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A transição menopáusica é uma progressão endocrinológica gradual que leva mulheres em idade reprodutiva de menstru- ações regulares, cíclicas e previsíveis, características dos ciclos ovulatórios, para o fim dos períodos menstruais associado à senescência ovariana. Com o aprimoramento dos tratamentos clínicos, e foco crescente na atenção preventiva à saúde, houve aumento da expectativa média de vida. Como consequência, hoje grande parte das mulheres pode esperar viver pelo menos um terço da vida após a menopausa. Especificamente, no cen- so de 2010 dos EUA, quase 42 milhões de mulheres tinham 55 anos de idade ou mais (U.S. Census Bureau, 2011). É im- portante observar que a transição até a menopausa e os anos de vida após a menopausa trazem consigo questões relacionadas com qualidade de vida e prevenção e tratamento de doenças (Lund, 2008). O termo menopausa se refere a um ponto no tempo um ano após a cessação da menstruação. A pós-menopausa descreve os anos que se seguem a esse ponto. A média de idade das mulhe- res vivenciando seu último período menstrual (FMP, de final mestrual period) é 51,5 anos, mas a cessação das menstruações causada por insuficiência ovariana pode ocorrer em qualquer idade. Insuficiência ovariana prematura refere-se à cessação da menstruação antes de 40 anos de idade e está associada a níveis elevados do hormônio folículo-estimulante (FSH) (Capítulo 16, p. 444).Os termos antigos perimenopausa ou climatério geralmente se referem ao período de tempo relativo ao final do período reprodutivo, em geral no final dos 40 e início dos 50 anos de idade. Caracteristicamente esse período se inicia com irregularidade no ciclo menstrual e se estende até um ano após a cessação permanente da menstruação. A terminologia mais correta para esse período é transição menopáusica. Nor- malmente, essa transição ocorre ao longo de um período que varia entre 4 e 7 anos, sendo que a média de idade para oinício do processo é 47 anos (Burger, 2008; McKinlay, 1992). As primeiras diretrizes para classificação padronizada do envelhecimento reprodutivo feminino foram propostas em 2001 no Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) (Fig. 21-1), O propósito do relatório do STRAW foi definir os estágios e a nomenclatura do envelhecimento reprodutivo nor- mal da mulher. Esses critérios de estadiamento pretendiam ser diretrizes gerais e não diagnósticos estritos a serem aplicados. Não é necessário que todos os estágios ocorram em cada indiví- duo e, se ocorrem, é possível que não respeitem a sequência exa- ta descrita (Hale, 2009). O grupo concluiu que, como os termos perimenopausa e climatério não são usados de forma consistente, sua aplicação deve se restringir à comunicação com as pacientes e com a imprensa leiga, mas não em trabalhos científicos. Por- tanto, transição menopáusica é o termo preferido (Soules, 2001). O relatório STRAW divide a vida reprodutiva e pós-re- produtiva em vários estágios. O fundamento do sistema de estágios é o período menstrual final (FMP, de final menstrual period), com variações na faixa etária e no tempo de duração de cada estágio. Cinco estágios precedem e dois estágios são pos- teriores ao FMP. O estágio 5 se refere ao início do período re- produtivo, o estágio 4, ao pico reprodutivo, e o estágio 3, ao final do período reprodutivo. O estágio 2 se refere ao início da transição menopáusica, e o estágio 1, ao final da transição. O estágio 1a se refere ao primeiro ano depois do FMP, o es- tágio 1b, ao período do segundo ao quinto ano após a meno- pausa, e o estágio 2, aos anos pós-menopáusicos posteriores. No início da transição menopáusica (estágio 2), os ciclos menstruais permanecem regulares, porém o intervalo entre os ci- clos pode ser alterado em sete dias ou mais. Em geral, os ciclos se tornam mais curtos. Em comparação com mulheres mais jovens, os níveis de FSH estão elevados, e os níveis de estrogênio sérico podem aumentar no início da fase folicular. Os ciclos ovulatórios normais podem ser intercalados com ciclos anovulatórios durante essa transição, sendo que a concepção pode ocorrer em qualquer momento. O final da transição menopáusica (estágio 1) se ca- racteriza por duas ou mais falhas na menstruação e pelos menos um intervalo intermenstrual de 60 dias ou mais em razão de pe- ríodos cada vez mais longos de anovulação (Soules, 2001). Essas definições apresentadas representam atualmente a melhor descrição para a transição da mulher até a menopausa, embora certamente estejam sujeitas a modificações no futuro. Inúmeras influências ambientais, genéticas e cirúrgicas podem acelerar o envelhecimento ovariano. Por exemplo, o tabagis- mo antecipa a idade da menopausa em aproximadamente dois anos (Gold, 2001; Wallace, 1979). Além disso, quimioterapia, radioterapia pélvica, cirurgias ovarianas e histerectomia tam- bém podem resultar em antecipação da menopausa. Durante a transição menopáusica, oscilações mais erráticas nos hor- mônios reprodutivos femininos podem levar a um conjun- to de sintomas físicos e psicológicos, conforme descrito na Tabela 21-1 (Bachmann, 2001; Dennerstein, 1993). Durante a vida reprodutiva da mulher, o hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH, de gonadotropin-releasing hormone) é liberado de forma pulsátil pelo núcleo arqueado do hipo- tálamo basal medial. Ele se liga aos receptores de GnRH nos gonadotrofos hipofisários para estimular a liberação cíclica das gonadotrofinas hormônio luteinizante (LH) e FSH. Essas gonadotrofinas, por sua vez, estimulam a produção dos este- roides sexuais ovarianos, estrogênio e progesterona, e peptídeo hormonal inibina. Durante os anos reprodutivos, o estrogênio e a progesterona exercem feedback positivo e negativo sobre a produção das gonadotrofinas hipofisárias e sobre a amplitude e a frequência da liberação de GnRH. Produzida nas células da granulosa, a inibina exerce uma importante influência no feedback negativo sobre a secreção de FSH pela adeno-hipófise. Esse sistema endócrino rigorosamente regulado produz ciclos menstruais ovulatórios regulares e previsíveis. A transição passando de ciclos ovulatórios até a menopausa normalmente se inicia no final da quinta década de vida (es- tágio 2). Os níveis de FSH se elevam discretamente e levam a aumento da resposta folicular ovariana. Esse aumento, por sua vez, produz elevação global nos níveis de estrogênios (Jain, 2005; Klein, 1996). O aumento do FSH é atribuído à redução da secreção ovariana de inibina, e não à redução na produção de estradiol. Conforme descrito, a inibina regula o FSH por meio de feedback negativo, e a redução na sua concentração leva a aumento do FSH. Nas mulheres perimenopáusicas, a produção de estradiol oscila com essas flutuações no nível de FSH e pode alcançar concentrações mais altas do que as observadas em mu- lheres com menos de 35 anos. Os níveis de estradiol em geral não se reduzem significativamente até a fase tardia da transição menopáusica. Apesar dos ciclos menstruais regulares, durante a fase inicial da transição menopáusica, os níveis de progesterona são mais baixos do que nas mulheres na meia-idade reprodutiva (Santoro, 2004). Os níveis de testosterona não variam significa- tivamente durante a transição menopáusica. No final da transição menopáusica, a mulher apresenta redução da foliculogênese e maior incidência de ciclos ano- vulatórios em comparação com mulheres no meio da idade reprodutiva. Além disso, nesse período, os folículos ovarianos sofrem uma taxa acelerada de perda até que, finalmente, ocorre exaustão no suprimento de folículos. Essas alterações, incluin- do o aumento nos níveis de FSH, refletem a redução na quali- dade e na capacidade de secreção de inibina pelos folículos em fase de envelhecimento (Reyes, 1977; Santoro, 1996). O hormônio antimülleriano (AMH) é uma glicoproteína secretada pelas células da granulosa dos folículos secundários e pré-antrais. As concentrações circulantes mantêm-se relativa- mente estáveis ao longo do ciclo menstrual nas mulheres em idade reprodutiva e correlacionam-se com o número de folícu- los antrais precoces. Assim, há dados a sugerir que o AMH pode ser usado como marcador da reserva ovariana (Kwee, 2008; La Marca, 2010). Os níveis de AMH caem acentuada e progressi- vamente ao longo da transição menopáusica (Hale, 2007). Com a insuficiência ovariana na menopausa (estágio 1b), a liberação de hormônio esteroide ovariano cessa, abrindo a alça de feedback negativo. Subsequentemente, o GnRH é liberado com frequência e amplitude máximas. Como resultado, os ní- veis circulantes de FSH e LH aumentam e se tornam quatro vezes maiores que nos anos reprodutivos (Klein, 1996). Entre essas alterações hormonais no eixo hipotálamo-hipó- fise-ovários, poucas apresentam variações suficientemente dis- tintas para serem usadas como marcadores séricos da transição para a menopausa. Conforme discutido, o diagnóstico de tran- sição menopáusica se baseia principalmente em informações coletadas na anamnese. Na pós-menopausa, entretanto, em ra- zão do aumento acentuado nos níveis de FSH que foi descrito, esta gonadotrofina se torna um marcador mais confiável. A senescência ovariana é um processo que se inicia efetivamen- te na vida intrauterina, no interior do ovário embrionário, em razão da atresia de oócitos programada (Fig. 14-1, p. 383). A partir do nascimento, os folículos primordiais são ativados continuamente, amadurecem parcialmente e, em seguida, re- gridem. Essa ativação folicular prossegue em um padrão cons- tante, independente de estimulação hipofisária. Contudo, há evidências a sugerir que essa ativação regular de folículos é acelerada durante a fase tardia da vida reprodutiva. Uma de- pleção mais