapses colinérgicas e apresenta 
uma especificidade de substrato mais ampla que a 
acetilcolinesterase. Normalmente, a acetilcolinesterase e a 
butirilcolinesterase mantêm as concentrações plasmáticas de 
acetilcolina em níveis indetectáveis, de modo que a 
acetilcolina, ao contrário da noradrenalina, não funciona 
como um hormônio, mas como um neurotransmissor apenas. 
 
 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
 
1. Anticolinesterásicos de ação curta: edrofônio é usado 
para diagnóstico de miastenia gravis (ver Quadro 11.1) por 
melhorar a força muscular nesses pacientes; 
2. Anticolinesterásicos de ação média: neostigmina, 
piridostigmina e fisostigmina possuem ação muito 
prolongada; 
3. Anticolinesterásicos irreversíveis: compostos 
organofosforados (derivados orgânicos do ácido fosfórico). 
Esses compostos se ligam à acetilcolinesterase e sofrem uma 
hidrólise, resultando num sítio ativo fosforilado. A ligação 
covalente fósforo-enzima é extremamente estável e sua 
hidrólise é muito demorada. No caso de certos fármacos 
como o diflos, não ocorre hidrólise e a enzima deve ser 
sintetizada novamente, o que pode levar várias semanas. 
 
Devido à sua alta lipossolubilidade (à exceção do 
ecotiofato), os organofosforados são bem absorvidos pela 
pele, pulmões, trato digestivo e conjuntiva. Dessa forma, 
tornam-se perigosos para os seres humanos (já foram muito 
usados como gases bélicos) e altamente eficazes como 
inseticidas. Alguns, porém, apresentam usos clínicos, como o 
ecotiofato para uso oftálmico (glaucoma). 
EFEITOS DOS ANTICOLINESTERÁSICOS 
 
Afetam as sinapses colinérgicas autonômicas, a junção 
neuromuscular e o SNC. Nas sinapses pós-ganglionares 
parassimpáticas, potencializam os efeitos da acetilcolina 
levando a um aumento de secreções, peristaltismo etc. 
A intoxicação com anticolinesterásicos provoca 
bradicardia, hipotensão e dificuldade respiratória. Na junção 
neuromuscular, as doses elevadas da intoxicação provocam, 
inicialmente, contrações espasmódicas que evoluem para 
paralisia. 
Os compostos terciários como fisostigmina e os 
organofosforados apolares penetram livremente no SNC, que 
pode resultar em excitação inicial, convulsões, depressão e 
parada respiratória. 
 
 
APLICAÇÕES CLÍNICAS 
 
Miastenia gravis. Anticolinesterásicos melhoram a função 
neuromuscular nesses pacientes (ver Quadro 11.1). Na 
terapêutica, são usados neostigmina e piridostigmina via oral 
(edrofônio é usado no diagnóstico). 
 
Glaucoma. Usa-se ecotiofato em gotas oftálmicas. 
 
Anestesia. Usa-se neostigmina via intravenosa para reverter a 
ação dos fármacos bloqueadores neuromusculares não-
despolarizantes (bloqueadores competitivos de acetilcolina). 
 
 
 
 Quadro 11.1 Apêndice 
Clínica: a Miastenia Grave 
 
A miastenia grave é uma doença que afeta as junções 
neuromusculares dos músculos esqueléticos. Um processo 
auto-imune leva à produção de anticorpos, diminuindo o 
número de receptores nicotínicos funcionais nas placas 
terminais pós-juncionais (ver Fig. 2.1). 
 
 
Os achados freqüentes incluem ptose (queda) palpebral, 
diplopia (visão dupla), dificuldade na fala e deglutição e 
fraqueza nos membros. A doença grave pode acometer todos 
os músculos, inclusive os necessários à respiração. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de 
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
 
 32 
CAPÍTULO 12
 
Antagonistas Muscarínicos 
 
INTRODUÇÃO 
 
Os bloqueadores dos receptores muscarínicos são, 
freqüentemente, denominados “parassimpaticolíticos”, pois 
bloqueiam, seletivamente, a atividade parassimpática. 
Entretanto, como não “lisam” os nervos ou receptores 
parassimpáticos e exercem certos efeitos que não podem ser 
previstos com base no bloqueio do sistema parassimpático, é 
preferível utilizar o termo antimuscarínico. 
Apresentam estrutura semelhante à da acetilcolina, mas 
com um grupo aromático no lugar do grupo acetil. E como 
são lipossolúveis, são rapidamente absorvidos pelo intestino e 
atravessam a barreira hematoencefálica. 
Os antimuscarínicos incluem alcalóides naturais (ver 
Quadro 12.1) como a atropina e a escopolamina (compostos 
de amônio terciário muito lipossolúveis), derivados semi-
sintéticos desses alcalóides e substâncias sintéticas. Esses 
fármacos competem com a acetilcolina por um sítio comum 
de ligação no receptor muscarínico. 
A atropina provoca um bloqueio reversível das ações 
colinomiméticas nos receptores muscarínicos. Ou seja, o 
bloqueio por uma pequena dose de atropina pode ser 
superado com uma concentração maior de acetilcolina ou 
agonista muscarínico equivalente. Trata-se, portanto, de um 
caso de antagonismo competitivo reversível (ver Fig. 2.4). 
A atropina apresenta alta seletividade para os receptores 
muscarínicos e suas ações em receptores não-muscarínicos, 
geralmente, são clinicamente indetectáveis. Além disso, a 
atropina não distingue os subgrupos M1, M2 e M3 dos 
receptores muscarínicos; (há, entretanto, fármacos 
antimuscarínicos que apresentam seletividade moderada para 
um ou outro desses subgrupos). 
A fim de evitar muitas repetições, lembre-se, ao longo do 
capítulo, de que atropina e escopolamina são lipossolúveis, 
mas a escopolamina o é em maior grau. Com isso, atravessa 
mais facilmente a barreira hematoencefálica e distribui-se de 
forma completa pelo sistema nervoso central. 
 
