Climatério e Menopausa 2

Prévia do material em texto

A “mulher madura” típica tem 40 anos ou mais e prole com-
pleta. Durante a fase final dos 40 anos, a maior parte das mu-
lheres entra na transição menopáusica. Esse período de altera-
ções fisiológicas é causado por senescência ovariana e declínio 
de estrogênio e geralmente se completa entre 51 e 56 anos de 
idade (Capítulo 21, p. 554). A menopausa representa um pon-
to de definição nesse período. Especificamente, a Organização 
Mundial da Saúde define menopausa como o ponto no tempo 
em que cessam definitivamente as menstruações em razão de 
perda de função ovariana. Sob o ponto de vista clínico, a me-
nopausa se refere a um ponto no tempo que corresponde a um 
ano após a cessação da menstruação.
Com a senescência ovariana, os níveis hormonais decli-
nantes exercem efeitos específicos sobre vários tecidos. Alguns 
efeitos resultam em queixas físicas, como sintomas vasomoto-
res e ressecamento vaginal, e outros são alterações metabólicas 
e estruturais. Essas alterações incluem osteopenia, osteoporose, 
afinamento da pele, lipossubstituição nas mamas, alterações 
cardiovasculares e atrofia geniturinária. Como resultado, as 
mulheres pós-menopáusicas apresentam problemas específicos 
associados ao envelhecimento e à perda de estrogênio, que po-
dem afetar negativamente sua saúde.
Durante muitos anos, a menopausa foi considerada como 
uma “doença de deficiência”, como o hipotireoidismo. Por essa 
razão, a terapia de reposição hormonal foi usada de uma forma 
ou de outra por mais de 100 anos. A história e as controvér-
sias que envolvem esse tratamento serão discutidas em detalhes 
neste capítulo, assim como as recomendações atuais para o tra-
tamento de sintomas menopáusicos.
No passado recente, o tratamento de reposição hormonal 
(TH) vinha sendo amplamente prescrito de boa fé para as mu-
lheres menopáusicas com o objetivo de obter diversos benefí-
cios potenciais à saúde, com base nos estudos observacionais 
e epidemiológicos disponíveis naquele momento. O consenso 
médico geral então era que o TH, além de ter papel benéfi-
co na prevenção e no tratamento da osteoporose, poderia ter 
efeito protetivo contra doença cardiovascular, acidente vascu-
lar encefálico (AVE) e demência. Entretanto, ensaios clínicos 
prospectivos e randomizados recentes questionaram a validade 
dos estudos observacionais anteriores, conforme inicialmente 
publicados. Especificamente, o tipo de população estudada, a 
faixa etária e os fatores de risco das participantes e os esquemas 
hormonais testados são importantes para essa crítica. Os mé-
dicos devem praticar medicina com base em evidências para 
assegurar cuidados de saúde de excelência, e a prática clínica 
não deve ser regida por um único estudo. Com o entendimen-
to de que há uma hierarquia para a forma de obtenção dos 
dados clínicos, há necessidade de pesquisar toda a literatura 
médica para firmar a base sobre a qual a medicina deve ser 
praticada (Lobo, 2008). Consequentemente, é importante que 
os médicos conheçam a história e as controvérsias que cercam 
o TH, assim como as virtudes e os defeitos dos ensaios clínicos 
realizados para orientar adequadamente suas pacientes sobre as 
complexidades e o uso correto desse tipo de tratamento.
O tratamento estrogênico (TE) para alívio de sintomas meno-
páusicos ganhou popularidade nas décadas de 1960 e 1970. 
O livro Feminine Forever, do escritor e ginecologista Robert 
Wilson, foi publicado em 1968. Nesse livro, o autor escreveu: 
“As mulheres que usarem o medicamento (estrogênio) sentirão 
muito mais prazer em viver e não se tornarão enfadonhas e sem 
atrativos” (Bell, 1990). Wilson era um conferencista prolífico. 
Seu livro foi amplamente lido e teve alguma influência sobre 
o entusiasmo acerca do TE e sua capacidade de “preservar a 
juventude” e prevenir doenças crônicas.
Em meados dos anos 1970, eram aviadas anualmente mais 
de 30 milhões de receitas para uso de estrogênio, e mais de me-
tade das mulheres menopáusicas estavam fazendo uso de TH em 
média durante cinco anos. O Premarin (estrogênio equino con-
jugado) era o quinto medicamento mais prescrito no mercado.
Em 1975, um estudo revelou uma ligação entre câncer en-
dometrial e reposição estrogênica. Um grupo de pesquisadores 
encontrou risco 4,5 vezes maior desse tipo de câncer em mu-
lheres que usavam estrogênio (Smith, 1975). Como resultado, 
a U. S. Food and Drug Administration (FDA) exigiu alteração 
nos rótulos para que indicassem o risco elevado.
Na década de 1980, foram adicionados progestogênios aos 
esquemas terapêuticos para reduzir significativamente o risco 
de câncer endometrial. Na mesma época, vários estudos com-
provaram que o estrogênio prevenia perdas ósseas (Gambrell, 
1983). Além disso, dados crescentes na literatura médica con-
firmavam a efetividade da terapia hormonal menopáusica na 
redução dos sintomas vasomotores, na prevenção e tratamento 
de atrofia vulvovaginal e na manutenção da densidade mine-
ral óssea (Shulman, 2010). Diversos estudos observacionais 
também sugeriram que os estrogênios preveniam o desenvol-
vimento de doença cardíaca coronariana (DCC) e de outras 
condições, como a doença de Alzheimer. Entretanto, em 1985, 
foram publicados relatos conflitantes do Framingham Heart 
Study e do Nurses’ Health Study.
O Framingham Heart Study, um estudo observacional 
de 1.234 mulheres, mostrou que aquelas que usavam hormô-
nios apresentaram risco 50% maior de morbidade cardíaca e 
risco mais de duas vezes superior de doença vascular encefáli-
ca (Wilson, 1985). Os críticos do Framinghan Study citam a 
maior incidência de obesidade, tabagismo e diabetes melito na 
coorte. Na mesma edição do New England Journal of Medicine, 
foi publicado um estudo observacional muito mais amplo, com 
121.964 mulheres. No Nurses’ Health Study, foram encontra-
das taxas significativamente menores de doença cardíaca em 
mulheres pós-menopaúsicas que tomavam estrogênio, em com-
paração com mulheres pós-menopáusicas que não usavam estro-
gênio (Stampfer, 1985). Vários artigos subsequentes publicados 
em periódicos médicos relataram efeitos protetores da TH com-
binada contra DCV e osteoporose em mulheres na menopausa.
A corrente de pensamento atual é que esses estudos ob-
servacionais iniciais, não randomizados e não cegos incluíram 
amostras de mulheres que não necessariamente eram represen-
tativas de toda a população de mulheres pós-menopáusicas. Es-
sas usuárias de hormônios tendiam a ter acesso a tratamentos 
de saúde de melhor qualidade e, em geral, eram mais magras, 
mais ricas e mais saudáveis (Grodstein, 2003; Prentice, 2006). 
Esse viés foi denominado “viés da mulher saudável”.