rápida dos folículos ovarianos se inicia no final da quarta e início da quinta décadas de vida e se mantém até o momento em que o ovário menopáusico é praticamente desti- tuído de folículos (Figs. 21-2 e 21-3). Por exemplo, Richard- son e colaboradores (1987) realizaram um estudo histológico quantitativo de endométrio e ovários de 17 mulheres com ida- de entre 44 e 55 anos vivendo a transição menopáusica. Esses estudosforam emparelhados a uma única dosagem hormonal e a história reprodutiva de cada uma dessas mulheres que sub- sequentemente foram submetidas a ooforectomia e histerecto- mia para tratamento de leiomiomas uterinos ou menorragia. As seis mulheres que relataram ciclos regulares apresentaram uma média de 1.700 folículos no ovário selecionado, em com- paração com a média de 180 folículos nos ovários das mulheres que tinham ciclos irregulares. Em média, uma mulher pode ter aproximadamente 400 eventos ovulatórios durante sua vida reprodutiva. Isso representa um percentual muito pequeno dos 6 a 7 milhões de oócitos presentes na 20a semana de gestação, ou mesmo dos 400.000 oócitos presentes no nascimento. O processo de atresia da coorte de folículos não dominantes, em grande parte independente da ciclicidade menstrual, é o prin- cipal evento que leva, finalmente, à perda da atividade ovariana e à menopausa. O sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA) é produzido quase exclusivamente pela suprarrenal. Com o avanço da ida- de, observa-se declínio na produção suprarrenal de SDHEA. Os níveis de hormônios suprarrenais em mulheres na fase de envelhecimento foram estudados por Labrie (1997) e Burger (2000), e respectivos colaboradores. Esses autores observaram que, em mulheres na faixa etária de 20 a 30 anos, as concen- trações de SDHEA atingem o ponto máximo neste período, com uma média de 6,2 micromoles, para, em seguida, caírem constantemente. Em mulheres entre 70 e 80 anos, os níveis de SDHEA são reduzidos em 74%, ou seja, para 1,6 micromol. Outros hormônios suprarrenais também são reduzidos com a idade. A androstenediona atinge seu ponto máximo entre 20 e 30 anos de idade, e caindo para 62% em relação a esse nível em mulheres com idade entre 50 e 60 anos. A pregnenolona diminui em 45% entre a vida reprodutiva e a menopausa. Os ovários contribuem para a produção desses hormônios durante os anos reprodutivos, porém, após a menopausa, somente a glândula suprarrenal mantém essa síntese hormonal. Burger e colaboradores (2000) estudaram prospectivamente 172 mulheres durante a transição menopáusica como parte do Melbourne Womens Midlife Health Project. Na análise longi- tudinal dos níveis hormonais nessas pacientes, não foi observada qualquer relação entre o período menstrual final e queda no nível de SDHEA. O envelhecimento, independentemente do estado menopáusico, foi o fator determinante para a queda do SDHEA. Os principais esteroides sexuais, estradiol e testosterona, circulam no sangue ligados a um transportador de glicoproteínas produzi- do no fígado, conhecido como globulina de ligação ao hormônio sexual (SHBG, de sex hormone-binding globulin). A produção de SHBG declina após a menopausa, o que pode aumentar os níveis de estrogênio e testosterona livres ou não ligados. As alterações microscópicas que ocorrem no endométrio re- fletem diretamente o nível sistêmico de estrogênio e de pro- gesterona e, consequentemente, podem ser muito diferentes dependendo da fase da transição menopáusica. Durante a fase inicial da transição menopáusica, o endométrio reflete ciclos ovulatórios que prevalecem nesse período. Durante o estágio final da transição menopáusica, a anovulação é muito comum, e o endométrio refletirá o efeito do estrogênio atuando sem oposição à progesterona. Portanto, alterações proliferativas ou alterações proliferativas desordenadas são achados frequen- tes no exame patológico de amostras de biópsia endometrial (EMB, de endometrial samples). Com a menopausa, o endo- métrio se torna atrófico em razão da ausência de estimulação estrogênica (Fig. 21-4). Sangramento uterino anormal é comum durante a fase de tran- sição menopáusica. Treloar e colaboradores (1981) observaram menstruação irregular em mais de 50% das mulheres estudadas durante a fase de transição menopáusica. Como o período ao redor da menopausa é caracterizado por níveis relativamente altos e acíclicos de estrogênio e produção relativamente baixa de progesterona, as mulheres na transição menopáusica têm risco aumentado de desenvolvimento de hiperplasia ou car- cinoma endometriais. Contudo, em todas as mulheres, qual- quer que seja o estado menopáusico, é necessário determinar a etiologia de sangramentos anormais, conforme descrito no Capítulo 8, p. 223). A anovulação é a causa mais comum de sangramentos erráticos durante a transição, embora seja im- portante considerar hiperplasia e carcinoma endometrial, neo- plasias sensíveis ao estrogênio, como pólipos endometriais e leiomiomas uterinos, e episódios relacionados com gravidez. O câncer endometrial é uma possibilidade em qualquer mulher com sangramento uterino anormal na transição me- nopáusica. A incidência total de câncer endometrial é de apro- ximadamente 0,1% das mulheres nesse grupo, embora o risco aumente para 10% em mulheres com sangramento uterino anormal (Lidor, 1986). Os precursores malignos de câncer endometrial, como hiperplasia endometrial complexa, são mais comuns durante a transição menopáusica. Hiperplasia e neoplasia do endométrio são tradicionalmente diagnosticados a partir de investigações histológicas de amostras obtidas por biópsia. Assim, a obtenção de amostras do endométrio é uma parte importante da investigação de sangramento anormal. Embora a neoplasia endometrial seja a maior preocupação nesse período de vida, a EMB, com frequência, revela endomé- trio não neoplásico, com efeitos estrogênicos sem oposição pela progesterona. Em mulheres pré-menopáusicas, essa condição é causada por anovulação. Em mulheres pós-menopaúsicas, o es- trogênio sem oposição talvez tenha origem na produção estrogê- nica endógena extragonadal, que pode ser resultado do aumento na aromatização de androgênio para estrogênio em razão de obe- sidade. Além disso, níveis reduzidos de SHBG aumentam a con- centração de estrogênio livre e, portanto, biodisponível (Moen, 2004). A administração de estrogênio sem oposição pode ser res- ponsável por esses efeitos em mulheres pós-menopáusicas. A avaliação do endométrio por ultrassono- grafia transvaginal atualmente é o método de imagem prefe- rencial para a investigação diagnóstica de sangramento uterino anormal. Nas mulheres pós-menopáusicas, o achado de endo- métrio com espessura 4 mm tem valor preditivo negativo de 99% para exclusão de carcinoma endometrial. Espessuras 4 mm são consideradas inespecíficas (American College of Obstetricians and Gynecologists, 2009). Indica-se biópsia de endométrio a qualquer paciente pós-menopáusica com sangra- mento anormal e endométrio com 4 mm de espessura. Nas mulheres pré-menopáusicas, não há evidências para a aplicação desses critérios. Contudo, normalmente, indica-se biópsia nas mulheres pré-menopáusicas 35 anos. Além disso, naquelas com menos de 35 anos, se a história clínica for suges- tiva de exposição em longo prazo a estrogênio sem oposição, considera-se prudente indicar biópsia mesmo quando a espes- sura do endométrio for normal (4 a 10 mm). A ultrassonografia com infusão salina (USIS) melhora a definição da espessura endometrial e a detecção e descrição de lesões endometriais. Além disso, Moschos e colaboradores (2009) descreveram a utilidade da USIS-EMB. Com tal asso- ciação é possível obter amostras de endométrio por aspiração com trocarte fino de Pipelle sob direcionamento ultrassono- gráfico durante USIS (Fig. 2-15, p. 41). No último século, a abordagem diag- nóstica de mulheres na transição menopáusica com sangra- mento anormal evoluiu de dilatação e curetagem (D&C) na sala cirúrgica para curetagem ambulatorial por sucção a vácuo até, finalmente, para uso de trocarte plástico de Pipelle (Fig. 8-6, p. 444) (Goldstein, 2010; Stovall, 1991). É importante ressaltar que embora o risco de gravidez seja menor durante a transição menopáusica, essa possibilidade deve ser excluída antes de se proceder à biópsia uterina. Menos de 10% das mulheres pós-menopáusicas não po- dem ser avaliadas adequadamente com biópsia realizada em re- gime ambulatorial. A incapacidade de penetrar a cavidade ute- rina é a causa mais comum de insucesso. Nessas circunstâncias, o pré-tratamento com o análogo da prostaglandina E1, miso- prostol, 200 ou 400 g por via vaginal ou 400 g por via oral na noite anterior pode ser útil. O misoprostol amolece o colo e, normalmente, permite a passagem de um trocarte de Pipelle por orifício cervical estenosado. Isso talvez evite a necessidade de dilatação forçada no consultório ou D&C no centro cirúr- gico. Entre os possíveis efeitos colaterais do misoprostol estão náusea, diarreia, cólicas uterinas e sangramento uterino. Se não houver possibilidade de coleta adequada de amos- tra com trocarte de Pipelle e houver indicação de exame histo- lógico endometrial, pode-se proceder a D&C sem internação da paciente (Seção 41-15, p. 1.057). Em muitos casos, a D&C pode ser acoplada a histeroscopia, que agrega acurácia à identi- ficação de lesões focais. A histeroscopia também é útil para avaliar san- gramentos uterinos anormais. Ela permite avaliar lesões intrau- terinas focais e coleta de amostras de lesões específicas, como leiomiomas submucosos, pólipos endometriais ou áreas focais de hiperplasia endometrial ou câncer endometrial (Seção 42- 13, p. 1.157). Os casos de pacientes com canal cervical este- nótico, que não permite biópsia endometrial em