Hierarquia de ação. Doses pequenas de atropina deprimem 
as secreções salivares, brônquicas e sudorese. Com doses 
maiores, a pupila dilata, a acomodação do cristalino para 
visão próxima é inibida e a freqüência cardíaca aumenta 
devido à inibição da ação vagal cardíaca. Doses ainda 
maiores inibem a micturação e diminuem o tônus e 
motilidade do intestino. 
Essa hierarquia de ações é resultado do grau com que as 
funções dos órgãos são reguladas pelo tônus parassimpático, e 
não de diferenças na afinidade da atropina pelos receptores. 
Uma conseqüência dessa hierarquização de efeitos é que, por 
exemplo, uma dosagem de atropina que causa efeitos no tato 
gastrintestinal, invariavelmente, afeta a secreção salivar, 
acomodação ocular e micturação. 
 
 
FARMACOCINÉTICA DOS ANTIMUSCARÍNICOS 
 
Absorção, distribuição e excreção. Os alcalóides naturais e 
demais antimuscarínicosterciários são bem absorvidos a 
partir do trato gastrintestinal e mucosas. Por outro lado, 
antimuscarínicos de amina quaternária, em função de sua 
baixa lipossolubilidade, são mal absorvidos, seja por via oral, 
pulmonar ou pela conjuntiva. Sua diminuída lipossolubilidade 
também dificulta sua penetração no cérebro. 
Quanto à atropina, o metabolismo hepático elimina metade 
da dose absorvida e o resto é excretado inalterado na urina. 
 
 
EFEITOS SOBRE SISTEMAS E ÓRGÃOS 
 
Coração. Os receptores muscarínicos M2 estão presentes no 
coração e nas terminações neuronais pré-sinápticas e, quando 
ativados, exercem efeitos inibitórios. Dessa forma, a atropina, 
ao bloquear os receptores M2 no coração (nó sinoatrial), causa 
taquicardia pois inibe o bloqueio vagal sobre o coração. 
Contudo, em doses muito baixas, a atropina causa bradicardia 
paradoxal. Isso ocorre pois, inicialmente, ela bloqueia os 
receptores M2 neuronais pré-sinápticos das fibras pós-
ganglionares que suprimiam a liberação de acetilcolina. Ou 
seja, os receptores que impediam a liberação de acetilcolina 
no coração são inibidos pela atropina. Há, com isso, um 
aumento inicial e passageiro na atividade vagal. 
 
Sistema circulatório. Antes de mais nada, vale lembrar que 
os termos simpático e parassimpático são baseados em 
critérios anatômicos e não fisiológicos (ver Quadro 8.2) e que 
a acetilcolina não é um neurotransmissor exclusivo do sistema 
parassimpático (ver Quadro 8.3). Com efeito, nervos 
somáticos, como os que inervam a musculatura esquelética, 
também usam a acetilcolina como transmissor. 
 33 
Além disso, mesmo os neurônios pós ganglionares do 
sistema simpático que, em sua maioria, liberam 
noradrenalina, podem ser colinérgicos, como por exemplo, os 
que inervam a maioria das células sudoríparas. Outro 
exemplo são os que inervam alguns vasos que irrigam tecido 
muscular. 
Essa inervação simpática da vasculatura dos músculos 
esqueléticos é importante pois os vasos sangüíneos não 
recebem inervação direta do sistema nervoso parassimpático. 
Não obstante, os nervos simpáticos colinérgicos causam 
vasodilatação nos vasos dos músculos esqueléticos. Note que 
essa vasodilatação é mediada pela acetilcolina e não pela 
ação da adrenalina nos receptores β2 adrenérgicos (ver 
Quadro 9.1). 
Antagonistas muscarínicos, como a atropina, apresentam 
a capacidade de bloquear essa vasodilatação simpático 
colinérgica. Além disso, quase todos os vasos contêm 
receptores muscarínicos endoteliais, que medeiam a 
vasodilatação por meio do EDRF (ver Cap. 11). 
 
Olhos. A pupila é dilatada (midríase), paralisam a 
acomodação ocular e a lente é fixada para visão à distância. 
 
Sistema nervoso central. Nas doses habitualmente 
utilizadas, a atropina exerce efeitos estimulantes mínimos 
sobre o sistema nervoso central, com efeito sedativo lento e 
duradouro sobre o cérebro. A escopolamina, possui efeitos 
centrais mais pronunciados, produzindo sonolência quando 
administrada nas doses recomendadas, bem como amnésia 
nos indivíduos sensíveis. Foi usada em anestesia por essas 
propriedades depressivas e amnésicas. Em doses tóxicas, a 
escopolamina e, em menor grau, a atropina podem causar 
excitação, agitação, alucinações e coma. 
O fármaco anticolinesterásico fisostigmina é um antídoto 
eficaz no envenenamento por atropina pois diminui a 
degradação de acetilcolina e esta desloca a atropina segundo 
o antagonismo competitivo reversível. 
 
Trato respiratório. Tanto o músculo liso quanto as 
glândulas secretoras das vias aéreas recebem inervação vagal 
e contêm receptores muscarínicos. A atropina, portanto, 
promove relaxamento muscular (broncodilatação) e 
diminuição das secreções. Esses efeitos são muito mais 
significativos em indivíduos com doença das vias aéreas. 
Apesar disso, os antimuscarínicos não são tão úteis quanto os 
fármacos estimulantes dos receptores β-adrenérgicos (ver 
Cap. 9). 
 
Trato gastrintestinal. O interesse no uso destes fármacos 
vem de suas ações antiespasmódicas e no tratamento da 
úlcera péptica. A atropina abole a ação da acetilcolina e 
outros colinérgicos na motilidade e secreção gastrintestinais. 
Mas não inibe completamente os estímulos vagais. Esta 
diferença de ação se mostra mais acentuada na motilidade do 
intestino e se deve à ação de outros transmissores excitatórios 
como serotonina. A pirenzepina (antagonista M1-seletivo) age 
nos receptores M1 presentes no estômago e inibe a secreção 
de ácido gástrico. 
 
APLICAÇÕES CLÍNICAS 
 
As maiores limitações ao seu uso são os efeitos colaterais. 
 
Cardiovascular. Por provocar taquicardia em doses 
terapêuticas, a atropina é usada no tratamento da bradicardia 
sinusal. Além disso, a remoção da influência vagal no coração 
pela atropina também pode facilitar a condução A.V. e 
aumentar a freqüência cardíaca em pacientes com fibrilação 
atrial ou flutter. 
 