Sugeriu-se que uma fonte adicional de vieses confusionais 
e, possivelmente, de seleção foi o período de início da terapia 
hormonal em relação ao estado subjacente da vasculatura. Al-
guns pesquisadores levantaram a hipótese de que o estrogênio 
poderia retardar os estágios iniciais da aterosclerose que ten-
dem a estar presentes em mulheres mais jovens. Contudo, é 
possível que o estrogênio não seja efetivo ou, talvez, até seja ca-
paz de desencadear eventos cardiovasculares nas pacientes em 
que já haja lesões como aquelas encontradas em mulheres de 
mais idade (Mendelsohn, 2005). A possível existência de uma 
“janela de oportunidade” para reduzir a incidência de DCV foi 
corroborada por estudos em modelos animais e laboratoriais 
(Grodstein, 2003).
Características das pacientes estudadas, vieses e período 
de iniciação do tratamento podem ter levado, em parte, a re-
sultados favoráveis atribuídos ao estrogênio nos estudos ob-
servacionais. Quando se eliminam os vieses desses estudos e 
os dados são reanalisados, os resultados dos primeiros ensaios 
observacionais e dos ensaios randomizados e controlados são 
impressionantemente semelhantes. É importante ressaltar que 
esses dados não devem ser extrapoladosem bloco para uma 
população cronologicamente mais jovem que esteja sofrendo 
menopausa precoce ou àquelas pacientes submetidas à ooforec-
tomia antes da idade normal da menopausa.
Com base em dados disponíveis no final da década de 1980, os 
estrogênios foram prescritos não apenas para aliviar sintomas 
vasomotores, mas também para a prevenção de outras condi-
ções. Em 1995, os resultados publicados do ensaio Postme-
nopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) sugeriram 
a possibilidade de benefícios para risco de DCC. Nesse estu-
do, mulheres menopáusicas com média de idade de 56 anos 
foram alocadas aleatoriamente para um entre cinco tipos de 
tratamento: (1) placebo, (2) apenas estrogênio, (3) estrogênio 
mais acetato de medroxiprogesterona (MPA de medroxypro-
gester gneacetate) cíclico, (4) estrogênio mais progesterona mi-
cronizada cíclica, ou (5) estrogênio mais MPA contínuo (The 
Writing Group for the PEPI Trial, 1995). Os desfechos primá-
rios estudados nas 875 mulheres avaliadas durante três anos 
incluíram pressão arterial sistólica e níveis de lipídeos séricos, 
de insulina e de fibrinogênio. O ensaio PEPI comprovou que 
a redução nos níveis de colesterol lipoproteína de baixa densi-
dade (LDL) foi semelhante em todos os grupos que receberam 
estrogênio em comparação com o grupo placebo. Além disso, 
os níveis de colesterol lipoproteína de alta densidade (HDL) 
aumentaram nos quatro grupos de tratamento que receberam 
estrogênio. Os níveis aumentaram de forma mais acentuada 
nas mulheres que receberam apenas estrogênio. Foram obser-
vados efeitos intermediários nas tratadas com estrogênio equi-
no conjugado (EEC) e progesterona micronizada, ao passo que 
o aumento foi menor com a administração de EEC e AMP. 
O fibrinogênio aumentou no grupo placebo em comparação 
com os grupos que receberam hormônios. Entretanto, não foi 
identificada qualquer diferença entre os grupos tratados no 
que se refere à pressão arterial sistólica ou aos níveis insulínicos 
após administração de glicose. Os resultados clínicos também 
foram registrados, tendo havido poucas complicações. Essas 
complicações ocorreram todas nos grupos tratados com TH 
e incluíram uma parada cardíaca, dois infartos do miocárdio e 
dois eventos vasculares encefálicos (American College of Obs-
tetricians and Gynecologists, 2004b).
No Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study 
(HERS), cujos resultados foram publicados em 1998, estudou-
-se a morbidade cardíaca em 2.763 mulheres com doença car-
díaca preexistente (Hulley, 1998). Essas mulheres receberam 
estrogênio como prevenção secundária contra a progressão de 
doença cardíaca. Os dados do primeiro ano revelaram aumen-
to de infartos do miocárdio nas mulheres que receberam EEC 
com AMP contínuo. Entretanto, após um período médio de 
quatro anos de tratamento, não houve nenhuma diferença nos 
riscos de morte cardiovascular ou de infarto do miocárdio não 
fatal entre os grupos de tratamento.
O HERS foi o primeiro ensaio clínico randomizado que 
apresentou alguma discordância com os dados observacionais 
anteriores, criando uma imensa confusão para médicos e pa-
cientes. Até então havia uma crença generalizada de que os 
hormônios preveniam doença cardíaca, mas os dados do HERS 
fizeram muitos médicos e cientistas questionarem seriamente 
os efeitos cardioprotetores dos hormônios. Em junho de 2002, 
Grady e colaboradores (2002) publicaram os dados do estudo 
de seguimento HERS II, que também mostraram que o TH 
não era benéfico na prevenção secundária de doença cardíaca, 
mesmo após 6,8 anos. Além disso, uma reanálise subsequen-
te do Nurses’ Health Study, com foco no risco precoce entre 
mulheres iniciando o TH, revelou que, durante o período de 
monitoramento, houve uma tendência semelhante no que diz 
respeito à distribuição dos efeitos no tempo, com ocorrência 
de danos no início do tratamento (Grodstein, 2001).
Em 1990, após uma tentativa mal sucedida de obter aprovação 
da FDA para TH para prevenção de DCC, chegou-se à con-
clusão de que seriam necessários ensaios clínicos randomizados 
para que fosse definitivamente testada a hipótese de efeitos be-
néficos. Consequentemente, antes da divulgação dos resulta-
dos dos ensaios PEPI e HERS, o National Institutes of Health 
(NHI) lançou, em 1993, o ensaio Women’s Health Initiative 
(WHI). Esse estudo foi o mais amplo já realizado para ava-
liar as causas mais comuns de morte, incapacidade e redução 
da qualidade de vida. Foram avaliados desfechos específicos: 
doença cardíaca coronariana, eventos trombóticos venosos, 
câncer de mama, câncer de colo e fraturas ósseas. O estudo 
foi composto por um componente observacional e um ensaio 
clínico randomizado controlado. No ensaio clínico foram in-
cluídas mulheres pós-menopáusicas com idade entre 50 e 79 
anos, em grande parte sem eventos cardiovasculares prévios. O 
WHI comparou o efeito de um fármaco único contendo EEC 
e AMP com placebo em 16.608 mulheres pós-menopáusicas 
saldáveis que não haviam sido submetidas à histerectomia 
(Rossouw, 2002). Simultaneamente, o estudo comparou tam-
bém EEC com placebo em mulheres pós-menopáusicas sem 
útero (o braço apenas com estrogênio).
Como parte do desenho original do estudo WHI, os pes-
quisadores definiram metas para doença cardíaca coronariana 
(DCC) (benefícios antecipados) e para câncer de mama (riscoan-
tecipado) como desfechos das doenças primárias. De acordo com 
esse plano, o estudo seria interrompido se a incidência de um dos 
desfechos excedesse a meta dentro de um determinado período. 
Além disso, desfechos combinados foram ponderados para for-
mar um “índice global”, que, quando ultrapassado em determi-
nado período, determinaria a interrupção do estudo. Após um 
período médio de 5,2 anos de monitoramento, o braço de estro-
gênio e progestogênio do WHI foi interrompido antes do tem-
po previsto, por recomendação da comitê de monitoramento de 
dados e segurança (Data and Safety Monitoring), uma vez que os 
riscos globais haviam superado os benefícios. Em julho de 2002, 
os dados foram liberados para os meios de comunicação. Essa 
divulgação foi anterior à publicação na imprensa especializada e 
à orientação oportuna dos profissionais de saúde. Houve caos ge-
neralizado enquanto médicos e pacientes analisavam os dados da 
pesquisa antes que fosse possível fazer qualquer recomendação.