consultório, podem ser pré-tratados com misoprostol, como descrito ante- riormente, para facilitar a dilatação do colo uterino e reduzir o risco de perfuração uterina durante histeroscopia. Muitas mulheres no final da quinta década de vida não se con- sideram férteis. Por isso, muitas interrompem o uso de métodos contraceptivos, mas ocasionalmente têm ciclos ovulatórios. É possível haver gravidez nessa faixa etária e, nas mulheres com idade 40 anos, mais de 33% das gravidezes não são inten- cionais (Finer, 2006). É importante ressaltar que as gestantes idosas apresentam risco aumentado de morbidade e mortalidade relacionadas com gravidez. Na seleção do método apropriado de contracepção para essas mulheres, diversos pontos devem ser considerados. Primeiro, como descreveremos adiante, as mulhe- res pós-menopáusicas apresentam maior índice de perda óssea em comparação com aquelas em idade reprodutiva. Assim, o acetato de depomedroxiprogesterona (DMPA), cujo uso prolon- gado está associado à perda de densidade óssea, e não deve ser uma opção de primeira linha para mulheres em fase de transição menopáusica. Entretanto, o American College of Obstetricians and Gynecologists (2008) concluiu que as preocupações acerca da perda de densidade óssea não devem impedir ou limitar o uso de método contraceptivo (Cap. 5, p. 158). Além dos problemas relacionados com as alterações fisio- lógicas normais da transição menopáusica, as mulheres nesse grupo talvez se apresentem com quadros clínicos que impe- çam determinados métodos contraceptivos. Para esses casos, o Centers for Disease Control and Prevention (2010) formulou diretrizes auxiliares para a seleção segura do método contra- ceptivo para mulheres com determinadas condições de saúde. Esses critérios (U.S. Medical Eligibility Criteria) estão dispo- níveis em: http://www.cdc.gov/mmwr/pdf/rr/rr59e0528.pdf. Finalmente, sintomas relacionados com alterações fisiológicas, tais como os fogachos, podem estar presentes nesse grupo e melhoram com métodos hormonais de tratamento. A contracepção pode ser suspensa em todas as mulheres após 55 anos de idade. Não há relato de gravidez espontânea após esta idade. Algumas mulheres ainda menstruam, mas a ovulação é extremamente rara e qualquer eventual oócito prova- velmente teria baixa qualidade e não seria viável (Gebbie, 2010). As mulheres entrando na transição menopáusica dificilmente engravidam. Para aquelas que desejem engravidar, a investi- gação de infertilidade é acelerada. Além disso, o tratamento de infertilidade requer o uso de tecnologias de reprodução assistida, descritas no Capítulo 20 (p. 529). A gravidez com idade avançada está associada a maiores riscos. Entre outros, abortamento espontâneo, anormalidades cromossomiais, cesa- riana, diabetes gestacional, hipertensão arterial induzida por gravidez e natimortalidade (Montan, 2007; Schoen, 2009). Consequentemente, as mulheres tentando concepção são be- neficiadas com informações acerca desses riscos. Dos diversos sintomas da menopausa capazes de afetar a qua- lidade de vida, os mais comuns são os relacionados com a ter- morregulação. Esses sintomas vasomotores podem ser descri- tos como ondas de calor, fogachos e suores noturnos. Kronenberg (1990) tabulou todos os estudos epidemiológicos publicados e determinou que os sintomas vasomotores ocorrem em 11 a 60% das mulheres que menstruavam durante a transição. No Massachusetts Womens Health Study, a incidência de foga- chos aumentou de 10% durante o período pré-menopáusico para aproximadamente 50% após a cessação da menstruação (McKinlay, 1992). Os episódios de fogacho iniciam-se em mé- dia dois anos antes do FMP, e 85% das mulheres com o sinto- ma mantêm a queixa por mais de um ano. Entre essas mulhe- res, de 25 a 50% terão fogachos por cinco anos, e 15% por mais de 15 anos (Kronenberg, 1990). Estudos longitudinais demonstraram que os fogachos estão associados a baixo nível de atividade física, tabagismo, elevação do FSH e redução do estradiol, maior massa corporal, etnia, es- tado socioeconômico e antecedentes de transtorno disfórico pré- menstrual (TDPM) ou depressão (Gold, 2006; Guthrie, 2005). As alterações termorreguladoras e cardiovasculares que acompa- nham o fogacho estão bem documentadas. De maneira geral, um episódio de fogacho dura entre 1 e 5 minutos, e a tempera- tura da pele aumenta em razão de vasodilatação periférica (Kro- nenberg, 1990). Essa alteração é particularmente acentuada nos dedos das mãos e dos pés, onde a temperatura da pele aumenta entre 10 e 15oC. A maior parte das mulheres sente uma onda de calor repentina que se estende por todo o corpo, em particular na parte superior e na face. A sudorese inicia-se principalmente na parte superior do corpo e corresponde ao período de aumen- to na condutância da pele (Fig. 21-5). A sudorese foi observada em 90% das mulheres com fogacho (Freedman, 2001). Os fogachos se caracterizam por aumento na pressão arterial sistólica tanto na vigília quanto durante o sono (Gerber, 2007). Além disso, a frequência cardíaca aumenta entre 7 e 17 batimen- tos por minuto, aproximadamente no mesmo período em que ocorrem vasodilatação periférica e sudorese. A frequência cardíaca e o fluxo sanguíneo cutâneo atingem o ponto máximo nos três minutos que se seguem ao início do fogacho. Simultaneamente à sudorese e à vasodilatação periférica, a taxa metabólica também aumenta significativamente. Os fogachos também podem ser acompanhados de palpitações, ansiedade, irritabilidade e pânico. Cinco a 9 minutos após o início de um episódio de foga- cho a temperatura interna reduz-se entre 0,1 e 0,9oC, em razão da perda de calor com a transpiração e com a vasodilatação periférica (Molnar, 1981). Se a perda de calor e a sudorese fo- rem significativas, a mulher pode ter calafrios. A temperatura da pele retorna gradativamente ao nível normal no prazo de 30 minutos ou mais. Apesar da prevalência e do impacto dos fogachos, a fisiopato- logia dos sintomas vasomotores não está totalmente esclarecida (Bachmann, 2005). A causa provável desse sintoma comum é a ocorrência de alguma disfunção nos centros termorreguladores centrais do hipotálamo. A área pré-óptica medial do hipotála- mo contém o núcleo termorregulador responsável pelo contro- le da transpiração e da vasodilatação, o mecanismo primário de perda de calor em seres humanos. Esse núcleo aciona os me- canismos de dissipação de calor sempre que exposto a altera- ções de temperatura. Esses mecanismos mantêm a temperatura interna do corpo em uma faixa normal regulada, denominada zona termorreguladora. Os estrogênios desempenham papel vital na pro- dução de fogachos (Fig. 21-6). Embora não haja correlação evidente entre os dois, suspeita-se de que a abstinência do es- trogênio ou as rápidas oscilações em seus níveis sejam os fato- res responsáveis, e não suas baixas concentrações (Erlik, 1982; Overlie, 2002). Essa hipótese é corroborada pelo fato de mu- lheres com disgenesia gonadal (síndrome de Turner) que não têm níveis estrogênicos normais não apresentam fogachos, a menos que sejam primeiramente expostas ao estrogênio e, em seguida, tenham o tratamento suspenso. Embora a abstinência de estrogênio evi- dentemente produza um impacto significativo sobre o desen- volvimento de fogachos, pesquisas recentes demonstraram que há outros fatores envolvidos (Bachmann, 2005). Por exemplo, Freedman(1998, 2001) levantou a hipótese de que alterações nos níveis de neurotransmissores também podem contribuir para a ocorrência de fogachos. A alteração nas concentrações de neurotransmissores pode criar uma zona termorreguladora estreita e reduzir o limiar para desencadeamento de sudorese. Portanto, alterações, ainda que sutis, na temperatura interna do corpo podem disparar mecanismos de perda de calor. Al- terações nos níveis de -endorfinas e outros transmissores afe- tam o centro termorregulador hipotalâmico e tornam algumas mulheres mais propensas a fogachos (Pinkerton, 2009). Acredita-se que a norepinefrina seja o princi- pal neurotransmissor responsável por baixar o ponto de ajuste no centro termorregulador e pelo acionamento dos mecanis- mos de perda de calor associados aos fogachos (Rapkin, 2007). Os níveis plasmáticos dos metabólitos da norepinefrina au- mentam antes e durante os fogachos. Além disso, alguns es- tudos mostraram que injeções de norepinefrina aumentam a temperatura interna do corpo e induzem reação com perda de calor (Freedman, 1990). Por outro lado, os medicamentos que reduzem os níveis de norepinefrina podem amenizar os sinto- mas vasomotores (Laufer, 1982). Os estrogênios modulam os receptores adrenérgicos em muitos tecidos. Freedman(2001) sugeriu que os receptores 2-adrenérgicos hipotalâmicos têm sua densidade reduzida em razão dos menores níveis estrogênicos relacionados com a me- nopausa. O autor demonstrou que a redução na densidade dos receptores pré-sinápticos 2-adrenérgicos resulta em elevação nos níveis de norepinefrina, provocando, consequentemente, sintomas vasomotores. Também denominada 5-hidroxitriptamina (5-HT), a serotonina provavelmente é outro neurotransmis- sor envolvido na fisiopatologia dos fogachos (Slopien, 2003). As oscilações no nível de estrogênio aumentam a sensibilidade do receptor de serotonina 5-HT2A no hipotálamo. Especifi- camente, a abstinência de estrogênio está associada à redução no nível de serotonina no sangue, que é seguida por suprarre- gulação dos receptores de serotonina no hipotálamo. Demons- trou-se que a ativação de receptores específicos de serotonina medeia a perda de calor (Gonzales, 1993). Entretanto, o papel da serotonina em vias reguladoras centrais é complexo, por- que a ligação a alguns receptores de serotonina pode produzir feedback negativo em outros tipos desses