Estrutura Aminoácidos e proteínas Farmácia 2010

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Aminoácidos e Proteínas
	As proteínas, além de constituírem o componente celular mais abundante, são as moléculas mais diversificadas quanto a sua forma e função.
Alguns exemplos:
- Colágeno e Elastina - formam os componentes do esqueleto celular e estrutura de sustentação.
- Enzimas - catalisadores biológicos 
- Transporte de moléculas - ex: hemoglobina - transporta oxigênio
- atuam no mecanismo contrátil - actina e miosina
- controlam a atividade dos genes (expressão gênica), entre outros.
	As proteínas são sintetizadas a partir de 20 aminoácidos diferentes:
	Os aminoácidos são compostos que apresentam, na sua molécula, um grupo amino (-NH2) e um grupo carboxila (-COOH); a única exceção é a prolina, que contem um grupo imino (-NH-) no lugar do grupo amino.
- fórmula geral:
Aminoácidos:
	As propriedades das cadeias laterais dos aminoácidos.
 As cadeias laterais dos aminoácidos são importantes para a conformação das proteínas e, portanto, para sua função.
 Os aminoácidos são classificados, de acordo com a polaridade do grupo R, em duas grandes categorias: 
1- Aminoácidos apoIares (grupo R hidrofóbico) e
2- Aminoácidos polares (grupo R hidrofílico).
Estes aminoácidos polares são subdivididos em três categorias: 
 - aminoácidos básicos, 
 - aminoácidos ácidos,
 - aminoácidos polares sem carga.
Os aminoácidos apoIares -Têm geralmente uma localização interna na molécula de proteína. 
 
Classificação dos aminoácidos
Grupo R polar, mas não carregado - são hidrofílicos, porque eles contêm grupos funcionais que formam ponte de hidrogênio com a água.
A cisteína (contêm o grupo tiol) pode formar um dímero (união de duas moléculas de cisteínas por uma ponte de dissulfeto, formando a cistina.
Grupo R polar, carrregado negativamente: são chamados de ácidos
Grupo R polar, carrregado positivamente: são chamados de básicos
As células contêm aminoácidos diferentes dos 20 aas primários ou padrão- que tem sido encontrado como componentes de apenas alguns tipos de proteínas:
Ex: 4-hidroxíprolina, 5-hidroxilisina, ornitina, citrulina, entre outros.
Podemos notar que em todos os aminoácidos, exceto a glicina, o carbono a é assimétrico, ligado a quatro grupos diferentes:
- um grupo carboxila
- um grupo amino
- um grupo R (radical)
Hidrogênio
 	O átomo do carbono a é um carbono quiral ,opticamente ativo ou assimétrico. A glicina é exceção, pois seu carbono  apresenta dois átomos de hidrogênio sendo opticamente inativo.
A glicina é exceção
Exemplos de carbono quiral
Devido ao arranjo tetraédrico das orbitais de ligação ao redor do carbono α dos aminoácidos, os quatro diferentes grupos substituintes podem ocupar duas disposições espaciais distintas, e estas são entre si imagens espetaculares não sobreponíveis. Estas duas formas são chamadas de enantiômeros ou estereoisômeros.
 Em geral os bioquímicos usam a convenção de Fischer para descrever as diferentes formas de moléculas quirais.
Todas as moléculas com centros quirais são opticamente ativas, isto é, elas podem girar a luz do plano-polarizada, sendo a direção desta rotação diferentes para cada esterioisômeros.
L - (levorrotatório) rotação da luz polarizada para a esquerda
D - (dextrorrotatório) rotação da luz polarizada para a direita
Os centros quirais geram enantiômeros -
Os aminoácidos encontrados nas proteínas têm configuração esteroquímica L, são denominados de L- aminoácidos. 
 A molécula protéica é formada por mais de 50 aminoácidos ligados entre si através das ligações peptídicas.
 Os aminoácidos encontrados nas proteínas têm configuração esteroquímica L, são L- aminoácidos. 
 Os D- aminoácidos foram encontrados apenas em pequenos peptídios da parede de células bacterianas e alguns peptídios com função de antibióticos.
Em solução aquosa os aminoácidos estão ionizados, e podem agir como ácidos e bases
Os aminoácidos que têm um único grupo amino e um único grupo carboxíla, são conhecidos como “zwitterions”, moléculas que carregam grupos de polaridades opostas. Um aminoácido zwitterions em pH fisiológico, tem o grupo amino protonado e o grupo carboxila desprotonado
Forma zwiteriônica
Os aminoácidos tem curva de titulação característica
A titulação é a adição ou remoção gradual de prótons, a curva de titulação da glicina é da forma diprótica, pois tem dois estágio de desprotonação.
pKa – uma medida da tendência do gupo ceder o próton.
PI (ponto isoelétrico) – ponto de inflexão onde a remoção do primeiro próton está completa e do segundo próton começou.