Em uma análise detalhada subsequente dos desfechos 
cardiovasculares, o risco de morte cardiovascular e de infarto 
não fatal do miocárdio foi de 1,24. Esse dado se traduz em 
188 casos reais no grupo tratado com hormônio contra 147 
no grupo placebo (Anderson, 2004). Entretanto, não houve 
diferenças significativas em termos de revascularização coro-
nariana, hospitalização por angina, angina confirmada, sín-
drome coronariana aguda ou insuficiência cardíaca congestiva. 
A Tabela 22-1 apresenta o cálculo da resultante entre eventos 
adversos ou benéficos ocorridos em 10.000 mulheres fazendo 
uso de terapia hormonal com base nos dados do WHI.
Para explorar o tema da influência do momento de início 
do TH para a ocorrência de doença cardiovascular, Rossouw 
e colaboradores (2007) procederam a uma análise secundária 
7 –5
8 –8
–1
–1
–6 –6
–5
dos resultados do estudo WHI. Esses autores se concentraram 
especificamente nos efeitos do TH sobre DCC e AVE, divi-
dindo as pacientes por categorias de idade e número de anos 
decorridos desde a menopausa, no ensaiocombinado. Esses 
pesquisadores observaram que as mulheres que iniciaram o tra-
tamento hormonal próximo da menopausa tenderam a ter me-
nor risco de DCC, em comparação com aumento do risco em 
mulheres que iniciaram o tratamento em período mais distante 
da menopausa. Nas mulheres com menos de 10 anos desde a 
menopausa, a razão de risco para DCC foi 0,76; com 10 a 20 
anos desde a menopausa, 1,10; e com 20 anos ou mais,1,28.
Especificamente, para a faixa etária entre 50 e 59 anos, 
a razão de risco (HR, de hazard ratio) para DCC foi 0,93 ou 
dois eventos a menos por 10.000 pessoas-ano; para a faixa etá-
riaentre 60 e 69 anos, 0,98 ou um evento a menos por 10.000 
pessoas-ano; e para a faixa entre 70 e 79 anos, 1,26 ou 19 even-
tos extras por 10.000 pessoas-ano. Rossouw e colaboradores 
concluíram que as mulheres que iniciaram a terapia hormonal 
mais perto da menopausa tenderam a ter risco menor de DCC, 
em comparação com maior risco de DCC naquelasque inicia-
ram o tratamento mais distante da menopausa. Em sua análise, 
a terapia hormonal aumentou o risco de AVE. A razão de risco 
foi 1,32 e esse risco não variou significativamente em função 
de idade ou tempo decorrido desde a menopausa.
Se a administração de EEC ou de EEC mais AMC me-
lhora a saúde cardiovascular de mulheres com menopausa re-
cente é algo a ser confirmado definitivamente. No momento, 
as evidências são insuficientes para sugerir iniciar ou manter 
tratamento em longo prazo com EEC ou EEC mais AMC 
para prevenção primária de DCC. Embora esta tenha sido a 
principal conclusão do ensaio, os resultados levaram à restrição 
no uso de TH mesmo para mulheres saudáveis com sintomas 
vasomotores desagradáveis no momento da menopausa. Si-
multaneamente com o WHI, um estudo estruturado de forma 
semelhante, o Women’s International Study of Long Duration 
Oestrogen after Menopause (WISDOM), iniciou o registro de 
pacientes em 1999. Esse ensaio foi encerrado prematuramente 
em consequência da publicação dos achados do WHI. Após 
analisar dados coletados nesse estudo, Vickers e colaboradores 
(2007) concluíram que a terapia de reposição hormonal au-
menta o risco cardiovascular e tromboembólico nos casos em 
que seu início ocorre muitos anos após a menopausa.
Preocupações acerca da faixa etária mais avançada da coor-
te do WHI e com o uso combinado contínuo de EEC e AMC 
no ensaio WHI levaram o Kronos Longevity Research Institute 
a patrocinar um estudo em 8 grandes centros médicos. O Kro-
nos Early Estrogen Study (KEEPS) visa a testar se há benefí-
cios com o uso de estradiol (E2) em mulheres com menopausa 
recente e idade entre 40 e 45 anos, cujo último período mens-
trual tenha ocorrido entre 6 meses e 3 anos antes da entrada 
no estudo. Essas mulheres serão tratadas continuamente com 
estrogênio por vias oral ou transdérmica. Será adicionada pro-
gesterona micronizada durante 10 dias para reproduzir o ciclo 
menstrual normal e reduzir a exposição sistêmica à progeste-
rona. Serão avaliadas as alterações em marcadores substitutos 
para risco de DCC, inclusive espessura da camada íntima da 
carótida e depósito acumulado de cálcio nas coronárias (Miller, 
2009). Os resultados são esperados para breve.
Atualmente, como resultado desses e de outros estudos, os mé-
dicos estão mais bem informados sobre riscos e benefícios do 
TH. Nas inúmeras revisões e discussões que ocorreram depois 
do estudo WHI, a maior parte dos médicos concorda que o 
TH está associado a aumento no risco de DCC em menopáu-
sicas de mais idade, e a aumento no risco de AVE, trombo-
embolismo venoso e colecistite. Aparentemente, o câncer de 
mama é fator de risco nos casos de uso em longo prazo ( 5 
anos). Dois estudos revelaram aumento no risco de câncer ova-
riano em casos de uso em longo prazo ( 10 anos), porém não 
no uso em curto prazo ( 5 anos) (Danforth, 2007; Lacey, 
2006). Entretanto, outros estudos não confirmaram esse risco 
(Noller, 2002).
Por outro lado, são observados vários benefícios a longo 
prazo com o TH, incluindo aumento na DMO e redução nas 
taxas de fraturas e de câncer colorretal. Além desses benefícios 
individuais, foram analisados também os efeitos do TH sobre 
as taxas de mortalidade. Em uma metanálise realizada por Sal-
peter e colaboradores (2004) foram reunidos dados de 30 en-
saios randomizados realizados no período entre 1966 e abril 
de 2003. Os cálculos entre as 26.708 participantes revelaram 
que a taxa de mortalidade total associada ao TH foi 0,98. Cabe 
observar que o TH reduziu a taxa de mortalidade em mulheres 
com menos de 60 anos, porém não em mulheres com mais 
de 60 anos. Esses pesquisadores sugerem que, uma vez esta-
bilizada a coronariopatia, o TH não produz qualquer efeito 
para reversão na evolução da doença. Além disso, a incidência 
de eventos cardiovasculares pode aumentar potencialmente em 
grupos mais idosos em razão do risco aumentado de coágulos 
sanguíneos. De forma semelhante, o grupo de Rossouw (2007) 
mostrou uma tendência não significativa de efeitos mais fa-
voráveis do TH sobre a mortalidade total em mulheres mais 
jovens, em comparação com mais idosas.