receptores (Bachman, 2005). Portanto, o efeito de alterações na atividade da seroto- nina depende do tipo de receptor que tenha sido ativado. Em resumo, esses e outros estudos sugerem que reduções e oscilações significativas nos níveis de estradiol resultam em redução na densidade de receptores pré-sinápticos 2-adrenér- gicos inibidores e em um aumento na liberação hipotalâmica de serotonina e norepinefrina. A norepinefrina e a serotonina diminuem o ponto de ajuste do núcleo termorregulador e per- mitem o disparo dos mecanismos de perda de calor por altera- ções sutis na temperatura interna do corpo. A interrupção do sono é uma queixa comum de mulheres com fogachos. Elas podem acordar várias vezes durante a noite, en- sopadas de suor. Os distúrbios do sono podem resultar em fa- diga, irritabilidade, sintomas depressivos, disfunção cognitiva e alterações no funcionamento diário. Há vários estudos sobre a relação entre fogachos e sono alterado (Tabela 21-2). Hollander e colaboradores (2001) es- tudaram uma coorte de mulheres na etapa final da vida re- produtiva e concluíram que aquelas com maior incidência de fogachos tiveram maior probabilidade de relatar problemas do sono em comparação com as mulheres com menor incidência de sintomas vasomotores. Kravitz e colaboradores (2003) con- cluíram que a prevalência de distúrbios do sono variou entre 32 e 40% na fase inicial de transição menopáusica e entre 38 e 46% na fase tardia. Muitas mulheres passam a se queixar de sensação prolon- gada de fadiga, exaustão e falta de energia durante a transição menopáusica. A fadiga pode estar relacionada aos suores no- turnos e à dificuldade de iniciar o sono, ou a fatores de risco independentes ainda não identificados. A orientação de pa- cientes durante a transição menopáusica pode se mostrar útil (Tabela 21-3). Vários fatores de risco foram associados a aumento na probabi- lidade de fogachos. Entre eles estão menopausa cirúrgica, raça e etnia, índice de massa corporal e tabagismo. A menopausa cirúrgica está associada à probabilidade de 90% de fogachos durante o primeiro ano após ooforectomia, e os sintomas são mais abruptos e intensos do que aqueles associados à meno- pausa natural. Pesquisas demonstraram também que a preva- lência de sintomas vasomotores varia entre grupos raciais e ét- nicos. Aparentemente, o fogacho é mais comum em mulheres afro-americanas do que em brancas, e mais comum em mu- lheres brancas do que em asiáticas (Gold, 2001; Kuh, 1997). O impacto do índice de massa corporal sobre a frequência de fogachos não foi esclarecido. Alguns pesquisadores relata- ram que mulheres mais magras têm maior probabilidade de evoluir com fogachos, ao passo que outros concluíram que se- riam as mais gordas as afetadas com maior frequência (Erlik, 1982; Thurston, 2008; Wilbur, 1998). Outros fatores de risco são menopausa precoce, níveis baixos de estradiol circulantes, sedentarismo, tabagismo e uso de moduladores seletivos do re- ceptor de estrogênio (MSREs) (Bachmann, 2005). Além disso, mulheres expostas a temperaturas ambientes elevadas podem experimentar fogachos mais intensos e com maior frequência. Randolph (2005) observou que a incidência de fogachos nas regiões com temperatura ambiente de 31oC pode ser quatro vezes maior do que nas regiões com temperatura de 19oC. O Capítulo 22 (p. 585) apresenta uma discussão completa sobre as opções de tratamento de fogachos. O osso normal é um tecido vivo e dinâmico que passa por um processo constante de destruição e reconstrução. Esse remode- lamento ósseo, também conhecido como renovação óssea (bone turnover), permite que haja adaptação às alterações mecânicas para exercícios com carga de peso e outras atividades físicas. O esqueleto é formado por dois tipos de ossos (Fig. 21-7). O osso cortical se localiza no esqueleto periférico (braços e per- nas) e corresponde a 80% do total de peso ósseo. O osso tra- becular se localiza no esqueleto axial, que inclui coluna, pelve, quadril e fêmur proximal. O processo de remodelamento ósseo envolve reabsorção óssea constante, executada por células mul- tinucleares gigantes conhecidas como osteoclastos, com origem nos monócitos sanguíneos. O processo concomitante de for- mação óssea é realizado por osteoblastos, que são fibroblastos teciduais especializados (Fig. 21-8). O osteoclasto é a única célula que reabsorve osso. Os os- teoclastos ativados secretam ácido hidroclórico e enzimas que degradam colágeno sobre a superfície óssea. Com isso, há dis- solução e degradação mineral da matriz orgânica óssea. Após deixarem a matriz orgânica, os osteoclastos podem ser realoca- dos em iniciar a reabsorção em outro ponto da superfície óssea ou sofrer apoptose. O aumento da atividade osteoclástica na osteoporose pós- -menopáusica é mediada pela via do ligante ativador do receptor de fator nuclear kappa-B (RANK, de receptor activator of nuclear factor kappa-B). Os 3 principais componentes desta via são RANK, ligante de RANK (RANKL) e osteoprotegerina (OPG) (Tabela 21-4). Inicialmente, o RANKL é produzido por osteo- clastos. O RANKL se liga ao RANK encontrado na superfície de osteoclastos e de seus precursores (Bar-Shavit, 2007). Essa ativação de RANK promove a formação, a função e a sobrevida de osteoclastos. Assim o RANKL é o regulador comum da ati- vidade de osteoclastos e, em última análise, da reabsorção óssea. A OPG também é secretada por osteoblastos e é o inibidor natural do RANKL. A OPG se liga ao RANKL. Quando liga- do à OPG, o RANKL é incapaz de se ligar ao RANK. Assim, a OPG bloqueia a ativação de RANK mediada por RANKL e, des- ta forma, bloqueia também a ativação e a atividade dos osteoclas- tos. Esse mecanismo é responsável pelo balanço no remodelamento ósseo (Kostenuik, 2005). Muitos fatores podem afetar a atividade osteoclástica, mas o RANKL é necessário para mediar seus efeitos sobre a reabsorção óssea. As citocinas e determinados hormônios esti- mulam a expressão de RANKL por osteoblas- tos e outras células. O estrogênio é um dos reguladores desse processo. Em mulheres saudáveis pré-menopáusicas, o estrogênio limita a expressão de RANKL nos osteoblastos e, consequentemente, a formação de osteoclastos e a reabsorção óssea. A OPG se liga ao RANKL e limita ainda mais a disponi- bilidade deste ligante para estimular osteoclas- tos. O RANKL restante se liga aos precursores de osteoclastos. Estes se fundem, se diferen- ciam em osteoclastos e iniciam o processo de reabsorção óssea. A reabsorção é seguida pelo surgimento de osteoblastos que reconstroem o osso. Em última análise, reabsorção e forma- ção encontram-se em equilíbrio nas mulheres pré-menopáusicas. Nas mulheres pós-menopáusicas, os ní- veis reduzidos de estrogênio levam a aumen- to na expressão do ligante de RANK. Essa sobreprodução pode ultrapassar a capacidade competitiva natural da OPG. Consequente- mente, haverá RANKL em excesso disponível para se ligar ao RANK sobre os precursores de osteoclastos. Assim, é possível haver aumen- to em número, atividade e tempo de vida dos osteoclastos, assim como redução na taxa de apoptose. Segue-se reabsorção óssea sem que os osteoblastos consigam preencher totalmen- te as falhas deixadas. Assim, o aumento do RANKL após a menopausa leva a excesso de reabsorção óssea e potencialmente à osteopo- rose pós-menopáusica. A massa óssea máxima é influenciada por fatores hereditá- rios e endócrinos, e há apenas uma janela relativamente estreita de oportunidades na juventude para sua formação. Em mulheres jovens, quase toda a massa óssea do quadril e dos corpos verte- brais se acumula na fase final da adolescência. Assim, os anos imediatamente após a menarca (idade entre 11 e 14 anos) são es- pecialmente importantes (Sabatier, 1996; Theintz, 1992). Após esse pico, a reabsorção óssea em geral é acoplada à formação óssea e, consequentemente, com a maturidade esquelética, em geral entre 25 e 35 anos, chega-se a um balanço ósseo positivo. A partir de então, a massa óssea declina a uma taxa lenta e constante de aproximadamente 0,4% ao ano. Durante a me- nopausa, essa taxa aumenta para 2 a 5% ao ano nos primeiros 5 a 10 anos e, em seguida, diminui para 1% ao ano. O risco subsequente de fraturas decorrente de osteoporose depende da massa óssea no momento da menopausa e da taxa de perda óssea logo após a menopausa (Riis, 1996). Osteoporose é um distúrbio esquelético que compromete a resis- tência dos ossos em razão de redução progressiva na massa óssea (caracteristicamente maior nos ossos trabeculares) com maior ris- co de fratura. A osteopenia é precursora da osteoporose. Estima-se que o número de portadores de osteoporose ou osteopenia seja crescente. A National Osteoporosis Foundation (NOF) (2002) estima que mais de 10 milhões de norte-ameri- canos sejam portadores de osteoporose e outros 33,6 milhões tenham osteopenia no colo do fêmur. Para mulheres brancas com 50 anos de idade, estudos epidemiológicos na América do Norte estimaram que o risco de fraturas comuns, considerando todo o tempo restante de vida, seja de 17,5% para fratura de colo do fêmur, 15,6% para fratura de vértebra clinicamente diagnosticada e 16% para fratura no segmento distal do ante- braço (Holroyd, 2008). As fraturas são as consequências mais debilitantes e de custo mais elevado da osteoporose. A cada ano, aproximadamente 1,5 milhão de norte-americanos apresentam fratura por osteopo- rose. Em todo o mundo, estima-se que haja 9 milhões de fratu- ras osteoporóticas por ano, levando a 5,8 milhões de incapaci- dades ou perdas de vida por pessoas-ano (Johenll, 2006; Lund, 2008). A coluna, o colo do fêmur e os punhos são as localizações mais comuns das fraturas (Kanis, 1994). As fraturas osteopo- róticas estão associadas a taxas significativas de morbidade e