Oftalmologia. O uso de antagonistas muscarínicos causa 
midríase e a visão é acomodada para longe. A aplicação local 
ocular de atropina ou escopolamina apresenta uma longa 
duração de ação (7-10 e 3-7 dias, respectivamente). O 
ciclopentolato (1 dia) e a tropicamida (1/4 dia) possuem uma 
duração de ação menor e são usados quando se precisa fazer 
um exame completo. Apesar disso, simpaticomiméticos como 
a fenilefrina (agonista α-adrenérgica), por sua curta duração 
de ação e por não causarem dificuldade de acomodação, são 
utilizados como midriáticos em exames simples de fundo de 
olho. 
 
Cinetose. Por sua alta lipossolubilidade, a escopolamina 
atravessa mais fácil e rapidamente a barreira 
hematoencefálica, distribuindo-se pelo sistema nervoso 
central. A escopolamina é um dos remédios mais antigos para 
o enjôo no mar e é tão eficaz quanto qualquer fármaco 
recentemente introduzido. Tem forte ação anti-cinetose 
(distúrbio vestibular que causa tontura ou enjôo do 
movimento). 
 
Parkinson. O tremor da doença é reduzido pelos 
antimuscarínicos de ação central, como a escopolamina, útil 
como terapia adjuvante em alguns pacientes. 
 
Pneumologia. São usados em rinite com coriza. As misturas 
de anti-histamínicos devem sua ação contra resfriados, 
provavelmente, às suas propriedades anticolinérgicas. 
Tiotrópio e ipratrópio são utilizados em inalações no 
tratamento de asma e DPOC (doença pulmonar obstrutiva 
crônica). 
Por inibir secreções do nariz, boca e faringe, os 
antagonistas muscarínicos também podem ser usadas como 
pré-anestésicos. 
 
Gastroenterologia. Escopolamina pode proporcionar alívio 
no tratamento da diarréia do viajante por promover o 
relaxamento da musculatura lisa gastrintestinal. Na 
atualidade, agentes antimuscarínicos são raramente utilizados 
para úlcera péptica nos Estados Unidos. 
 
 
 
 
 
 
 
 34 
 Quadro 12.1 Apêndice
Antimuscarínicos Naturais 
 
A atropina e seus congêneres de ocorrência natural consistem 
em ésteres alcalóides de amina terciária do ácido trópico. A 
atropina (hiosciamina) é encontrada na planta Atropa 
belladonna, também conhecida como beladona, e na Datura 
stramonium, também conhecida como figueira-do-inferno. Já 
a escopolamina (hioscina) ocorre em Hyoscyamus niger ou 
meimendro negro. 
 
 
Pupilas dilatadas eram consideradas esteticamente 
desejáveis durante a renascença, explicando o nome beladona 
(em italiano, “mulher bonita”) dado à planta e a seu extrato 
ativo, devido ao uso do extrato como gotas oftálmicas 
naquela época. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de 
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
 
 35 
CAPÍTULO 13 
 
Bloqueadores 
Neuromusculares 
 
INTRODUÇÃO 
 
Bloqueadores neuromusculares são usados, via intravenosa, 
como adjuvantes na anestesia geral por provocarem 
relaxamento muscular. Podem exercer seu bloqueio na pré-
sinapse (neurônio) ou na pós-sinapse (fibra muscular). 
Porém, todos os fármacos clinicamente importantes atuam na 
pós-sinapse (placa terminal), carecendo de atividade no SNC. 
Antes da introdução dos bloqueadores neuromusculares, o 
relaxamento profundo do músculo esquelético para operações 
era obtido somente com altos níveis de anestesia. O que, 
contudo, deprimia os sistemas cardiovascular e respiratório. 
Na prática, o bloqueio neuromuscular ocorre por meio de 
dois mecanismos básicos: (1) bloqueio não-despolarizante 
por meio de um antagonista e (2) bloqueio despolarizante 
por meio de um agonista. 
 
 
BLOQUEIO NÃO-DESPOLARIZANTE 
 
À exceção da succinilcolina, todos os bloqueadores 
neuromusculares utilizados nos Estados Unidos são não-
despolarizantes. A tubocurarina é considerada o protótipo 
desses bloqueadores neuromusculares e é derivada do curare. 
Fármacos sintéticos, desenvolvidos a partir da tubocurarina e 
usados em anestesia, atuam como bloqueadores competitivos 
da acetilcolina nos receptores nicotínicos da placa terminal. 
Acarretam, dessa forma, paralisia motora. 
Em geral, os músculos volumosos (p. ex., músculos 
abdominais, eretores da espinha e diafragma) são mais 
resistentes ao bloqueio e se recuperam mais rapidamente que 
os músculos de menor volume (p. ex., músculos oculares 
extrínsecos e da face). Geralmente, o diafragma é o último a 
ser paralisado (ver Quadro 11.1). Com isso, os primeiros 
eventos são diplopia dificuldades na fala e deglutição. A 
paralisia respiratória seria um evento derradeiro. 
 
 
 
 Quadro 13.1 Relação Estrutural 
Todas as drogas bloqueadoras neuromusculares disponíveis apresentam 
semelhança estrutural com a succinilcolina. De fato, a succinilcolina é 
constituída por duas moléculas de acetilcolina ligadas por suas 
extremidades. 
 
 
BLOQUEIO DESPOLARIZANTE 
 
A ação dos bloqueadores despolarizantes consiste em causar 
despolarização persistente na placa terminal da fibra 
muscular, levando à perda da excitabilidade elétrica. A 
succinilcolina, por exemplo, produz os mesmos efeitos 
neuromusculares da acetilcolina. Contudo, sua duração de 
ação na junção neuromuscular é mais prolongada pois a 
succinilcolina não é efetivamente metabolizada nas sinapses. 
Com isso, as membranas permanecem despolarizadas e não 
respondem a impulsos subseqüentes. Ou seja, permanecem 
num estado de bloqueio despolarizante. Além disso, como são 
necessárias descargas repetidas para manter a tensão 
muscular, ocorre paralisia flácida. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de 
Janeiro, Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
 CH3 O 
 | | | 
CH3–N
+–CH2– CH2–O–C– CH3 
 | 
 CH3 
 CH3 O 
 | | | 
CH3–N
+–CH2– CH2–O–C– CH2 
 | 
 CH3 
 