Foi publicada uma revisão no banco de dados Cochrane 
na qual foram incluídos 19 ensaios duplo-cegos randomizados, 
comparando TH e placebo, envolvendo 41.904 mulheres ao 
longo de 2007 (Farquhar, 2009). O TH incluiu estrogênios, 
com ou sem progestogênios, administrados pelas vias oral, 
transdérmica ou subcutânea. Os autores concluíram que em 
mulheres relativamente saudáveis, TH combinado contínuo 
aumentou significativamente o risco de tromboembolismo ve-
noso (TEV) ou de evento coronariano (após 1 ano de uso), 
AVE (após 3 anos) e câncer de mama e colecistite. O TH em 
longo prazo exclusivamente com estrogênio aumentou signi-
ficativamente o risco de TEV, AVE e colecistite (após 1 a 2 
anos, 3 anos e 7 anos, respectivamente), mas não aumentou 
significativamente o risco de câncer de mama. Os únicos bene-
fícios estatisticamente significativos do TH foram redução na 
incidência de fraturas e (para TH combinado) câncer de colo, 
com uso em longo prazo. Entre as mulheres com mais de 65 
anos, relativamente saudáveis e sendo tratadas com TH combi-
nado contínuo, houve aumento estatisticamente significativo 
na incidência de demência. Entre as mulheres com DCV, o uso 
de TH em longo prazo aumentou significativamente o risco 
de TEV.
Nesta mesma revisão de dados, Farquhar e colaboradores 
observaram um ensaio no qual um subgrupo de 2.839 mu-
lheres relativamente saudáveis, com idade entre 50 e 59 anos, 
fazendo uso de TH e 1.637 tomando apenas estrogênio foram 
comparadas a um grupo placebo de tamanho similar. O úni-
co risco com aumento significativo foi de TEV em mulheres 
fazendo uso de TH combinado contínuo. Contudo, seu risco 
absoluto manteve-se baixo, inferior a 1 em 500. Esse ensaio 
não teve força estatística para detectar diferenças entre grupos 
de mulheres mais jovens.
O uso em longo prazo de TH está associado a aumento 
no risco de câncer de mama (Collaborative Group on Hormo-
nal Factors in Breast Cancer, 1997). Estudos observacionais 
demonstram um risco relativo de aproximadamente 1,3 com 
uso de TH em longo prazo, em geral definido como acima de 
5 anos. O ensaio WHI demonstrou aumento significativo de 
26% no risco de câncer invasivo de mama nas mulheres sub-
metidas à terapia de reposição com estrogênio e progestogênio 
após aproximadamente 5 anos de uso. Não se observou au-
mento do risco para uso em curto prazo ou entre quem tenha 
feito uso no passado (Rossouw, 2002). Conforme afirmado, 
no braço que recebeu apenas estrogênio no ensaio WHI, entre 
mulheres com histerectomia prévia, não se observou aumento 
no risco de câncer de mama após uso de estrogênio em média 
por 7 anos. Entre aquelas locadas nesse grupo que sobrevive-
ram por 10,7 anos após a interrupção do WHI, observou-se 
redução no risco de câncer de mama (LaCroix, 2011). A pro-
porção de mulheres necessitando de mamografias sequenciais 
foi significativamente maior em ambos os grupos ativos no en-
saio WHI (Stefanick, 2006). Entretanto, o tratamento exclusi-
vamente com estrogênio foi associado a aumento significativo 
no risco de câncer de mama após 15 anos de uso corrente no 
Nurse’s Health Study e entre as usuárias correntes no estudoMillion Women Observational com mulheres no Reino Unido 
(Beral, 2003; Chen, 2006)
Ao longo da última década ficou claro que a prescrição de TH 
é complexa, havendo necessidade de adaptação individual con-
siderando o perfil de risco/benefício de cada paciente sintomá-
tica. Assim, posologia, tipo e via de administração devem ser 
cuidadosamente avaliados. Com base na literatura disponível, 
atualmente o TH é indicado apenas para tratamento de sinto-
mas vasomotores e atrofia vaginal, bem como para prevenção 
ou tratamento de osteoporose. O padrão atual de atenção à 
saúde recomenda reavaliar a necessidade de manter a terapia 
em intervalos de 6 a 12 meses. Portanto, em mulheres que ne-
cessitem de prevenção ou tratamento em longo prazo de osteo-
porose a melhor opção provavelmente é o uso de agentes com 
ação específica sobre os ossos. Se houver indicação para uso 
de estrogênio para tratar sintomas vaginais isolados, sugere-se 
formulações de uso local por serem mais seguras para uso es-
tendido. É importante ressaltar que o TH não está indicado na 
rotina de manejo de outras doenças crônicas.
O tratamento hormonal deve ser prescrito na menor dose 
efetiva e pelo menor período (American College of Obstetri-
cians and Gynecologists, 2008). Embora os profissionais de 
saúde devam estar cientes dessas diretrizes, não há limite de 
tempo determinado para a duração do uso de TH em mulheres 
sintomáticas que estejam bem informadas. O tratamento pode 
ser mantido enquanto a paciente sentir que os benefícios su-
peram os riscos. Os médicos devem advertir suas pacientes de 
que os riscos aumentam com a idade e com a duração do uso. 
Consultas anuais ou semestrais para discutir sintomas, efeitos 
colaterais e para atualização na literatura cientifica relacionada 
à verificação de riscos e benefícios devem ser adequadas a cada 
paciente.
Para mulheres com útero, um progestogênio deve ser 
combinada com o estrogênio para reduzir o risco de câncer 
endometrial. Os progestogênios podem ser prescritos dia-
riamente junto com o estrogênio, sendo que essa forma de 
administração é conhecida como terapia contínua. Em geral, 
esse esquema induz amenorreia. Como alternativa, o estro-
gênio pode ser administrado durante 25 dias todos os meses, 
com adição de um progestogênio nos últimos 10 dias. Os 
medicamentos são suspensos por cinco dias, havendo san-
gramento vaginal subsequente. Outro esquema comumente 
usado inclui tratamento contínuo com estrogênio associado 
a um progestogênio administrado no últimos 10 dias de cada 
mês. Estes esquemas são denominados terapia cíclica. Dos es-
quemas citados, a terapia cíclica é mais usada em mulheres 
na transição menopáusica, e a terapia contínua em geral é a 
opção para as pós-menopáusicas.
Se necessário, os progestogênios geralmente são prescri-
tos por via oral, embora o dispositivo intrauterino liberador de 
progestogênio (Mirena) seja uma opção promissora para ad-
ministração local de progesterona em pós-menopáusicas (Ca-
pítulo 5, p. 137) (Peled, 2007). Além disso, há produtos com 
combinação de estrogênio e progestogênio para uso oral ou 
transdérmico. Os contraceptivos hormonais combinados em 
dose baixa são efetivos em mulheres mais jovens na perimeno-
pausa, com o benefício adicional de evitar gravidez.
É importante observar que o estrogênio é contraindicado em 
mulheres que apresentem uma ou mais das seguintes condi-
ções: suspeita ou confirmação de carcinoma de mama, suspeita 
ou confirmação de neoplasia dependente de estrogênio, san-
gramento genital anormal de etiologia desconhecida, gravidez 
suspeita ou confirmada e doença hepática ativa (Tabela 22-2). 
Além disso, os dados mostram aumento de duas vezes no risco 
de TEV em usuárias de TH. Os estrogênios, particularmen-
te aqueles administrados por via oral, estimulam a produção 
hepática de fatores da coagulação. Portanto, o TH também é 
contraindicado em mulheres com antecedente de TEV.