de mortalidade, e o risco de morte depois de uma fratura é duas ve- zes maior do que em pessoas sem fraturas. Estima-se que a taxa de mortalidade global apenas por fratura no colo do fêmur seja de 30%. Além disso, apenas 40% das pessoas que sofrem esse tipo de fratura retornam ao nível de independência pré-fratura. Considerando os efeitos potencialmente devastadores das fratu- ras relacionadas com osteoporose, é essencial proceder a orien- tação do paciente sobre prevenção de perda óssea, rastreamento para identificação precoce de perda óssea e manejo dos pacientes para desenvolver planos efetivos de tratamento de osteoporose ou osteopenia. O tratamento da osteoporose inclui administra- ção de cálcio associada a exercícios com carga de peso ou terapia farmacológica e será discutido no Capítulo 22 (p. 590). A osteoporose é uma doença esquelética na qual há comprome- timento da resistência óssea, resultando em aumento do risco de fraturas. Uma grande parte da resistência óssea é determina- da pela densidade mineral óssea (DMO). Isto explica porque as medições da DMO são ferramentas eficazes para identificar pa- cientes com risco elevado de fratura. A DMO refere-se a gramas do mineral por volume de osso e é um parâmetro relativamente fácil de avaliar por meio das medições realizadas durante a ab- sorciometria de raios X de dupla energia (DEXA). Entretanto, a qualidade óssea, a resistência óssea e o risco de fratura são afeta- dos por outras características dos ossos. Entre elas estão taxa de remodelamento, dimensões e geometria dos ossos, microarqui- tetura, mineralização, danos acumulados e qualidade matricial. Esses parâmetros são mais difíceis de precisar (Kiebzak, 2003). A osteoporose primária se refere a perdas ósseas associadas ao envelhecimento e à deficiência estrogênica menopáusica. Como os níveis de estrogênio caem após a menopausa, perde- -se o seu efeito regulador da reabsorção óssea. Como resultado, a reabsorção óssea é acelerada e, em geral, não é contraba- lançada por formação óssea compensatória. Essa perda óssea acelerada é mais rápida nos anos iniciais da pós-menopausa (Gallagher, 2002). A osteoporose secundária é causada por ou- tras doenças ou medicações (Stein, 2003). A quantidade de osso a qualquer momento reflete o equi- líbrio existente entre as atividades osteoblástica (construção) e osteoclástica (reabsorção), influenciadas por múltiplos agentes estimuladores e inibidores (Canalis, 2007). Como observado, tanto o envelhecimento como a perda de estrogênio levam a au- mento significativo da atividade osteoclástica. Além disso, qual- quer redução na ingestão ou na absorção intestinal de cálcio reduz o nível sérico de cálcio ionizado. Isso estimula a secreção do hormônio da paratireoide (PTH, de parathyroid hormone) que mobiliza o cálcio dos ossos por meio de estimulação da atividade osteoclástica (Fig. 21-9). Especificamente, o aumento nos níveis de PTH induz a produção de vitamina D. Por ou- tro lado, a elevação na concentração de vitamina D resulta em aumento nos níveis séricos de cálcio por meio de vários efeitos: (1) estimulação dos osteoclastos para mobilização do cálcio dos ossos, (2) aumento da absorção intestinal de cálcio, (3) estimu- lação da reabsorção renal de cálcio (Holick, 2007). Em mulheres normais pré-menopáusicas, essa sequência de eventos leva a aumento nos níveis séricos de cálcio, fazen- do com que o PTH retorne aos valores normais. Entretanto, em mulheres pós-menopáusicas, a deficiência de estrogênio aumenta a sensibilidade do osso ao PTH. Portanto, para qual- quer dado nível de PTH, mais cálcio será retirado dos ossos. Como descreveremos no Capítulo 22 (p. 595), recomen- da-se suplementação de cálcio para as mulheres pós-menopáu- sicas, a fim de manter níveis adequados. Um dos efeitos espe- rados é bloquear os efeitos do PTH sobre a reabsorção óssea. Além disso, também tem sido sugerida suplementação de vi- tamina D para esse grupo de pacientes. Embora essa vitamina ative os osteoclastos, seus efeitos cumulativos positivos sobre a absorção intestinal e a reabsorção renal de cálcio são suficientes para que sirva como auxiliar na prevenção de perda óssea. A DMO é o padrão utilizado para a determinação da massa ós- sea e é avaliada por absorciometria de coluna lombar, rádio e colo do fêmur (Fig. 21-10) (Marshall, 1996). A coluna lombar contém principalmente osso trabecular, que corresponde a 20% do peso do esqueleto. Esse osso é menos denso que o cortical e apresenta maior velocidade de remodelamento ósseo. Portanto, perdas ósseas rápidas podem ser determinadas precocemente com o exame desse local. O osso cortical é mais denso e mais compacto e corresponde a 80% do peso do esqueleto. O trocan- ter maior e o colo do fêmur contêm osso cortical e osso trabecu- lar, e esses locais são ideais para previsão de risco de fratura no colo do fêmur em mulheres de mais idade (Miller, 2002). Os valores normais para DMO considerando sexo, idade e etnia foram determinados. Para fins diagnósticos, os resultados dos testes de DMO devem ser registrados em pontuações T (T- -scores). Essas pontuações medem, em desvios-padrão (DPs), a variação da DMO de um indivíduo em relação ao esperado para uma pessoa do mesmo sexo, no ponto máximo da massa óssea (25 a 30 anos). Por exemplo, uma pontuação T de 2,0 em uma mulher significa que sua DMO está dois desvios-padrão abaixo do pico médio de massa óssea para mulheres jovens. As definições da National Osteoporosis Foundation in- cluem as apresentadas na Tabela 21-5. Uma quarta categoria, a osteoporose grave, foi sugerida para descrever pacientes com pontuação T abaixo de 2,5 e que também tenham sofrido fratura por fragilidade. Essas fraturas são causadas por quedas da própria altura ou menores. As pacientes também podem receber uma pontuação Z (Z- -score), que corresponde ao desvio-padrão entre a medição da paciente e a massa óssea média de indivíduos de mesma idade e peso. Pontuações Z abaixo de 2,0 (2,5% da população normal da mesma idade) exigem investigação diagnóstica para osteo- porose secundária, que inclui outras causas além de perda óssea menopáusica (Faulkner, 1999). De forma semelhante, em qual- quer paciente com osteoporose há indicação para rastreamento buscando por outras causas para o problema (Tabela 21-6). A relação entre DMO e risco de fratura foi calculada em vários estudos. A metanálise realizada por Marshall e colabo- radores (1996) mostrou que a DMO ainda é o preditor mais rapidamente quantificável de risco de fratura nos indivíduos que ainda não tenham tido fratura por fragilidade. Para cada desvio-padrão de DMO abaixo da linha de base (pico médio de massa óssea ou média para a população de referência de mesma idade e sexo), o risco de fratura praticamente dobra. É difícil medir de forma acurada a massa óssea e a qualidade óssea, assim como é difícil determinar as boas práticas para manejo clínico dos casos com redução de massa óssea. Por esse motivo, a Organi- zação Mundial da Saúde (2004) desenvolveu uma ferramen- ta para avaliação do risco de fratura (FRAX, de Fracture Risk Assessment Tool) com o objetivo de avaliar o risco individual de fratura em 10 anos. Contudo, o algoritmo é aplicável apenas aos pacientes que não estejam sendo tratados com fármacos. A FRAX está acessível online para diversos países e em diferentes idiomas em http://www.shef.ac.uk/FRAX/. A ferra- menta online incorpora 11 fatores de risco e o valor da DMO em g/cm2 para colo do fêmur para calcular a probabilidade de fratura em 10 anos. O site também oferece a possibilidade de baixar gráficos para calcular o risco de fratura em função do IMC ou da DMO. O algoritmo FRAX identifica os pacientes que podem ser beneficiados por farmacoterapia. É útil especialmente para identificar aqueles indivíduos cuja DMO esteja dentro da va- riação inferior da massa óssea, ou seja, com osteopenia. Vários fatores foram sugeridos como preditores de risco para fra- turas osteoporóticas (Tabela 21-7). Os fatores preditivos mais importantes são densidade óssea em combinação com idade, histórico de fraturas, etnia, diversos tratamentos farmacológi- cos, perda de peso e condicionamento físico. A presença de fator de risco relevante é um sinal de alerta para a necessidade de ava- liações adicionais e, possivelmente, para intervenção ativa. A profilaxia de osteoporose com exercícios usando carga de peso e administração de cálcio e vitamina D deve ser inicia- da na adolescência (Recker, 1992). A suplementação de cálcio em meninas pré-púberes ou na puberdade aumenta o acúmu- lo de osso, um efeito importante com consequências possi- velmente benéficas em longo prazo (Bomjour, 2001; Rozen, 2003; Stear, 2003). Atualmente, essa característica dos ossos é o melhor preditor quantificável de fraturas osteoporó- ticas. DMO baixa e outros fatores de risco relevantes combi- nam-se para aumentar o risco de fraturas. Portanto, a DMO deve ser medida em mulheres pós-menopáusicas com mais de 50 anos que tenham um dos outros fatores de risco maiores, ou em qualquer mulher com mais de 65 anos (ver Tabela 21-7). Os fatores de risco para fratura osteoporótica não são in- dependentes entre si. Eles são aditivos e devem ser considera- dos no contexto do risco basal de fratura em função de idade e sexo. Por exemplo, uma mulher com 55 anos e DMO baixa tem risco significativamente menor de fratura que outra de 75 anos com o mesmo nível de DMO. De forma semelhante, uma mulher com DMO baixa e história de fratura por fra- gilidade tem risco consideravelmente maior que outra com o mesmo nível de DMO, mas sem fratura anterior. As fraturas osteoporóticas são mais comuns em homens e mulheres com mais de 65 anos. As intervenções medicamen- tosas mostraram-se efetivas na prevenção