 CH3 O 
 | | | 
CH3–N
+–CH2– CH2–O–C– CH2 
 | 
 CH3 
 
Acetilcolina Succinilcolina 
 36 
CAPÍTULO 14 
 
Anestésicos Locais 
 
INTRODUÇÃO 
 
Anestesia local é a perda de sensação em uma parte do corpo 
sem a perda da consciência ou prejuízo do controle central 
das funções vitais (perturbações fisiológicas associadas a uma 
anestesia geral). Quando aplicados localmente no tecido 
nervoso em concentrações adequadas, os anestésicos locais 
bloqueiam, reversivelmente, os potenciais de ação 
responsáveis pela condução nervosa. Eles agem em qualquer 
parte do sistema nervoso e em qualquer tipo de fibra nervosa, 
podendo causar paralisia tanto motora quanto sensorial na 
área inervada. A vantagem prática dos anestésicos locais é 
que sua ação é reversível em condições clínicas e seu uso é 
seguido pela recuperação completa da função nervosa sem 
evidência de dano a fibras nervosas ou células. Sigmund 
Freud estudou a fisiologia da cocaína no século XIX e Karl 
Koller (1884) a introduziu na prática clínica como anestésico 
local em cirurgias oftálmicas. Foram as primeiras 
observações do uso de anestésicos locais. Por seus problemas 
relacionados à dependência e toxicidade, logo começou a 
procura por substitutos sintéticos para a cocaína, que resultou 
na síntese de procaína (1902), a qual foi o protótipo de 
anestésicos locais por meio século. 
 
 
QUÍMICA 
 
Um anestésico local consiste de uma porção hidrofóbica 
separada de uma porção hidrofílica por uma ligação amida ou 
éster. O grupo hidrofílico é, geralmente, uma amina 
secundária ou terciária e a parte hidrofóbica deve ser 
aromática. A lipossolubilidade aumenta tanto a potência 
quanto a duração de ação dos anestésicos locais. Isto 
acontece porque a lipossolubilidade aumenta o transporte do 
fármaco a seus locais de ação e diminui seu metabolismo por 
esterases plasmáticas e enzimas hepáticas. 
Os anestésicos locais amídicos são quimicamente estáveis 
e são os que mais fornecem dados de farmacocinética. Os 
ésteres são rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase 
plasmática e seus estudos são mais limitados. 
 
 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO 
 
Os anestésicos locais bloqueiam reversivelmente o início e a 
propagação dos potenciais de ação da condução nervosa, 
impedindo o aumento na condutância ao sódio dependente de 
voltagem. Sua principal ação consiste em bloquear os canais 
de sódio, o que fazem bloqueando fisicamente o poro 
transmembranar, interagindo com radicais da hélice 
transmembrana S6. 
A atividade anestésica local é dependente do pH, sendo 
aumentada em pH alcalino (quando as moléculas estão pouco 
ionizadas). Isso se deve à necessidade de a substância penetrar 
a bainha do nervo e a membrana do axônio para alcançar a 
extremidade interna do canal (onde residem seus sítios 
ligantes). 
No entanto, uma vez no interior do axônio, é a forma 
ionizada da molécula anestésica que se liga ao canal. Essa 
dependência em relação ao pH pode ser clinicamente 
importante, visto que os tecidos inflamados são 
freqüentemente ácidos e, portanto, não permitem a entrada do 
anestésico, sendo levemente resistentes a anestésicos locais. 
Muitos anestésicos locais também exibem a propriedade 
de bloqueio dos canais de sódio dependentes de uso. A 
dependência de uso significa que, quanto mais os canais estão 
abertos, maior o bloqueio. Este fenômeno ocorre porque a 
molécula penetra mais facilmente no canal quando ele está 
aberto. Os anestésicos lipossolúveis, por comparação, podem 
causar bloqueio mesmo quando o canal não está aberto. Neste 
caso, a molécula bloqueadora não apresenta carga e penetra 
no canal diretamente a partir da membrana. 
O canal pode existir em três conformações: em repouso, 
aberto e inativado. Os anestésicos locais ligam-se mais ao 
estado inativado do canal. Assim, em qualquer potencial de 
membrana, o equilíbrio entre canais em repouso e inativado 
será deslocado – na presença de um anestésico local – emfavor do estado inativado, e este fator contribui para o efeito 
bloqueador geral. A passagem de um potencial de ação faz 
com que os canais passem pelo estado aberto e inativado de 
seu ciclo, os quais têm maior possibilidade de ligar-se a 
moléculas de anestésicos do que o estado em repouso. 
 
 
 
 
 37 
DIFERENÇAS NA SENSIBILIDADE DE FIBRAS 
NERVOSAS A ANESTÉSICOS LOCAIS 
 
As funções dos nervos não são igualmente afetadas pelos 
anestésicos locais. Embora exista uma grande variabilidade 
individual na maior parte dos pacientes, o tratamento com 
anestésicos locais causa desaparecimento da dor, seguido 
pelo desaparecimento da sensação de temperatura, tato, 
pressão profunda e, finalmente, função motora. O bloqueio 
diferencial relaciona-se às dimensões do nervo e à presença, 
ou não, de mielina. As fibras nervosas são classificadas em 
três classes principais com base na velocidade de condução: 
A, B e C. 
 
Fibras A. Correspondem aos grandes nervos somáticos 
mielinizados e de rápida transmissão, cujo grupo mais fino, o 
delta (), também transmite dor aguda e bem localizada. 
 
Fibras B. Nervos simpáticos pré-ganglionares finamente 
mielinizados. 
 
Fibras C. Correspondem aos nervos não mielinizados de 
transmissão lenta que transmitem a dor difusa e profunda . 
 
Os anestésicos locais bloqueiam a condução na seguinte 
ordem: B C  A 
 
 
PROLONGAÇÃO DE AÇÃO POR 
VASOCONSTRITORES (ADRENALINA) 
 
A duração de ação de um anestésico local é proporcional ao 
tempo em que ele está em contato com o nervo. Portanto, 
manobras que mantêm o fármaco junto ao nervo, prolongam 
a anestesia. A cocaína, por inibir o transporte da 
noradrenalina de volta ao neurônio, causa vasoconstrição pois 
potencializa a ação da norepinefrina. Desta forma, previne 
sua própria absorção. Em condições clínicas, preparações de 
anestésicos locais, freqüentemente, contêm um 
vasoconstritor, geralmente adrenalina. O vasoconstritor, ao 
diminuir a velocidade de reabsorção, restringe o anestésico ao 
local desejado e reduz sua toxicidade sistêmica. Alguns dos 
agentes vasoconstritores podem ser absorvidos ocasionando 
reações secundárias indesejáveis e também podem causar 
atraso na cicatrização de feridas, edema tecidual e, mesmo, 
necrose. Assim, seu uso é contra-indicado em locais com 
circulação colateral limitada. 
 