Para finalizar, a decisão de iniciar ou de suspender TH é 
estritamente pessoal, a ser tomada pela paciente, com orienta-
ção médica. Para a suspensão do TH, não está esclarecido se a 
melhor forma é abrupta ou com redução progressiva da dose. 
Espera-se algum grau de recorrência de sintomas vasomotores.
Os sintomas iniciais mais comuns da menopausa são aqueles 
causados por instabilidade vasomotora incluindo fogachos, in-
sônia, irritabilidade e transtornos do humor. Além dos sinto-
mas, é possível haver alterações físicas como atrofia vaginal, in-
continência urinária de esforço e atrofia de pele. Há riscos em 
longo prazo para a saúde atribuídos às alterações hormonais 
da menopausa associadas ao envelhecimento natural. São eles, 
osteoporose, DCV e, em alguns estudos, doença de Alzheimer, 
degeneração macular e AVE.
Os sintomas vasomotores, conhecidos como fogachos ou on-
das de calor, são as queixas mais frequentes da transição meno-
páusica (Capítulo 21, p. 560). Após a menopausa, os fogachos 
permanecem e ocorrem em 50 a 85% das mulheres pós-me-
nopáusicas. Aproximadamente 25% das mulheres sentem des-
conforto significativo. Os distúrbios do sono podem levar a 
estados letárgicos e depressivos.
A frequência dos fogachos diminui com o tempo. No 
ensaio PEPI, o percentual de mulheres do grupo placebo que 
apresentaram sintomas vasomotores diminuiu de 56%, no 
momento de entrada no estudo, para 30% no terceiro ano de 
teste (Greendale, 1998). Somente uma pequena percentagem 
de mulheres continua a sofrer de fogachos 10 anos após a me-
nopausa. Quinze anos após a menopausa, cerca de 3% das mu-
lheres relatam fogachos frequentes, e 12% relatam sintomas 
vasomotores variando de moderados a graves (Barnabei, 2002; 
Hays, 2003).
A terapia sistêmica com estrogênio 
(TE) é a conduta mais efetiva para o tratamento dos sintomas 
vasomotores e a única atualmente aprovada pela FDA com essa 
indicação (Shifren, 2010). O valor desse tipo de tratamento 
foi demonstrado em vários estudos randomizados controlados 
(ERCs) (Nelson, 2004). MacLennan e colaboradores (2004) 
realizaram uma revisão sistemática de 24 ERCs envolvendo 
3.329 mulheres com fogachos moderados a graves. Esses pes-
quisadores observaram que o TH reduziu a frequência de foga-
chos em aproximadamente 18 eventos por semana, isto é, cer-
ca de 75%, em comparação com o placebo. A intensidade dos 
sintomas vasomotores também foi reduzida significativamente. 
Além disso, no ensaio PEPI, todos os braços de tratamento 
foram mais efetivos do que o placebo na redução de sintomas 
vasomotores. Não houve diferenças significativas entre regimes 
específicos de hormônios (Greendale, 1998).
O 
estrogênio pode ser administrado por via oral, parenteral, 
tópica, vaginal ou transdérmica, com efeitos semelhantes 
(Tabela 22-3). Dentro desses grupos, há várias formulações 
diferentes disponíveis. Recomenda-se terapia estrogênica con-
tínua, embora a dosagem e a via de administração possam ser 
alteradas para atender à preferência das pacientes. Nos Estados 
Unidos, os estrogênios orais vinham sendo os mais populares, 
embora pareça que a administração transdérmica talvez seja 
um tanto mais segura. Especificamente, os adesivos estrogêni-
cos transdérmicos evitam o efeito da primeira passagem pelo 
fígado e oferecem a conveniência de administração menos fre-
quente (uma ou duas vezes por semana). Não há informações 
sobre qual a seja a dose mínima eficaz, mas esse mantra é citado 
pela maioria das principais organizações que se ocupam da me-
nopausa como forma de assegurar segurança.
Os progestogênios isoladamente são até certo 
ponto efetivos para o tratamento de fogachos em mulheres para 
as quais o estrogênio esteja contraindicado, como aquelas com 
histórico de tromboembolismo venoso ou câncer de mama. En-
tretanto, efeitos adversos, que incluem sangramento vaginal e 
ganho de peso, podem limitar o uso dessemedicamento.
Além de leve redução nos fogachos, os progestogênios usa-
dos como agentes em TH combinado oferecem apenas um bene-
fício adicional: proteção essencial contra hiperplasia endometrial 
e câncer induzidos por estrogênios em mulheres com útero. En-
saios clínicos mostraram que os progestogênios não aumentam 
significativamente os benefícios do estrogênio para a densidade 
óssea. Além disso, os progestogênios talvez reduzam os efeitos 
benéficos do estrogênio sobre os lipídeos e o fluxo sanguíneo.
Algumas pacientes acredi-
tam que o tratamento hormonal convencional implica risco 
evidente e real para a saúde. A imprensa leiga e os livros de 
autoajuda sobre hormônios estão repletos de informações su-
gerindo que os hormônios bioidênticos oferecem o alívio que 
as mulheres necessitam, com riscos menores. Por definição, a 
TH com bioidênticos refere-se à terapia com produtos com 
composição química similar aos hormônios do corpo humano, 
e tais compostos usam 17 -estradiol e/ou progesterona. Os 
produtos bioidênticos aprovados pela FDA estão disponíveis 
para uso por diversas vias de administração capazes de fornecer 
níveis hormonais baixos e constantes (ver Tabela 22-3). Esses 
produtos são regulados e monitorados pela FDA. Provaram-se 
eficazes para alívio de sintomas da menopausa e foram publica-
dos perfis de segurança para seu efeito endometrial.
Esses produtos estão disponíveis por meio de prescrição 
médica para as pacientes que não tolerem os produtos apro-
vados pela FDA. Os esquemas de uso tópico incluem Tri-est 
(80% estriol, 10% estrona e 10% estradiol) ou Bi-est (80% 
etriol e 20% estradiol) variando entre 1,25 a 2,5 mg. Esses 
estrogênios são associados a progesterona micronizada, 10 a 50 
mg diariamente, em Dermabase, Eucerin ou outro creme ou 
emoliente similar.
Algumas farmácias de manipulação jactam-se da segu-
rança e eficácia de seus compostos hormonais e anunciam tra-
tamentos individualizados com base em testes hormonais na 
saliva. Infelizmente esses testes salivares têm excessiva variabili-
dade inter e intrapacientes e comprovou-se que seus resultados 
não se correlacionam com os níveis séricos hormonais (Boo-
thly, 2004). Além disso, esses produtos não foram submeti-
dos a ensaios clínicos randomizados rigorosos para atestar suas 
segurança e eficácia. Consequentemente, é necessário informar 
as pacientes acerca dos possíveis riscos e benefícios desses pro-
dutos. Especificamente sobre outros tipos ou formas de TH, 
a FDA assim se manifestou: “Outras doses de EEC e AMP 
e outras formas de combinação e de dosagens de estrogênios 
e progestogênios não foram estudadas nos ensaios clínicos do 
WHI, e, na ausência de dados comparáveis, deve-se presumir 
que esses riscos sejam semelhantes”. Portanto, esses compostos 
hormonais não podem ser considerados mais seguros que os 
estrogênios e os progestogênios farmacêuticos convencionais. 