de fraturas somente em populações com média de idade superior a 65 anos. Entre- tanto, a maior parte das terapias aprovadas para osteoporose previnem ou revertem perdas ósseas se forem iniciadas aos 50 anos ou logo após. Portanto, parece prudente começar a iden- tificar os pacientes com alto risco de osteoporose em torno dos 50 anos de idade. Como afirmado, qualquer fratura anterior por fragilidade aumenta o risco de outras fraturas. O –1,0. –1,0 –2,5, –2,5 aumento do risco varia entre 1,5 e 9,5 vezes, dependendo da idade no momento da avaliação, número de fraturas anteriores e local de ocorrência da fratura (Melton, 1999). Nesse aspec- to, as fraturas vertebrais têm sido estudadas com maior pro- fundidade. A ocorrência de fratura vertebral aumenta em pelo menos duas vezes o risco de uma segunda fratura desse tipo. O estudo do grupo placebo em um ensaio clínico de grande porte mostrou que 20% das pessoas que sofreram fratura ver- tebral durante o período de observação tiveram uma segunda fratura no prazo de um ano (Lindsay, 2001). As fraturas verte- brais também são indicadoras de risco aumentado de fraturas por fragilidade em outros locais, como no colo do fêmur, por exemplo. De forma semelhante, a ocorrência de fratura no pu- nho é preditora de fratura em vértebra ou no colo do fêmur. Sem dúvida alguma, a idade é o fator mais importante a contribuir para o risco de fraturas. Em uma revisão feita por Kanis e colaboradores (2001) verficou-se que, nas mulheres, a probabilidade de sofrer alguma fratura em antebraço, úmero, coluna vertebral e colo do fêmur em 10 anos aumenta oito vezes entre 45 e 85 anos de idade. A osteoporose é mais comum em mulheres brancas menopáusicas. Embora pessoas de qualquer etnia possam de- senvolver osteoporose, dados da Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) indicam que o risco é maior entre brancas não hispânicas e em asiáticas, e menor em negras não hispânicas (Looker, 1995). A influência genética sobre a osteoporose e a DMO é extremamente importante. Estimou-se que fatores hereditá- rios são responsáveis por 50 a 80% da variabilidade na DMO (Ralston, 2002). Essas influências têm sido objeto de investiga- ções científicas importantes, sendo que uma grande variedade de genes foi associada à incidência de osteoporose. Entretanto, essas descobertas ainda não resultaram em aplicações clínicas. A história familiar de fratura osteoporótica foi mais bem estudada em relação a fraturas no colo do fêmur. Por exemplo, no Study of Osteoporotic Fractures identificou-se que o antecedente ma- terno de fratura no colo do fêmur foi o principal fator de risco na população de mulheres idosas estudada (Cummings, 1995). Além disso, a história de fratura no colo do fêmur da avó ma- terna também aumenta o risco para esse tipo de fratura. As fraturas com frequência estão as- sociadas a quedas. Quase um terço dos pacientes com mais de 65 anos sofre uma queda pelo menos uma vez por ano. Aproxi- madamente uma a cada 10 quedas nessa faixa etária resulta em lesão grave, como fratura do colo do fêmur ou hematoma sub- dural (Tinetti, 1988, 2003). Para prevenção de queda em ido- sos, a American Geriatric Society e a British Geriatric Society (2011) recomendam rastreamento incluindo questões sobre se o paciente: (1) sofreu duas ou mais quedas no ano anterior, (2) tem dificuldades na marcha ou com equilíbrio, ou (3) está se apresentando para cuidados médicos em razão de queda. Uma resposta afirmativa ou achados físicos que denotem distúrbio da marcha indicam necessidade de investigação completa e correção dos fatores de risco (Tabela 21-8). O tratamento à base de glicocor- ticoides pormais de 2 a 3 meses é um fator de risco maior para perda óssea e fraturas, particularmente entre mulheres pós-me- nopaúsicas e homens com mais de 50 anos. A maioria das revi- sões e das diretrizes considera como limiar doses diárias 7,5 mg de prednisona para investigação e intervenção clínica a fim de prevenir ou tratar osteoporose induzida por glicocorticoides (Canalis, 1996). Como consequência desses fatores de risco, os programas para confirmar osteoporose e determinar a gravi- dade da doença devem incluir medições da DMO em todas as mulheres pós-menopáusicas com: (1) 65 anos ou mais; (2) um ou mais fatores de risco para osteoporose; ou (3) histórico de fratura. Além disso, recomenda-se realizar rastreamento nas mulheres perimenopáusicas com algum fator de risco específi- co, como fratura causada por trauma de pequena intensidade, baixo peso, ou naquelas que estiverem fazendo uso de medica- mento que reconhecidamente aumente o risco de perda óssea. Se for instituído tratamento para aumentar a DMO, haverá indicação para monitoramento da evolução da densidade. As doenças cardiovasculares (DCV) continuam sendo a prin- cipal causa global de morte entre as mulheres. Entre todas as mortes de mulheres ocorridas em 2007, 25% foram causadas por doença cardíaca, e 6,7% foram associadas à AVE (Heron, 2011). Estimou-se que 43 milhões de mulheres, ou 35% da população total feminina dos EUA, sofrem de DCV (Roger, 2011). A maior parte das DCVs evolui a partir de alterações ateroscleróticas nos vasos sanguíneos principais. Os fatores de risco são os mesmos para homens e mulheres e incluem os não modificáveis, como idade e antecedentes familiares de DCV; e modificáveis, como hipertensão arterial, dislipidemia, obesida- de, diabetes melito ou intolerância à glicose, tabagismo, dieta inadequada e sedentarismo. Conforme discutido no Capítulo 1 (p. 21), os primeiros 4 desses fatores de risco compõem a chamada síndrome metabólica, por si só um preditor forte de morbidade e mortalidade cardiovascular (Malik, 2004). Antes da menopausa, as mulheres têm risco bem menor de eventos cardiovasculares, em comparação com homens na mes- ma faixa etária. As razões que explicam a proteção relativa de mulheres pré-menopáusicas contra DCV são complexas, mas talvez haja uma contribuição significativa dos níveis altos de lipoproteína de alta densidade (HDL, de high-density lipopro- tein) encontrados em mulheres mais jovens, o que é um efeito estrogênico. Entretanto, após a menopausa, esse benefício desa- parece ao longo do tempo, de forma que mulheres na faixa dos 70 anos passam a ter risco idêntico ao de homens na mesma faixa etária (Matthews, 1989). O risco de DCV aumenta expo- nencialmente nas mulheres à medida que entram no período pós-menopausa e os níveis de estrogênio declinam (Matthews, 1994; van Beresteijn, 1993). Este fato tem grande importân- cia nas mulheres em transição menopáusica, quando medidas preventivas podem aumentar substancialmente a quantidade e a qualidade de vida. As estatísticas indicam que pelo menos uma em três mulheres com mais de 65 anos apresenta alguma evidência de DCV. Aos 55 anos, 20% de todas as mortes são causadas por DCV, e entre 30 e 40% das mulheres morrem de DCV. A relação entre menopausa e incidência de DCV foi inves- tigada pela primeira vez na coorte de Framingham composta por 2.873 mulheres (Kannel, 1987). Observou-se tendência para incidência 2 a 6 vezes maior de DCV em mulheres pós- -menopáusicas, em comparação com mulheres na pré-me- nopausa de mesma faixa etária. Esse padrão é semelhante ao observado na incidência de osteoporose, que aumenta muito durante a transição menopáusica. Além disso, o aumento nas DCVs associado à transição menopáusica é observado, inde- pendentemente da idade em que a menopausa ocorre. Esses e outros dados indicam que a queda do estrogênio pode estar associada a aumento no risco de DCV. Considerando que a maioria dos fatores de risco para DCV é modificável, é possível reduzir significativamente as taxas de morbidade e de mortalidade cardiovasculares. Portanto, os médicos devem apresentar estratégias às suas pacientes pós- -menopáusicas que ajudem a prevenir ou retardar o início das DCVs (Tabela 1-17, p. 22). Como dados recentes levaram a questionamentos sobre a prescrição generalizada de tratamento hormonal para evitar esse tipo de problema, outras estratégias devem ser consideradas. Entre as intervenções nos hábitos de vida que se mostraram efetivas estão cessação do tabagismo, ati- vidades físicas de intensidade moderada durante 30 minutos diários, manutenção de peso adequado e seguir uma dieta ali- mentar saudável para o coração. Entre as intervenções efetivas em fatores de risco mais específicos estão manter a pressão arte- rial e os níveis de lipídeos na faixa ideal utilizando intervenção no estilo de vida e, quando necessário, farmacoterapia (Mosca, 2011). Os benefícios cardiovasculares das atividades físicas fo- ram estudados no bojo do ensaio Womens Health Initiative (WHI). Manson e colaboradores (2002) identificaram os be- nefícios cardiovasculares da atividade física. Esses autores deter- minaram que caminhar assim como exercícios mais vigorosos evita eventos cardiovasculares em mulheres pós-menopáusicas independentemente de idade, IMC ou origem étnica. Como esperado, o sedentarismo está diretamente relacionado a au- mento no risco de eventos coronarianos (McKechnie, 2001). A obesidade central é um fator de risco para doença car- díaca coronariana em mulheres e está associada a estado hor- monal relativamente androgênico. A distribuição central de gorduras, conhecida também como obesidade truncal, nas mulheres está diretamente relacionada com aumento nos ní- veis de colesterol total, triglicerídeos e da lipoproteína de baixa densidade (LDL, de low-density lipoprotein), e inversamente relacionada com o nível de HDL (Haarbo, 1989). Esse per- fil lipídico aterogênico associado à adiposidade abdominal é, ao menos parcialmente, mediado pela interação entre insulina e estrogênio. Há uma forte correlação entre a magnitude do agravamento dos