 
EFEITOS INDESEJÁVEIS DE ANESTÉSICOS 
LOCAIS 
 
SNC. Podem causar estimulação, produzindo inquietude e 
tremores que podem evoluir para convulsões. Em geral, 
quanto mais potente o anestésico, mais facilmente ocorrem 
convulsões. Pode ou não haver uma estimulação central 
inicial que é seguida por depressão e morte por insuficiência 
respiratória. Na realidade, o mecanismo parece ser depressivo 
e a fase excitatória é conseqüência da inibição de neurônios 
inibidores. Sonolência é a queixa mais comum e a lidocaína 
pode produzir alterações de humor e contrações musculares. 
Cocaína tem um efeito especial no comportamento e no 
humor e produz euforia em doses bem inferiores às que 
causam convulsões. Isto decorre de sua ação de inibir a 
captação de monoaminas (bloqueio de canais), o que não é 
compartilhado por outros anestésicos locais. 
 
Sistema cardiovascular. São depressores cardíacos: 
diminuem a excitabilidade, velocidade de condução e a força 
de contração do miocárdio (por inibição da corrente de sódio 
no músculo cardíaco, o que diminui estoques intracelulares de 
cálcio e diminui a força de contração). Também causam 
dilatação arterial, em parte por um efeito direto no músculo 
liso vascular e, em parte, por inibição do sistema simpático. 
Os efeitos cardíacos e vasculares levam a uma queda na 
pressão arterial que pode ser súbita e potencialmente fatal. 
Lidocaína e procainamida são usados como antiarrítmicos. A 
cocaína também é uma exceção em relação aos efeitos 
cardiovasculares e, por inibir a reabsorção de noradrenalina, 
potencializa a atividade simpática. A cocaína, portanto, 
provoca taquicardia, aumento do débito cardíaco, 
vasoconstrição e aumento da pressão arterial. 
 
Músculo liso. Relaxamento, em geral. Deprimem a 
contratilidade do intestino delgado, músculo liso vascular e 
brônquico (embora pequenas doses possam produzir 
contração). 
 
Hipersensibilidade a anestésicos locais. Pode se manifestar 
como uma dermatite alérgica ou um ataque típico de asma. 
Parecem estar limitadas a anestésicos do tipo éster, e não aos 
do tipo amida. 
 
 
METABOLISMO 
 
A velocidade de absorção pode ser muito reduzida pela 
incorporação de um vasoconstritor. Visto que a toxicidade é 
relacionada à concentração do fármaco livre, a ligação do 
anestésico a proteínas no plasma e tecidos reduz a toxicidade 
do fármaco. Alguns dos anestésicos comuns (p. ex., 
tetracaína, procaína, benzocaína, cocaína) são ésteres. Eles 
são hidrolisados e inativados pela butirilcolinesterase 
plasmática, enquanto a ligação amídica é resistente à 
hidrólise. Devido a isso, a procaína, por exemplo, possui uma 
meia-vida plasmática de menos de um minuto. 
Pelo fluido espinhal conter pouca colinesterase, a anestesia 
produzida pela injeção intratecal de um agente anestésico 
persistirá até o anestésico ser absorvido pela circulação. 
Os anestésicos que possuem uma ligação amida (lidocaína, 
mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína) são, em 
geral, degradados pelo retículo endoplasmático do fígado 
(desalquilação e subseqüente hidrólise) e devem ser 
administrados com cuidado em pacientes com doença 
hepática. Os anestésicos locais com ligação amida são 
extensivamente ligados a proteínas plasmáticas, 
particularmente -1-glicoproteína ácida. Muitos fatores 
aumentam a concentração desta proteína plasmática (câncer, 
cirurgia, trauma, infarto do miocárdio, fumo, uremia) ou 
 38 
diminuem (agentes anticoncepcionais orais). Isso vai 
ocasionar mudanças na quantidade de anestésico que é 
metabolizado pelo fígado, influenciando a toxicidade 
sistêmica. O recém-nascido é deficiente em proteínas 
plasmáticas que se ligam a anestésicos e mais suscetível à 
toxicidade. A cocaína, apesar de ser um éster, também é 
metabolizada no fígado. 
 
 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
 
Cocaína. As ações clinicamente desejadas da cocaína são: (1) 
o bloqueio do impulso nervoso como conseqüência de suas 
ações locais anestésicas; e (2) vasoconstrição local secundária 
à inibição local da reentrada de noradrenalina 
(potencializando a atividade simpática). Sua toxicidade e seu 
potencial para abuso diminuíram seus usos clínicos. Sua 
toxicidade está associada ao bloqueio da entrada de 
catecolaminas tanto no sistema nervoso periférico quanto no 
central. Suas propriedades euforizantes (em pequenas doses; 
convulsões em grandes) são devidas, primariamente, à 
inibição da entrada de catecolaminas, principalmente 
dopamina, nas sinapses do SNC. Atualmente, a cocaína é 
usada, primariamente, para anestesia tópica das vias aéreas 
superiores, onde suas propriedades vasoconstritoras 
combinadas com suas ações anestésicas proporcionam 
contração e anestesia das mucosas com um único agente. 
Além disso, aumenta a freqüência cardíaca, débito 
cardíaco, P.A. e causa vasoconstrição. 
 
Lidocaína. Introduzida em 1948, é, hoje, o anestésico local 
mais utilizado. Por ser uma amina, produz uma anestesia 
mais rápida, mais extensa, de duração maior e mais intensa 
que a procaína, que é um anestésico local do tipo éster. Na 
presença de adrenalina (vasoconstritor), sua toxicidade é 
menor, e sua duração de ação mais prolongada. 
Os efeitos colaterais da lidocaína são sonolência, 
tremores, contraçãomuscular e alterações de humor. Com 
doses maiores, convulsões, coma, paradas respiratória e 
cardíaca. É usada como anestésico local e fármaco 
antiarrítmico. 
 