É importante ressaltar que há necessidade de proteção adequa-
da do endométrio se forem prescritos compostos estrogênicos 
(Pinkerton, 2009).
Atualmente, não há tratamentos não hormonais aprovados 
pela FDA para uso em caso de fogachos e, além disso, não 
existem ensaios de longo prazo disponíveis. Entretanto, vários 
agentes e tratamentos têm sido utilizados e foram publicados 
dados de alguns estudos de curto prazo (Tabela 22-4). Esses 
produtos são alternativas para mulheres que preferem não uti-
lizar TH ou para quem o estrogênio está contraindicado. Con-
tudo, para muitas dessas pacientes, os efeitos colaterais ou a 
ineficácia desses agentes, em comparação com o TH, limitam 
seu uso rotineiro com essa indicação.
Nos 
ensaios randomizados placebo-controlados com os antide-
pressivos venlafaxina, fluoxetina, paroxetina e desvenlafaxina 
foram observadas melhoras modestas nos fogachos em com-
paração com placebo. Especificamente, em um estudo rando-
mizado, duplo-cego, controlado por placebo, Loprinzi e co-
laboradores (2000) observaram que a venlafaxina XR reduziu 
em 37% os escores de avaliação de fogachos com posologia 
de 37,5, mg/dia, em 61% com 75 mg/dia, e em 61% com 
150 mg/dia. As mulheres tratadas com placebo apresentaram 
redução de 27% nos fogachos. Posteriormente, Loprinzi e co-
laboradores (2002) estudaram os efeitos da fluoxetina (20 mg/
dia) sobre os fogachos. Esses pesquisadores relataram que as 
mulheres tratadas com o inibidor seletivo da recaptação da se-
rotonina (ISRS) apresentaram redução de apenas 1,5 evento 
vasomotor em comparação com as que receberam placebo. Em 
um ensaio com 6 semanas de duração, Stearns e colaboradores 
(2003) avaliaram os efeitos da paroxetina CR, nas dosagens 
de 12,5 mg/dia e 25 mg/dia, em comparação com placebo. 
Em ambas as dosagens, a paroxetina resultou em redução de 
aproximadamente três episódios de fogacho por dia em com-
paração com a redução de 1,8 episódio por dia obtida com pla-
cebo. Finalmente, os grupos que prescreveram 100 ou 150 mg/
dia de desvenlafaxina observaram redução aproximada de 65% 
nos episódios de fogacho. Contudo, esse percentual representa 
apenas 1 a 2 episódios a menos por dia em comparação com 
placebo (Archer, 2008, 2009b). É importante ressaltar que os 
benefícios dos ISRSs devem ser cotejados com seus efeitos co-
laterais, que incluem náusea, diarreia, cefaleia, insônia, inquie-
tação, fadiga e disfunção sexual.
A clonidina (Catapress e outros), um agonista do 
receptor 2-adrenérgico que atua centralmente, mostrou-se 
efetiva em alguns ensaios clínicos. Nagamani e colaboradores 
(1987) avaliaram o uso de 0,1 mg/dia de clonidina, por via 
transdérmica, em um ensaio de oito semanas. Esses pesquisa-
dores relataram que 12 entre 15 mulheres observaram redu-
ção nos sintomas vasomotores em comparação com 5 entre as 
14 que receberam placebo. Entretanto, hipotensão, boca seca, 
tontura, constipação e sedação limitaram o uso do medica-
mento. Para muitas mulheres, doses baixas de clonidina não 
são efetivas, e, assim, para tratamento adequado há necessidade 
de dosagens substancialmente maiores, o que aumenta a inci-
dência de efeitos colaterais.
Sob o ponto de vista estrutural, a gabapenti-
na (Neurontin) está relacionada ao neurotransmissor ácido 
gama-aminobutírico (GABA), embora seu mecanismo de ação 
exato ainda seja desconhecido. Atualmente, a gabapentina está 
aprovada pela FDA para tratamento de convulsões parciais, 
dor neuropática e neuralgia pós-herpética (Brown, 2009). En-
tretanto, o medicamento tem sido usado extensivamente, sem 
indicação formal, para tratamento de diversos outros quadros 
neurológicos.
Guttuso e colaboradores (2003) avaliaram o uso de 900 
mg/dia de gabapentina por via oral no tratamento de sinto-
mas vasomotores. Os autores observaram redução de 45% na 
frequência de fogachos, em comparação com redução de 29% 
com placebo. Os efeitos adversos incluíram tontura e sono-
lência. Além disso, Reddy e colaboradores (2006) realizaram 
um ensaio randomizado duplo-cego controlado com placebo, 
no qual 60 mulheres pós-menopáusicas receberam 2.400 mg/
dia de gabapentina; 0,625 mg/dia de estrogênio conjugado 
por via oral; ou placebo, durante 12 semanas. As reduções 
nos escores compostos para avaliação de fogacho nos grupos 
tratados com estrogênio (72%) e gabapentina (71%) foram 
maiores que as associadas ao placebo (54%). Entretanto, ce-
faleia, tontura e desorientação ocorreram em quase 25% das 
mulheres tratadas com gabapentina. Não há ensaios de longo 
prazo avaliando o uso de gabapentina no tratamento de foga-
chos (Shifren, 2010).
Quando administrado em doses de 500 a 
1.000 mg/dia, o anti-hipertensivo metildopa mostrou-se duas 
vezes mais efetivo que o placebo para o tratamento de sinto-
mas vasomotores. Entretanto, em estudos que avaliaram sua 
eficácia, os efeitos colaterais incluíram tontura, náusea, fadiga e 
boca seca (Fugate, 2004). Em razão dos efeitos colateraissigni-
ficativos e da melhora modesta nos sintomas vasomotores, esse 
medicamento não é recomendado com essa indicação.
O Bellergal (o Bellergal-S não é mais comerciali-
zado nos Estados Unidos) é uma preparação combinada de 
sedativos que contém fenobarbital, tartarato de ergotamina e 
alcaloides da beladona (Loprinzi, 2005). Em estudos randomi-
zados duplo-cegos, esse agente apresentou reduções modestas 
ou nenhuma redução nos sintomas vasomotores, em compara-
ção com o placebo. Além disso, nesses estudos, mais de 30% 
das participantes desistiram do tratamento em razão de inefi-
cácia ou de efeitos colaterais. Além disso, os barbitúricos pro-
vocam dependência e, por isso, não devem ser recomendados 
para uso em longo prazo. Em razão de sua eficácia limitada e 
dos efeitos colaterais significativos, esse agente não é recomen-
dado com essa indicação.
Mulheres com fogachos notur-
nos e interrupção do sono podem se beneficiar com medica-
mentos para dormir. O anti-histamínico difenidramina pode 
servir como um medicamento de baixo custo e de venda livre. 
O eszoplicone melhora significativamente o sono e afeta posi-
tivamente no humor, qualidade de vida, sintomas relacionados 
à menopausa em um estudo duplo-cego e controlado em pa-
cientes peri e pós-menopáusicos (Soares, 2006). Uma lista de 
ajuda para o sono é encontrada na Tabela 1-24 (p. 29).