fatores de risco cardiovascular (alterações nos lipídeos e nas lipoproteínas, pressão arterial e níveis de insu- lina) e a quantidade de peso ganho durante a transição me- nopáusica (Wing, 1991). Davies (2001) e Matthews (2001) e colaboradores mostraram que o ganho de peso na menopausa não resulta de alterações hormonais, mas refletem dieta, exer- cícios e redução da taxa metabólica associada ao processo de envelhecimento. Demonstrou-se que o ácido acetilsalicílico é efetivo para prevenção secundária de doença cardiovascular em homens e mulheres (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002). Entretanto, os dados acerca do papel do ácido acetilsalicílico em doses baixas na prevenção primária de doença cardiovascular em mulheres são insufi- cientes. No maior ensaio clínico randomizado abordando essa questão concluiu-se que entre as mulheres com idade igual ou superior a 45 anos, houve redução não estatisticamente signi- ficativa de 9% em todos os principais eventos cardiovasculares com o uso de doses baixas de ácido acetilsalicílico. O risco de AVE foi significativamente reduzido em 17%. Entre as mulhe- res com 65 anos ou mais, observaram-se reduções significativas em todas as categorias de eventos cardiovasculares, incluindo redução de 30% nos AVEs isquêmicos e de 34% nos infartos do miocárdio (Cook, 2005). De forma geral, o ácido acetilsa- licílico não deve ser usado para prevenção primária de cardio- patia em mulheres com menos de 65 anos, a não ser que se considere que os benefícios para a saúde daquela paciente em particular superem os riscos. Entre os principais riscos envol- vidos estão episódios de AVE hemorrágico e de sangramento gastrintestinal (Lund, 2008). Nas mulheres, os níveis fisiológicos de estrogênio ajudam a manter perfis lipoproteicos favoráveis. Especificamente, ao longo da vida adulta, os níveis de HDL são cerca de 10 mg/dL mais altos nas mulheres, e essa diferença se mantém durante os anos pós-menopáusicos. Além disso, os níveis de colesterol total e de LDL são mais baixos em mulheres pré-menopáusicas do que em homens (Jensen, 1990; Matthews, 1989). Após a menopausa, e a subsequente redução nos níveis estrogênicos, esse efeito favorável sobre os lipídeos se perde. Os níveis de HDL diminuem e os de colesterol total aumentam. Depois da menopausa, o risco de coronariopatia duplica nas mulheres e, aproximadamente aos 60 anos, os lipídeos ate- rogênicos atingem níveis mais altos do que em homens. Brun- ner (1987) e Jacobs (1990), e seus colaboradores, comprova- ram prospectivamente a forte associação entre colesterol total e doença cardíaca coronariana em mulheres, embora o risco de coronariopatia aumente com níveis de colesterol total mais elevados nas mulheres do que nos homens. A taxa de cardiopa- tia coronariana em mulheres com concentrações de colesterol total acima de 265 mg/dL é três vezes a taxa observada em mulheres com níveis mais baixos ou normais. Níveis baixos de colesterol HDL também são fortes preditores de DCV. Nas mulheres, o nível médio de colesterol HDL é 55 a 60 mg/dL, sendo que uma redução de 10 mg/dL aumenta em 40 a 50% o risco de cardiopatia coronariana (Kannel, 1987). Apesar dessas alterações nos lipídeos aterogênicos após a menopausa, os níveis de colesterol total e LDL podem ser reduzidos favoravelmente por meio de mudanças na dieta, tratamento à base de estrogênio e medicamentos redutores de lipídeos (Cap. 1, p. 23) (Matthews, 1994). Durante o processo de envelhecimento, ocorrem alterações nos parâmetros de coagulação. Observa-se aumento de fibrinogênio, do inibidor-1 do ativador de plasminogênio e do fator VII, pro- vocando um estado de relativa hipercoagulabilidade. Supõe-se que esse estado contribua para aumentar o risco de doença car- diovascular e vascular encefálica em mulheres de mais idade. Ganho de peso é uma queixa comum entre mulheres na transi- ção menopáusica. Com o envelhecimento, o metabolismo femi- nino fica mais lento, o que reduz as necessidades calóricas. Se não houver alteração nos hábitos alimentares e na prática de exercí- cios, o ganho de peso é inevitável (Matthews, 2001). Especifica- mente, Espeland e colaboradores (1997) verificaram o peso e a distribuição de gordura em 875 mulheres no ensaio Postmeno- pausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) e estabeleceram correlações com o impacto produzido por estilo de vida e fatores clínicos e demográficos. Os autores concluíram que as mulhe- res com idade entre 45 e 54 anos tiveram aumento substancial- mente maior no peso e na circunferência abdominal comparadas àquelas entre 55 e 65 anos de idade. Os autores relataram que a atividade física e o lazer na linha de base, assim como as ativida- des profissionais, estiveram fortemente relacionados ao ganho de peso na coorte do PEPI. As mulheres que relataram mais ativida- de ganharam menos peso que as mulheres menos ativas. Durante esse período, o ganho de peso está associado à de- posição de gordura no abdome, aumentando a probabilidade de desenvolvimento de resistência insulínica e, subsequente- mente, de diabetes melito e doença cardíaca (Dallman, 2004; Wing, 1991). Além disso, de acordo com a revisão feita por Baumgartner (1995), dados do Rosetta Study e do New Mexi- co Aging Process Study mostraram que os adultos mais idosos têm percentuais mais elevados de gordura corporal que os mais jovens de qualquer idade, em razão da perda de massa muscu- lar com o envelhecimento. Existem inúmeros outros fatores subjacentes ao ganho de peso, como fatores genéticos, neuropeptídeos e atividade do sistema nervoso adrenérgico (Milewicz, 1996). Embora mui- tas mulheres acreditem que as terapias estrogênicas provoquem ganhos de peso, os resultados de ensaios clínicos e estudos epi- demiológicos indicam que o efeito das terapias hormonais me- nopáusicas sobre o peso corporal e a circunferência abdominal, se houver, seria reduzir levemente a taxa do aumento relaciona- do com a idade (Espeland, 1997; Guthrie, 1999). As alterações na pele que podem surgir durante a transição me- nopáusica e incluem hiperpigmentação (manchas do envelheci- mento), rugas e prurido. Em parte, essas condições são causadas pelo envelhecimento da pele, que, por sua vez, resulta da sinergia entre os efeitos intrínsecos gerais do envelhecimento e o foto- envelhecimento (Guinot, 2005). Além disso, acredita-se que o envelhecimento hormonal da pele seja responsável por muitas alterações dérmicas. Essas alterações incluem redução da espes- sura em razão da diminuição no teor de colágeno, redução na se- creção das glândulas sebáceas, perda de elasticidade, redução no suprimento sanguíneo e alterações epidérmicas (Wines, 2001). Embora o impacto das deficiências hormonais sobre o en- velhecimento da pele tenha sido bastante estudado, é extrema- mente difícil distingui-lo dos efeitos intrínsecos ao envelheci- mento, fotoenvelhecimento e outros danos ambientais. Na fase final da transição menopáusica, a redução nos níveis estrogênicos também pode causar problemas odontológicos. O epitélio bucal sofre atrofia em razão das perdas estrogênicas, re- sultando em redução na produção de saliva e na sensibilidade. Gosto ruim na boca, aumento na incidência de lesões cariogê- nicas e perda de dentes também podem ocorrer (Krall, 1994). A perda óssea alveolar oral está fortemente correlacionada com osteoporose e pode levar à perda de dentes. Os efeitos be- néficos do estrogênio sobre a massa óssea esquelética também se manifestam no osso oral. Mesmo em mulheres sem osteopo- rose, há correlação entre densidade óssea espinal e número de dentes. Há também uma forte associação entre perda de dentes e hábito de fumar e seus efeitos adversos sobre a saúde dentária (Krall, 1994). Durante a menopausa, a supressão hormonal é a principal cau- sa de alterações nas mamas. Em mulheres pré-menopáusicas, o estrogênio e a progesterona exercem efeitos proliferativos respectivamente sobre as estruturas ductais e glandulares. Na menopausa, a supressão de estrogênio e de progesterona leva a redução relativa na proliferação mamária. A mamografia revela redução significativa no volume e no percentual de tecido den- so, tendo em vista a substituição por tecido adiposo. Dificuldades para iniciar e manter o sono são comuns em mu- lheres na menopausa. A fragmentação do sono em geral está as- sociada a fogachos e resulta em fadiga durante o dia, alteração no estado de humor, irritabilidade e problemas com a memória de curto prazo (Owens, 1998). Mesmo mulheres com poucos sintomas vasomotores podem apresentar insônia e sintomas de humor relacionados com a menopausa (Erlik, 1982; Woo- dward, 1994). Às vezes, há indicação para prescrição em curto prazo de indutores de sono, listados na Tabela 1-24 (p. 29). À medida que envelhecem, as mulheres têm maior ten- dência a sono leve e acordam mais facilmente por dor, barulhos ou necessidades físicas. Problemas de saúde, bem como outras condições crônicas enfrentadas pela mulher e, com frequência, pelo marido ou companheiro, resultam em interrupção do sono. Doenças ortopédicas dolorosas, doença pulmonar crônica, pirose e algumas medicações que interrompem o sono podem reduzir acentuadamente a qualidade e a quantidade do sono reparador. Noctúria, urgência e frequência urinária, condições mais comuns em mulheres menopáusicas, também são fatores importantes. Os distúrbios respiratórios do sono (DRSs), que incluem graus variados de obstrução faríngea, são condições muito mais comuns em mulheres menopáusicas e seus companheiros. Nas mulheres, em geral, o DRS é uma condição associada a aumen- to da massa corporal e à diminuição nos níveis de estrogênio e progesterona. Roncos sonoros são muito comuns em razão de obstrução das vias aéreas superiores. Esse