	Um dipeptídeo formado continua tendo um grupo amina numa das terminações e um grupo carboxila na outra. Nestas terminações podem ser adicionadas novos aminoácidos originado-se em tripeptídeo, tetrapeptídeo... Até ser chamado de oligopeptídio. Com mais de 10 aminoácidos na molécula denominamos polipeptídeos.
Proteínas: são macromoléculas polipeptídicas, isto é, são moléculas muito grandes, formadas pela união do grupo carboxila de um aminoácido com o grupo amina do outro aminoácido, chamada de ligações peptídicas.
A unidade de um aminoácido de um peptídio ou proteína é chamado de resíduo
Ligação Peptídica
N-terminal
C-terminal
Estruturas das Proteínas:
 A proteína, após a sua síntese, para exercer suas funções biológicas, sofrem transformações importantes, dentre as quais destacam-se os rearranjos espaciais que estabelecerão uma estrutura tridimensional complexa.
Níveis de estruturas:
- Estrutura primária: è a seqüência de aminoácidos ao longo da cadeia polipeptídica. Cada proteína é diferente das outras por sua estrutura primária.
Exemplo: Arg - Leu - Ala – Arg - Asp - Ala - Gly -...
 É importante destacar:
 Cada seqüência de aminoácidos (estrutura primária) define uma única proteína.
 Cada organismo sintetiza sua própria proteína de acordo com a informação genética que herdou.
 Existe uma enorme variedade de proteínas que podemos construir com os mesmos aminoácidos, só mudando sua ordem.
Estrutura secundária: As moléculas de proteínas são formadas de longas cadeias de aminoácidos que podem se enrolar sobre si mesma em forma de -hélice ou folha -pregueada.
-hélice - é o enrolamento das proteínas em forma helicoidal, constituindo a forma de um espiral.
 Esta estrutura helicoidal apresenta certa regularidade por causa das pontes de hidrogênio que podem ser formadas a distâncias regulares. São ligações fracas, mas, seu grande número, mantém a forma helicoidal da cadeia. 
-hélice
folha -pregueada
Estrutura terciária: A cadeia polipeptídica pode apresentar dobras sobre si mesma adquirindo uma conformação espacial própria.
Estrutura quaternária: é um grau de organização mais alto, determinado pela combinação de duas ou mais cadeias polipeptídicas Exemplo: A Hemoglobina que é um tetrâmero, formado por duas cadeias  (1 e 2) e duas cadeias  (1 e 2).
 A forma espacial de cada proteína é a principal responsável por suas propriedades biológicas (enzimáticas ou estruturais), dizendo-se que esse é o estado nativo da proteína. Quando ocorre a sua desorganização espacial, a proteína perde suas propriedades biológicas, dizendo-se que ocorreu desnaturação.
 O dobramento das cadeias e, portanto, a conformação das moléculas, depende muito da interação dos aminoácidos entre si ou com o meio, destacando-se:
- atrações eletrônicas entre cadeias laterais de aminoácidos;
 - formação de pontes de hidrogênio ou pontes de dissulfeto entre eles; 
 - ligações hidrofóbicas entre cadeias laterais de aminoácidos que não se
 misturam com a água.
 
Dobramento inadequado de proteínas
O dobramento inadequado de proteínas causa normalmente a sua degradação dentro das células, entretanto, quando este sistema de controle falha agregados intra ou extracelulares de proteínas dobradas inadequadamentepodem acumular no organismo principalmente durante o envelhecimento.
O depósito dessas proteínas estão associadas com algumas doenças, incluindo a amiloidoses.
Amiloidoses:
O dobramento inadequado pode ocorrer espontaneamente ou ser causado por uma mutação genética o que irá produzir uma proteína alterada.
O acúmulos de agregados protéicos chamados de amilóides, tem sido implicado em muitas doenças degenerativas, particularmente a doença Alzheimer.
As placas de amilóides que se acumula nessa doença é um peptídeo formado por 40 a 43 résíduos de aminoácido, chamados de Aβ.
Esse peptídeo , quando agregado na configuração de folha β pregueada, é neurotóxico levando a prejuízo cognitivo, característica da doença.
Um segundo fator envolvido no desenvolvimento da doença de Alzheimer é o acúmulo cerebral de emaranhados neurofibrilares (forma anormal da proteína Tau). A proteína Tau quando está na forma normal auxilia na organização da estrutura microtubular.
Proteínas Globulares:
As metaloproteínas são um grupo especializado de proteínas, as quais contêm grupo heme como grupo prostético firmemente ligados. Dependendo da proteína o grupo heme tem um papel diferente:
No citocromo o heme funciona como carreador de elétrons
Na hemoglobina e mioglobina serve para se ligar ao oxigênio (liga-se de forma reversível).
O heme é um complexo entre a protoporfirina IX e o íon ferroso (Fe2+). Ferro está preso no centro da molécula do heme por meio das ligações aos quatro nitrogênios do anel porfirínicos.
A hemoglobina é encontrada exclusivamente nos eritrócitos, onde sua principal função é transportar oxigênio nos pulmões até os capilares dos tecidos.