Em 2005, os gastos com terapias alternativas nos Estados Uni-
dos foram estimados em aproximadamente 30 bilhões de dóla-
res, superiores àqueles com todos os serviços médicos no mes-
mo ano (Castelo-Branco, 2005). Em 2002, 49% das mulheres 
Nos EUA e no Canadá usaram MAC, e essa tendência parece 
ser crescente (Newton, 2002).
Essa MAC foi avaliada para controle de fogachos 
por ensaios multicêntricos randomizados e controlados con-
duzidos em mulheres perimenopáusicas e pós-menopáusicas 
(Borud, 2009; Kim, 2010). Em dois ensaios, os grupos de 
tratamento receberam 10 a 12 sessões de acupuntura e foram 
comparados a grupos controle. Foram observadas reduções 
significativas na frequência e na intensidade dos fogachos. 
Entretanto, ambos os ensaios tinham amostra reduzida com 
tratamento e acompanhamento em curto prazo. Apesar dessas 
limitações, esse tratamento parece promissor.
Há hipóteses conflitantes sobre como a adiposi-
dade pode afetar os fogachos da menopausa. Uma dessas hipó-
teses afirma que a aromatização de androgênios a estrogênios 
na gordura corporal levaria à redução na frequência dos foga-
chos. Por outro lado, os modelos com base na termorregulação 
argumentam que o aumento da gordura corporal deve estar 
associado a aumento dos fogachos em razão de efeitos isolantes 
da gordura. Em favor desta teoria, Thurston e colaboradores 
(2008) observaram que o aumento da adiposidade abdomi-
nal, particularmente da adiposidade subcutânea, está associa-
do a aumento na probabilidade de fogachos. Sua sugestão é 
que perda de gordura e exercícios aeróbios talvez reduzam a 
intensidade dos fogachos. Contudo, há necessidade de estudos 
adicionais.
Os fitoestrogênios (isoflavonas) são compos-
tos derivados de plantas que se ligam aos receptores de estro-
gênio e têm propriedades agonistas e antagonistas. São encon-
trados em produtos derivados da soja e no trevo vermelho. Nos 
estudos de pequeno porte que avaliaram sua efetividade no tra-
tamento de sintomas vasomotores não se comprovou qualquer 
eficácia ou os resultados foram dúbios (Krebs, 2004).
As duas principais isoflavonas de 
soja são a genisteína e o daidzeína. Embora os mecanismos de 
ação da soja e das isoflavonas dietéticas não estejam totalmente 
esclarecidos, aparentemente envolvem ligação ao receptor de 
estrogênio. Por essa razão, não seria prudente presumir que es-
ses suplementos dietéticos sejam seguros mulheres com câncer 
dependente de estrogênio.
Para o tratamento de fogachos, os dados que dão suporte 
à eficácia das isoflavonas são confusos. Albertazzi e colabora-
dores (1998) criaram um suplemento dietético puro à base de 
soja que continha 40 mg de proteína e 76 mg de isoflavonas. 
Foi observada redução de 45% nos sintomas vasomotores nas 
mulheres que usaram esse suplemento, em comparação com 
redução de 30% naquelas que receberam placebo. Cheng e 
colaboradores (2007) forneceram 60 mg de isoflavonas ou pla-
cebo em mulheres sintomáticas durante três meses. Eles cons-
tataram que o tratamento com isoflavonas reduziu os fogachos 
em 57%. Por outro lado, em um ensaio clínico duplo-cego 
com sobreviventes de câncer de mama, Lewis e colaboradores 
(2011) encontraram índices elevados de sintomas vasomotores 
entre as mulheres que receberam comprimidos de soja con-
tendo 200 mg de isoflavonas por dia em comparação com as 
tratadas com placebo.
Os efeitos da proteína da soja encontrada em várias prepa-
rações alimentares não são bioequivalentes. Mesmo os alimen-
tos à base de soja não são necessariamente fontes confiáveis 
de isoflavonas biologicamente ativas. Por exemplo, o proces-
samento de álcool usado na fabricação de tofu e de leite de 
soja remove as formas biologicamente ativas, as isoflavonas 
aglicônicas. Portanto, os fabricantes de alimentos à base de soja 
identificaram o público interessado em suplementos de isofla-
vona, e muitos indicam nos rótulos as quantidades e formas de 
isoflavonas contidas em seus produtos.
A linhaça, ou o óleo de linhaça (Linum usitatissi-
mum), é rica em ácido -linolênico, uma forma de ácido graxo 
ômega 3. Também chamada de semente de linhaça, é apregoa-
da como capaz de melhorar inflamação, turnover ósseo, cardio-
patia, câncer, diabetes melito e perfil de colesterol. Para mu-
lheres na perimenopausa, a linhaça também é apregoada como 
protetora contra câncer de mama, fogachos e transtornos do 
humor. Entretanto, os dados sobre a eficácia da semente de 
linhaça para o tratamento de fogachos são insuficientes. Lewis 
e colaboradores (2006) realizaram um ensaio randomizado, 
controlado, duplo-cego, no qual 87 mulheres foram distri-
buídas em um dentre três grupos para receberem diariamen-
te bolinhos que continham soja, semente de linhaça ou trigo. 
Nesse estudo não se encontrou qualquer diferença significativa 
nos sintomas vasomotores entre os três grupos. Por outro lado, 
em um estudo cruzador andomizado, Lemay e colaboradores 
(2002) observaram que uma dose de 40 mg de semente de 
linhaça seria tão efetiva quanto 0,625 mg de EEC para trata-
mento de sintomas menopáusicos leves.
O Trifolium pratense é membro da família 
das leguminosas. Contém pelo menos quatro isoflavonas es-
trogênicas e, portanto, é comercializado como fonte de fitoes-
trogênios. Entretanto, em diversos estudos realizados não foi 
possível demonstrar qualquer efeito superior ao placebo no 
tratamento de sintomas menopáusicos (American College of 
Obstetricians and Gynecologists, 2004a; Geller, 2009; Nelson, 
2004). Por exemplo, em um ensaio clínico randomizado com 
252 mulheres avaliou-se durante 12 semanas a frequência de 
fogacho naquelas que usavam extratos de isoflavona de trevo 
vermelho em comparação com placebo. Não foi relatada qual-
quer alteração significativa na frequência de fogachos com-
parando-se o grupo tratado com isoflavonas e o que recebeu 
placebo (Tice, 2003).
Também conhecida como donkwai, danggui e tan-
gkuei, esse fitoterápico de origem chinesa, derivada da raiz de 
Angelica sinensis (ginseng), é o mais prescrito na China para 
“problemas femininos”. Dentro da prática da medicina tradi-
cional chinesa (MTC), a dong quai é indicada para regular e 
equilibrar o ciclo menstrual, fortalecer o útero e enriquecer o 
sangue. Aparentemente também tem atividade estrogênica. A 
maioria dos fitoterapeutas concorda que é contraindicada du-
rante a gravidez e a lactação.
Em 1997, Hirata e colaboradores realizaram, na Kaiser 
Permanente, um ensaio clínico duplo-cego controlado usando 
umadose diária de 4,5 g de dong quai. Tanto as mulheres que 
usaram dong quai como as do grupo placebo relataram redu-
ção de 25% na incidência de fogachos. Os críticos do estudo 
observaram que a dose era inferior em relação à normalmente 
utilizada na MTC, e que a dong quai nunca é usada como in-
tervenção isolada. Entretanto, seus benefícios não podem ser 
consubstanciados com base nas evidências disponíveis.