Bupivacaína. Possui uma estrutura similar à da lidocaína e, 
sendo muito potente, produz anestesia de longa duração. 
Ocasiona um bloqueio mais sensório que motor e é usada em 
trabalho de parto ou pós-operatório. É mais cardiotóxica que 
a lidocaína, causando arritmias ventriculares difíceis de tratar 
e que são agravadas por acidose e hipoxemia. 
APLICAÇÕES CLÍNICAS 
 
Anestesia tópica. É a injeção de anestésico diretamente no 
tecido, sem tomar em consideração a rota de nervos 
sistêmicos. Pode incluir desde pele até estruturas profundas 
como órgãos. Lidocaína, bupivacaína e procaína são usadas 
em infiltrações. 
A vantagem deste tipo de anestesia é que não interrompe 
as funções corporais normais e sua desvantagem é que grande 
quantidade do fármaco precisa ser usada para anestesiar áreas 
relativamente pequenas. É utilizada em cirurgias menores. 
 
Anestesia de bloqueio nervoso. Produz efeitos maiores que a 
anestesia tópica e consiste em injetar uma solução de 
anestésico local ao redor de nervos ou plexos periféricos. 
Também produz bloqueio de nervos somáticos, causando 
relaxamentos musculares, o que é interessante em alguns 
procedimentos cirúrgicos. São usadas lidocaína e bupivacaína. 
 
Anestesia regional intravenosa. Usa a vasculatura para levar 
a solução de anestésico local para os troncos e terminações 
nervosas. Lidocaína é usada preferencialmente. 
 
Anestesia raquidiana ou espinhal. Consiste na injeção de 
anestésico local – na região lombar – dentro do espaço 
subaracnóide que contém o fluido cérebro-espinhal. É, ainda, 
uma das formas mais populares de anestesia por atingir uma 
considerável parte do corpo com níveis plasmáticos pequenos. 
A maior parte dos efeitos fisiológicos da anestesia 
raquidiana é conseqüência da inibição simpática produzida 
pelo bloqueio anestésico local das fibras simpáticas nas raízes 
de nervos espinhais. A vasodilatação gerada é mais venosa 
que arterial, resultando em seqüestro sangüíneo venoso e 
queda do débito cardíaco. Hipotensão é um efeito colateral 
importante. Lidocaína, tetracaína e bupivacaína são 
anestésicos usados em anestesia raquidiana. É um método 
seguro e eficiente de anestesia em cirurgias envolvendo a 
porção baixa do abdômen, extremidades inferiores e períneo, 
quando não se pode usar a anestesia geral. 
 
Anestesia epidural. É obtida pela injeção de anestésico local 
no espaço epidural. Pode levar a maiores concentrações 
plasmáticas do anestésico que a raquidiana e necessita de 
habilidade maior na execução também. O risco de uma 
injeção intravascular também é maior. As respostas simpáticas 
cardiovasculares, por outro lado, são menores. Geralmente, 
usa-se lidocaína e bupivacaína. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 2004 
(trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004). 
Katzung, Bertram G. et al: Basic and Clinical Pharmacology. 9ª ed., 
The McGraw-Hill Companies, Inc., 2004 (trad. pt. Rio de Janeiro, 
Editora Guanabara Koogan S.A., 2006). 
 39 
CAPÍTULO 15 
 
Anestésicos Gerais 
 
INTRODUÇÃO 
 
Em 1800, Humphrey Davy sugeriu o uso de óxido nitroso 
(N2O) em cirurgias ao observar que o mesmo causava 
euforia, analgesia e perda da consciência. O óxido nitroso 
começou a ser usado em apresentações públicas como gás 
hilariante e Horace Wells realizou uma extração de dentes 
usando este gás em 1846. No mesmo ano, ocorreu a primeira 
extração dentária em Boston e, logo a seguir, a primeira 
cirurgia com uso de éter dietílico por William Morton. Menos 
de um ano após, o clorofórmio foi introduzido por James 
Simpson para aliviar a dor do parto. A anestesia moderna 
data da década de 1930, quando foi introduzido o barbitúrico 
intravenoso tiopental. Uma década depois, utilizou-se o 
curare para obtenção do relaxamento muscular esquelético. 
Halotano, o primeiro hidrocarboneto halogenado moderno, 
foi introduzido em 1956 e tornou-se o padrão de comparação 
para novos fármacos anestésicos. Até o advento dos 
anestésicos gerais, os cirurgiões usavam técnicas de operar 
em alta velocidade e a maioria das cirurgias constava de 
amputações. 
 
 
CONCEITO DE ANESTESIA 
 
Anestesia geral refere-se a um conjunto de analgesia, 
amnésia, perda de consciência, inibição dos reflexos 
sensoriais e autônomos e, em muitos casos, relaxamento dos 
músculos esqueléticos. O grau com que determinado 
anestésico individual exerce esses efeitos depende do 
fármaco, dose e circunstâncias clínicas. Os anestésicos gerais 
são administrados sistemicamente, exercendo seu efeito sobre 
o sistema nervoso central, ao contrário dos anestésicos locais, 
que agem por bloquear a condução dos impulsos nos nervos 
sensoriais periféricos. Para que um fármaco seja útil como 
anestésico, ele deve ser prontamente controlável, de modo 
que a indução e a recuperação sejam rápidas, permitindo um 
ajuste do nível de anestesia de acordo com as necessidades 
durante a cirurgia. A inalação continua sendo a via mais 
comum de administração de anestésicos, embora a indução 
seja geralmente executada com agentes intravenosos. 
 
 
 
 
TEORIAS ANESTÉSICAS 
 
Os anestésicos inalatórios incluem substâncias completamente 
diversas quimicamente e a forma e configuração eletrônica da 
molécula não parecem ser muito importantes. A ação 
farmacológica está relacionada a determinadas propriedades 
físico-químicas. Devido à inespecificidade química, deve-se 
pensar não em receptores específicos, mas em uma ação mais 
diversa na célula. Os anestésicos gerais parecem atuar 
principalmente sobre a membrana celular e, em conseqüência, 
as teorias da anestesia se relacionam a interações com os dois 
principais componentes da membrana, as proteínas e os 
lipídios. 
 