tipo de obstrução pode variar em gravidade, desde aumento da resistência das vias aé- reas superiores até apneia obstrutiva do sono (Gislason, 1993). Em todos esses exemplos, o foco deve ser o tratamento dos pro- blemas de saúde subjacentes para melhorar o sono da paciente. A memória piora com o avanço da idade. Embora não tenha sido confirmado qualquer efeito direto dos níveis baixos de es- trogênio sobre a memória e a cognição, muitos pesquisadores suspeitam da existência de uma relação ou aceleração entre declínio cognitivo e menopausa. O funcionamento cognitivo foi avaliado em um estudo de coorte formada por mulheres em idade reprodutiva e pós-menopáusicas sem tratamento de re- posição hormonal. Nas pacientes pós-menopáusicas, o desem- penho cognitivo piorou com o avanço da idade. O mesmo não ocorreu com aquelas em idade reprodutiva. As mulheres pré- -menopáusicas na faixa de 40 anos tiveram menor probabili- dade de apresentar declínio cognitivo, em comparação com as pós-menopáusicas na mesma década de vida. Os pesquisadores concluíram que, após a menopausa, há deterioração acelerada de algumas formas de função cognitiva (Halbreich, 1995). Os fatores que aceleram as alterações degenerativas cere- brais representam possíveis riscos modificáveis para o declínio cognitivo (Kuller, 2003; Meyer, 1999). Pesquisadores estudaram supostos fatores de risco para aceleração de déficits cognitivos sutis e de demência. Esses fatores foram correlacionados com os resultados de medições sequenciais de atrofia cerebral, den- sitometria por TC e testes cognitivos entre voluntários idosos neurológica e cognitivamente normais. Os fatores de risco para redução da perfusão cerebral e afinamento da densidade das ma- térias cinzenta e branca incluem ataques isquêmicos transitórios (AITs, de transient ischemic attacks), hiperlipidemia, hipertensão arterial, tabagismo, consumo excessivo de bebidas alcoólicas e sexo masculino, o que implicaria ausência de estrogênio. Os au- tores sugeriram intervenções para controle dos fatores de risco passíveis de tratamento. Poucos estudos sobre a saúde da mulher nos anos menopáusicos avaliaram formalmente o bem-estar e os aspectos psicossociais da transição menopáusica. Dennerstein e colaboradores (1994) estudaram mulheres de meia-idade para determinar se estado menopáusico, circunstâncias sociais, estado de saúde, estresse interpessoal, atitudes e comportamento relacionado ao estilo de vida poderiam estar correlacionados com o bem-estar na meia-idade. Esses pesquisadores concluíram que o estado me- nopáusico exerce pouco efeito sobre o bem-estar. Entretanto, o bem-estar está significativamente relacionado com percepção atual do estado de saúde, sintomas psicossomáticos gerais, sin- tomas respiratórios gerais, histórico de sintomas pré-menstruais e estresse interpessoal. Atitudes em relação ao envelhecimento e à menopausa também estão significativamente associadas aos escores de bem-estar. Outros pesquisadores observaram que problemas psicossociais são comuns nesse período de vida, e os relacionaram diretamente com oscilações nos níveis hormonais (Bromberger, 2009; Freeman, 2010; Soares, 2010). Durante a transição menopáusica, é possível ocorrer sinto- mas psicológicos e cognitivos, incluindo depressão, alterações no humor, dificuldade de concentração e problemas de memó- ria. Embora muitas mulheres percebam essas alterações como agravações relacionadas com à idade ou as atribuam a piora da síndrome pré-menstrual (SPM); na realidade, esses sintomas podem resultar de alterações nos hormônios reprodutivos (Ba- chmann, 1994; Schmidt, 1991). É importante ressaltar que a transição menopáusica é um evento hormonal e sociocultural complexo. Durante essa fase, fatores psicossociais também contribuem para os sintomas do humor e da cognição, tendo em vista que toda mulher que passa pela transição menopáusica enfrenta estresse emocional adicional proveniente de fatores como relacionamento com adolescentes, início de doença grave, cuidado de pais idosos, divórcio ou viuvez, mudanças na carreira ou aposentadoria (LeBoeuf, 1996). Lock (1991) sugere que parte do estresse relatado por mu- lheres ocidentais é especificamente cultural. A cultura ocidental enfatiza a beleza e a juventude e, durante o processo de enve- lhecimento, algumas mulheres sofrem com a percepção de perda de status, função e controle (LeBouef, 1996). Entretanto, o final dos ciclos menstruais previsíveis e da fertilidade podem ser im- portantes, simplesmente porque representam uma mudança, não importando como o envelhecimento e o final da vida reprodutiva são vistos pela mulher e por sua cultura (Frackiewicz, 2000). Para algumas mulheres, a aproximação da menopausa pode ser enca- rada como uma grande perda, tanto para aquelas que aceitaram a concepção e a criação dos filhos como seu papel mais impor- tante na vida quanto para aquelas que não tiveram filhos, talvez não por livre escolha. Por essas razões, a percepção da menopausa iminente talvez seja um período de perdas capaz de desencadear depressão e outros transtornos psicológicos (Avis, 2000). As descobertas contemporâneas baniram o mito segundo o qual a menopausa natural estaria inexoravelmente associada a humor depressivo (Ballinger, 1990; Busch, 1994). Dito isto, de maneira geral, há um grande percentual de mulheres com depressão recorrente na menopausa, e um percentual elevado experimentando o primeiro episódio de depressão durante a transição menopáusica (Freeman, 2007; Spinelli, 2005). Sugeriu-se que as oscilações hormonais durante a fase ini- cial da transição menopáusica seriam, em parte, responsáveis por essa instabilidade afetiva. Deforma semelhante, a meno- pausa cirúrgica induz alterações no estado de humor em razão- da rápida perda hormonal. Soares (2005) apresenta a hipótese de que um dos principais componentes da sofrimento emocio- nal relatado durante a transição menopáusica teria relação cau- sal com níveis elevados e erráticos de estradiol. Por exemplo, Ballinger e colaboradores (1990) demonstraram que aumen- tos nos hormônios do estresse (e provavelmente os sintomas relacionados ao estresse) estão fisiologicamente relacionados com níveis elevados de estrogênio. Esses autores também ob- servaram que mulheres com pontuações anormais nos testes psicométricos, feitos logo após a menopausa, apresentavam ní- veis de estradiol mais elevados do que aquelas com pontuações mais baixas. Em estudos prospectivos sobre a fisiologiade mu- lheres com SPM, Spinelli e colaboradores (2005) mostraram que os níveis de estrogênio estão correlacionados com a inten- sidade dos sintomas menopáusicos. Em um ensaio randomiza- do e controlado com placebo sobre tratamento de pacientes na menopausa, avaliou-se a administração de doses padronizadas de estrogênio equino conjugado (0,625 mg/dia), tendo havido melhora significativa no sono, mas também aumento na hosti- lidade auto dirigida relacionada com estrogênio (Schiff, 1980). Embora a relação entre hormônios circulantes e libido tenha sido extensivamente estudada, não há dados definitivos sobre a questão. Muitos estudos demonstram que outros fatores além da menopausa são responsáveis por alterações na libido (Gracia, 2007). Avis e colaboradores (2000) no Massachusetts Womens Health Study II estudaram a função sexual em um subgrupo de 200 mulheres com menopausa natural. Nenhuma delas fez tra- tamento hormonal e todas tinham parceiro sexual. Observou-se que o estado menopáusico esteve fortemente relacionado com diminuição no interesse sexual. Entretanto, após terem sido fei- tos ajustes para saúde física e mental, tabagismo e satisfação conjugal, não se manteve a relação significativa entre estado menopáusico e libido. Dennerstein e Hayes (2005) avaliaram prospectivamente 438 mulheres australianas durante seis anos de sua transição menopáusica. Observou-se associação com for- ça estatística entre menopausa e dispareunia e relação indireta com a resposta sexual. Fatores psicológicos relacionados com o sentimento pelo parceiro, estresse e outros fatores sociais tam- bém afetaram indiretamente o funcionamento sexual. Outros pesquisadores concluíram que os problemas se- xuais seriam mais prevalentes após a menopausa. Em um es- tudo longitudinal com mulheres durante a transição meno- páusica, acompanhadas no mínimo até um ano após a FMP, demonstrou-se redução significativa na taxa de atividade sexual semanal. As pacientes relataram redução significativa na quan- tidade de pensamentos sexuais, satisfação sexual e lubrificação vaginal apósa menopausa (McCoy, 1985). Em um estudo com 100 mulheres com menopausa natural, tanto o desejo como a atividade sexual diminuíram em comparação com o período pré-menopáusico. As mulheres relataram perda de libido, dis- pareunia e disfunção orgásmica, sendo que 86% não tiveram nenhum orgasmo depois da menopausa (Tungphaisal, 1991). Sintomas de atrofia urogenital, incluindo secura vaginal e dispareunia, são comuns na transição menopáusica e podem implicar problemas significativos na qualidade de vida entre mulheres sexualmente ativas. Estima-se que a taxa de prevalên- cia varia entre 10 e 50% (Levine, 2008). Foram identificados receptores de estrogênio em vulva, vagina, bexiga, uretra, mus- culatura do soalho pélvico e fáscia endopélvica. Assim, essas estruturas compartilham responsividade hormonal semelhan- te, e são suscetíveis à supressão de estrogênio característica da menopausa, do período pós-parto durante a lactação, ou daa- menorreia hipotalâmica. Sem a influência trófica do estrogênio, a vagina perde colá- geno, tecido adiposo e capacidade de retenção de água (Sarrel, 2000). À medida que as paredes vaginais se retraem,
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