A hemoglobina A é a principal encontrada nos adultos composta por 4 cadeias polipeptídicas duas alfas e duas betas, mantidas unidas entre si por ligações não covalentes. Hemoglobina pode transportar CO2 dos tecidos até os pulmões e pode carregar 4 moléculas de O2 dos pulmões para os tecidos do corpo.
As propriedades de ligação do oxigênio na hemoglobina são reguladas por interações com efetores alostéricos (estudaremos efetores em enzimas).
A hemoglobina tem estrutura quaternária, composta por 4 cadeias polipeptídicas, duas alfa (α) e duas betas (β).
O grupo prostéico das metaloporfirinoproteínas é constituído pela porfirina à qual se liga um átomo de metal. O Heme é sintetizado a partir da porfirina e ferro e seus produtos de degradação são os pigmentos biliares e ferro.
As porfirinas são um compostos cíclicos formados pela ligação de de quatro anéis de pirrólicos ligadas entre si por radicais metileno. Os nitrogênios centrais podem formar ligações com metais do tipo encontrados nos complexos metálicos.
A hemoglobina pode se ligar a 4 moléculas de oxigênio (O2) – um oxigênio para cada heme . A mioglobina somente possui um heme, portanto, pode se ligar somente a uma molécula de oxigênio.
O grau de saturação desses sítios pode variar entre zero (quando todos os sítios estão vazios) e 100% (quando todos os sítios de ligação com o oxigênio estão preenchidos).
A hemoglobina A humana (HbA) é apenas um membro da família das hemoglobinas, existem outras como por exemplo:
Hemoglobina Fetal (HbF) – sintetizadas durante o desenvolvimento fetal, sendo encontrada no feto e recém nascido.
- Hemoglobina A2 (HBA2) – é um componente menor da hemoglobina normal de adulto, surgindo após 12 semanas do nascimento.
Hemoglobinopatias
São distúrbios na produção da hemoglobinas.
Anemia Falciforme (doença da hemoglobina S) – é uma doença genética do sangue causada por uma mutação pontual no gene da β-globina.
A anemia falciforme é uma doença homozigótica recessiva. Ela ocorre em indivíduos que herdam dois genes mutados , (um da mãe e outro do pai) que codificam a síntese das cadeia betas das moléculas de globina. A hemoglobina mutada é chamada de HbS (onde um aminoácido, glutamato ou ácido glutâmico é substituído pela valina). A vida de um eritrócito HbS é de cerca de20 dias em comparação a 120 dias para as células normais.
A anemia falciforme caracteriza-se por crises de dores que ocorrem a vida toda, anemia hemolítica crônica e pelo aumento de suscetibilidade a infecções, que começam em geral no início da infância.
Traço Faciforme – acontece quando o indivíduo tem um gene normal e um gene facilforme (heterozigoto) o sangue contém a forma HbS e HbA, em geral não apresentam sintomas clínicos.
Talassemia
São doenças hemolíticas hereditárias, nas quais ocorre um desequilíbrio na síntese das cadeias da globina. Nas talassemina, a síntese das cadeias α e β é defeituosa. A talassemia pode ser causada por uma série de mutações, incluindo deleçãodos genes, ou ainda substituição ou deleção de um ou vários nucleotídeos no DNA.
Proteínas fibrosas
O colágeno e a elastina são exemplos de proteínas fibrosas, com função estrutural no organismo.
O colágeno é a proteína mais abundante no corpo humano, é uma molécula longa com uma estrutura rígida, na qual 3 cadeias polipeptídicas α estão distorcidas uma em volta da outra de forma semelhante a uma corda torcida.
O colágeno:
Em alguns tecidos está na forma de gel que dá suporte à estrutura, como a matriz extracelular.
 Nos tendões – está na forma de de fibras paralelas o que proporciona resistência.
Na córnea – o colágeno está empilhado de forma a trasmitir luz com o mínimo de dispersão. 
O colágeno inclui 20 tipos de colágenos, as 3 cadeias polipeptídicas α são mantidas unidas por meio de pontes de hidrogênio entre as cadeias.
O colágeno é rico nos aminoácidos prolina e glicina, ambos importantes na formação da tripla hélice.
A tripla hélice está dobrada em estruturas compacta e alongada.
O colágeno normais são moléculas altamenteestáveis, tendo meias-vidas que podem chegar a muitos meses.A quebra do colágeno depende da ação das enzimas colagenases (metalo-proteinases).
Doenças relacionadas com o colágeno.
Sindrome de Ehlers-Danlos (EDS) – resulta da deficiência das enzimas que processam o colágeno ou de mutações na sua sequencia. Essa doença resulta em pele elastica e articulações frouxas.
Osteogênese imperfeita - - conhecida como síndrome dos ossos frágeis, onde os ossos “vergam” e fraturam. A cicatrização também é demorada ea coluna fica com aspecto de corcunda em muitos casos.