Teoria lipídica. Overton e Meyer mostraram, no início do 
século XX, que existe uma estreita correlação entra a potência 
anestésica e a lipossolubilidade da droga, usando compostos 
orgânicos simples e não-reativos. Os estudos de Overton-
Meyer não sugerem qualquer mecanismo específico, mas 
revelam uma correlação muito forte que deve ser levada em 
consideração. A partição óleo/água deve prever a partição nos 
lipídios da membrana em concordância com as evidências de 
que a anestesia é causada por alterações na função da 
membrana. Há algumas evidências de que a expansão de 
volume é o mecanismo ligado à ação anestésica e especula-se 
que ocorra anestesia quando o volume da fase lipídica é 
expandido em cerca de 0,4% pela intrusão da molécula 
anestésica, mas esta teoria é muito controversa. Outra hipótese 
sugere que a ação anestésica seria conseqüência de um 
aumento na fluidez por desorganização de fosfolipídios da 
membrana, embora isso só ocorra com concentrações elevadas 
de anestésicos. 
 
Teoria protéica. Os anestésicos podem ligar-se a proteínas 
assim como a lipídios, tendo sido provado que anestésicos 
interagem com proteínas funcionais da membrana, 
particularmente com canais iônicos acionados por ligantes. 
Muitos anestésicos são capazes de, em concentrações obtidas 
durante anestesia, inibir receptores excitatórios como os de 
glutamato inotrópicos, acetilcolina ou de serotonina, além de 
potencializar a função de receptores inibitórios como GABAA 
e glicina. Estudos com receptores obtidos por engenharia 
genética mostram que existem sítios moduladores específicos 
na proteína receptora por meio dos quais os anestésicos 
exercem seus efeitos sobre a função do canal.A comprovação 
 40 
definitiva de que estes sítios medeiam a ação dos anestésicos 
será feita quando se criarem camundongos transgênicos com 
mutações nesses sítios. 
Existem grupos que preconizam uma teoria intermediária, 
na qual os anestésicos encontrariam-se na interface lipídio-
proteína dentro da membrana, afetando o funcionamento das 
proteínas aí localizadas.. É provável que mais de um tipo de 
interação contribua para os efeitos dos anestésicos. 
Os anestésicos individuais diferem em suas ações e 
afetam a função celular de várias maneiras, sendo improvável 
para alguns teóricos, uma teoria unitária simples que explique 
seu funcionamento. 
 
 
EFEITOS DOS ANESTÉSICOS SOBRE O SISTEMA 
NERVOSO 
 
No nível celular, os anestésicos inibem a transmissão 
sináptica, não sendo, na prática, importante qualquer efeito 
sobre o axônio. A inibição da transmissão sináptica pode ser 
devido a uma redução na liberação de transmissores, inibição 
da ação do transmissor ou redução da excitabilidade da célula 
pós-sináptica. Os mecanismos que diminuem a liberação do 
transmissor e uma resposta pós-sináptica diminuída parecem 
ser os mais importantes. Há uma diminuição na liberação de 
acetilcolina em sinapses periféricas e uma sensibilidade 
reduzida aos transmissores excitatórios, tanto nas sinapses 
periféricas como nas centrais, com o uso de anestésicos. 
A ação das sinapses inibitórias pode ser aumentada ou 
reduzida pelos anestésicos. Seu aumento ocorre 
principalmente com o uso de barbitúricos e anestésicos 
voláteis. 
A região do cérebro onde ocorre a ação dos anestésicos 
não está completamente esclarecida. As mais sensíveis 
parecem ser os núcleos de transmissão sensoriais talâmicos e 
a camada profunda do córtex, onde projetam-se estes núcleos 
(é a via seguida pelos impulsos sensoriais – portanto a 
inibição pode resultar em uma falta de informação da 
aferência sensorial). A função hipocampal também parece 
estar envolvida e ser responsável pela amnésia de curto 
prazo. 
Quando, porém, a concentração anestésica é aumentada, 
são afetadas todas funções cerebrais, incluindo controle 
motor, atividades reflexas e regulação da respiração 
autônoma. Portanto não é possível identificar um local alvo 
crítico e específico no cérebro responsável por todo efeito da 
anestesia geral. 
 
 
ESTÁGIOS DA ANESTESIA 
 
Indução. Caracteriza o lento início da ação do anestésico até 
o desenvolvimento da anestesia cirúrgica do paciente. 
Normalmente, a anestesia geral é induzida com um anestésico 
intravenoso e cerca de 25 segundos após a injeção, ocorre a 
inconsciência. A partir deste momento, pode ocorrer a 
complementação com drogas inalatórias ou intravenosas para 
levar à profundidade necessária. 
 
Manutenção. É o período de tempo no qual se mantém 
anestesiando o paciente durante a cirurgia. Ocorre 
monitorização dos sinais vitais e da resposta a vários 
estímulos para ajustar a profundidade da anestesia. 
 
Recuperação. É a interrupção do fornecimento do anestésico 
e retorno da consciência. 
 
 
PROFUNDIDADE DA ANESTESIA 
 
Quando um anestésico de ação lenta é administrado sozinho, 
transpõem-se certos estágios bem definidos conforme sua 
concentração sangüínea aumenta: 
 
Estágio 1 – Analgesia. O indivíduo está consciente, porém, 
sonolento. A resposta a estímulos dolorosos está reduzida. O 
grau de analgesia varia de acordo com os agentes anestésicos. 
 
Estágio 2 – Excitação. O indivíduo perde a consciência e não 
responde mais a estímulos indolores. Porém, responde de 
maneira reflexa a estímulos dolorosos. A respiração fica 
irregular e a P.A. aumenta. 
 
Estágio 3 – Anestesia Cirúrgica. A respiração torna-se 
regular e leve. Alguns reflexos e o tônus muscular continuam 
apreciáveis. Com o aprofundamento da anestesia, os reflexos 
desaparecem e os músculos relaxam. 
 
Estágio 4 – Paralisia Bulbar. A respiração e controle 
vasomotor desaparecem. 
 
Na prática, agentes anestésicos dificilmente são utilizados 
sozinhos e a progressão por esses estágios raramente é 
observada. O estágio anestésico para fins clínicos consiste em 
três componentes principais: (1) perda da consciência; (2) 
analgesia; e (3) relaxamento muscular. Essa tríade de efeitos 
geralmente é conseguida pela combinação de fármacos. 
 
 
EFEITOS DOS ANESTÉSICOS 
 
Sistema cardiovascular. Todos diminuem a contratilidade 
cardíaca, mas os efeitos sobre o débito cardíaco e a P.A. 
variam devido a ações concomitantes no SNC. Alguns agentes 
(p. ex., o óxido nítrico) aumentam a descarga simpática e 
tendem a aumentar a P.A.. Outros exercem efeito contrário (p. 
ex., halotano). Além disso, podem causar arritmia, 
principalmente, extra-sístoles (p. ex., halogenados), podendo 
levar à fibrilação ventricular em alguns casos em decorrência 
da excessiva secreção de catecolaminas. 
 
Sistema respiratório. Causam depressão acentuada da 
respiração e aumentam a PCO2, à exceção do óxido nitroso e 
da quetamina. 
 
 
 
 
 
 41 
ANESTÉSICOS INALATÓRIOS 
 
Geralmente, são usados para manter o estado anestésico após 
administração de um agente intravenoso. A indução e a 
recuperação com o uso dos inalatórios são rápidas, 
permitindo um controle flexível sobre a profundidade da 
anestesia. A concentração sangüínea do anestésico varia 
rapidamente em relação à dose administrada pois a passagem 
dos anestésicos, pequenas moléculas insolúveis, pela 
membrana alveolar é rápida. 
A solubilidade dos anestésicos inalatórios é expressa 
como coeficiente de partição, definido como a relação da 
concentração do agente em equilíbrio nas duas fases: 
sangue/gás. Agentes com coeficiente sangue/gás baixos 
produzem indução e recuperação rápidas. Por outro lado, 
agentes com coeficiente sangue/gás altos produzem indução e 
recuperação lenta. 
 
 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
 
Óxido nitroso. Analgésico eficaz (usado, p. ex., para reduzir 
a dor no trabalho de parto) mas anestésico fraco. Sua baixa 
potência faz com que raramente seja usado isoladamente. 
Normalmente usa-se combinado como adjuvante dos 
anestésico voláteis. Possui uma rápida indução/recuperação e 
não causa efeito adverso sobre sistema respiratório. 
 
Halotano. É o agente de escolha em crianças. Não é 
analgésico, sendo, porém, um potente anestésico. Como leva 
a um relaxamento na musculatura uterina, não é usado em 
trabalho de parto. Não é irritante e a indução/recuperação são 
relativamente rápidas. A concentração administrada deve ser 
cuidadosamente calculada a fim de evitar falência respiratória 
e cardiovascular. Mesmo em concentrações normais o 
halotano causa queda da P.A. (devido à depressão miocárdica 
e vasodilatação) e arritmias. Dois efeitos adversos raros, mas 
preocupantes, do uso desse agente são a necrose hepática e 
hipertermia maligna. 
 
Metoxiflurano. Mais potente anestésico inalatório. 
Nefrotoxicidade pelo fluoreto. Portanto, pouco usado na 
prática atual. Usado em obstetrícia por não relaxar o útero. 
 
Enflurano. Alternativa ao metoxiflurano, pois gera pequena 
concentração de fluoreto. Menos potente que o halotano, mas 
com indução e recuperação mais rápidas. Pode causar 
convulsão durante a indução ou após a recuperação, além de 
haver risco, em comum com outros agentes halotanos, de 
desencadear hipertermia maligna. 
 
Isoflurano. Anestésico volátil mais utilizado e recente. É 
pouco tóxico e sem o efeito convulsivo do enflurano. 
Hipotensor e vasodilatador coronariano, pode causar, 
paradoxalmente, isquemia miocárdica em pacientes com 
doenças coronarianas. 
ANESTÉSICOS INTRAVENOSOSSão usados para a rápida indução de anestesia, a qual é, então, 
mantida com um agente inalatório. Isso porque, mesmo o 
mais rápido agente inalatório leva alguns minutos para agir. 
Dessa forma, causa, a princípio, um período de excitação 
antes da anestesia. Os agentes intravenosos agem 
rapidamente, produzindo inconsciência tão logo o fármaco 
atinja seu local de ação (em geral, cerca de 20 segundos). 
Porém, por sua eliminação corpórea lenta, não são 
satisfatórios para manutenção de uma anestesia. 
 
 
FÁRMACOS ESPECÍFICOS 
 
Tiopental. Anestésico intravenoso mais utilizado. Sua alta 
lipossolubilidade explica seu efeito rápido e transitório, além 
de sua redistribuição (a responsável pelo fim de sua função). 
Tal redistribuição gera a “ressaca” de longa duração. Além 
disso, doses intravenosas repetidas causam períodos 
progressivamente mais longos de anestesia, pois o platô na 
concentração sangüínea torna-se progressivamente mais 
elevado quanto mais o fármaco acumula-se no corpo. Por essa 
razão o tiopental não é usado para manter anestesia cirúrgica. 
O tiopental liga-se à albumina (70% do conteúdo 
sangüíneo), sendo a fração ligada menor em estados de 
desnutrição, doença hepática e renal e em pacientes com 
qualquer fator que ocasione hipoalbuminemia, o que interfere 
na dose necessária para induzir anestesia. 
É um hipotensor leve e causa broncoespasmo. As suas 
ações sobre SNC são semelhantes às dos anestésicos 
inalatórios, embora não cause analgesia. 
 
Quetamina. Ou Ketamina, possui efeito mais lento que o do 
tiopental, causando uma anestesia dissociativa, na qual o 
paciente parece estar acordado, não perdendo inteiramente a 
consciência, mas ocorrendo analgesia, perda sensorial, 
amnésia e paralisia dos movimentos. Igualmente diferente de 
outros anestésicos, causa aumento da pressão arterial e do 
débito cardíaco. O sistema respiratório não é afetado. Sua 
principal desvantagem é a ocorrência de alucinações e de 
comportamentos irracionais no paciente em recuperação. Tais 
efeitos são menos marcantes em crianças (é mais usada em 
procedimentos curtos em crianças). 
 
Etomidato. É preferível ao tiopental pela maior margem entre 
a dose anestésica e a dose necessária para produzir depressão 
respiratória ou cardíaca. Além disso, também é metabolizado 
mais rapidamente, produzindo uma “ressaca” menor. Sua 
utilização prolongada pode causar supressão adrenocortical. 
 
Propofol. É um sedativo/hipnótico usado na indução ou 
manutenção da anestesia (sem a necessidade de um agente 
inalatório). Tem o metabolismo muito rápido, não havendo 
“ressaca”. Muito usado em cirurgias ambulatoriais. 
 Referências 
Rang, H. P. et al.: Pharmacology. 5th ed., Churchill Livingstone, 
2004 (trad. pt. São Paulo, Elsevier Editora Ltda., 2004).