A dong quai é uma raiz potencialmente tóxica, tendo em 
vista que contém vários derivados semelhantes à cumarina, e 
pode causar sangramento excessivo ou interações com outros 
anticoagulantes. Esse fitoterápico é potencialmente fotossen-
sibilizador, o que aumenta a preocupação com câncer de pele 
relacionado com exposição ao sol.
Também se acredita que a raiz da erva Cimici-
fuga racemosa possua propriedades estrogênicas, embora o me-
canismo de ação seja desconhecido. Em dois ensaios clínicos 
randomizados controlados com placebo realizado, essa raiz não 
se mostrou capaz de reduzir a frequência de sintomas vaso-
motores em comparação com o placebo (Geller, 2009; Krebs, 
2004). Embora tenham sido relatados poucos efeitos adversos, 
a segurança em longo prazo desses produtos ainda permanece 
indeterminada.
Extratos, comprimidos e cremes deri-
vados de inhame estão sendo alardeados como substitutos de 
progesterona e, com frequência, são usados como fonte natural 
de desidroepiandrosterona (DHEA). As estruturas esteróli-
cas da planta não possuem atividade biológica inerente, mas 
são usadas como precursores na biossíntese de progesterona, 
DHEA e outros esteroides. Especificamente, tem-se afirmado 
que o esterol vegetal dioscorea seria convertida em progeste-
rona no corpo humano e reduziria o “domínio estrogênico”. 
Os extratos de inhame também são alegadamente efetivos nos 
casos de cólicas uterinas. Entretanto, não há nenhuma via bio-
química humana capaz de realizar a bioconversão in vivo da 
dioscorea em progesterona ou DHEA.
Por outro lado, o extrato de inhame mexicano é estro-
gênico e contém quantidade considerável de diosgenina, uma 
substância semelhante ao estrogênio encontrada em plantas. A 
ingestão dessa espécie de inhame pode produzir efeitos estro-
gênicos, porém somente com o consumo de grandes quantida-
des. O inhame adquirido em mercados geralmente não perten-
ce às variedades que contêm grandes quantidades de dioscorea 
ou diosgenina.
Considerando a ausência de biodisponibilidade, não se 
deve esperar que os hormônios contidos no inhame mexicano 
selvagem sejam eficazes. Os extratos de inhame selvagem não 
são estrogênicos nem progestacionais e, embora muitos pro-
dutos de extrato de inhame não contenham nenhum inhame, 
alguns estão relacionados à progesterona e à medroxiprogeste-
rona. A ingestão oral não produz níveis séricos. Não há qual-
quer trabalho publicado demonstrando a efetividadedo creme 
de inhame selvagem em casos de sintomas pós-menopáusicos.
Em 125 mulheres com histórico de câncer de 
mama, a vitamina E produziu redução de 25% nos fogachos em 
comparação com redução de 22% com placebo, o que represen-
ta a redução de um fogacho por pessoa por dia (Barton, 1998).
Práticas que diminuem a temperatura interna do corpo, como 
uso de ventilador, roupas em camadas e tomar banho frio, 
ajudam temporariamente nos casos de suores noturnos e ru-
borização. Técnicas de relaxamento, como respiração pausada 
podem ajudar a reduzir os sintomas. Meditação, abandono do 
hábito de fumar e perda de peso também são muito úteis, as-
sim como a ingestão de alimentos e bebidas frios.
Terapias com base em relaxamento mental e corporal para 
tratamento de sintomas menopáusicos reduzem a frequência 
de fogachos. Irvin e colaboradores (1996) randomizaram mu-
lheres com menopausa sintomáticas para relaxamento, leitura 
ou grupos-controle. No grupo de relaxamento houve redução-
significativa em intensidade dos fogachos, tensão, ansiedade e 
depressão, em comparação com o grupo-controle, no qual não 
houve alterações significativas. Freedman e Woodward (1992) 
avaliaram mulheres com fogachos frequentes, que foram ran-
domizadas para respiração ritmada, relaxamento muscular e 
biofeedback placebo. Houve redução significativa na frequência 
de fogachos no grupo de respiração ritmada, ao passo quenão 
houve qualquer melhora nos grupos utilizando as técnicas de 
relaxamento muscular e de biofeedback. O mecanismo de ação 
proposto é redução do tônus simpático central.
Ao decidir entre as intervenções disponíveis para trata-
mento dos sintomas vasomotores, as opções mais seguras, 
como alterações no estilo de vida, devem ser as primeiras a se-
rem recomendadas, sendo seguidas pelos tratamentos farmaco-
lógicos, se necessário. Preferências da paciente, intensidade dos 
sintomas, efeitos colaterais e outros quadros, como depressão, 
influenciam as opções de tratamento.
O principal objetivo do tratamento de osteoporose é a pre-
venção de fraturas em mulheres com DMO baixa ou fatores 
de risco adicionais para fraturas (Fig. 22-1). Para atingir esta 
meta, o foco da terapia é estabilizar ou aumentar a DMO. 
O tratamento inclui mudanças no estilo de vida e, com fre-
quência, o uso de terapia farmacológica.Várias organizações 
oferecem diretrizes concordantes para a intervenção com te-
rapia farmacológica. Particularmente, a National Osteopo-
rosis Foundation (NOF) (2008), a North American Meno-
pause Society (NAMS) (2010) e a American Association of 
Clinical Endocrinologists (AACE) (Watts, 2010) recomen-
dam iniciar a terapia em: (1) todas as mulheres pós-meno-
páusicas com escore T (T-scores) para coluna ou fêmur –2,5 
ou inferior; (2) mulheres com fratura osteoporótica verte-
bral ou do fêmur; e (3) todas as mulheres pós-menopáusicas 
com escore T para fêmur ou coluna entre –2,0 e –2,5 e risco 
de fratura osteoporótica maior em 10 anos de no mínimo 
20% ou risco de fratura de colo do fêmur de no mínimo 
3%. Esse risco de fratura em 10 anos é calculado utilizando 
a FRAX (Fracture Risk Assessment Tool), discutida em mais 
detalhes no Capítulo 21 (p. 568) e disponível em http://
www.shef.ac.uk/FRAX/.
O objetivo principal das prescrições de medicamentos para a 
prevenção de fraturas é tentar recuperar e equilibrar o remode-
lamento ósseo pela redução na reabsorção ou pela estimulação 
da formação óssea. Com a intervenção terapêutica, a melho-
ra na DMO varia de acordo com a composição do osso. Por 
exemplo, as terapias que previnem a reabsorção óssea agem 
mais rapidamente em ossos com alto conteúdo trabecular e re-
novação rápida, como as vértebras. Por outro lado, o impacto 
das terapias farmacológicas sobre o colo do fêmur deve ser mais 
lento considerando que o colo do fêmur é composto por cerca 
de 50% de osso trabecular e 50% de osso cortical (Fig. 21-7, 
p. 563).
As opções terapêuticas incluem TH, para prevenção de 
osteoporose. Para prevenção e tratamento estão disponíveis os 
bifosfonatos e os moduladores seletivos do receptor de estro-
gênio (MSRE) (Tabela 22-5). Além disso, a calcitonina, um 
anticorpo monoclonal e o hormônio da paratireoide (PTH, de 
parathyroid hormone) humano recombinante injetável foram 
aprovados para uso em tratamentos. Desses medicamentos, o 
PTH recombinante é o primeiro agente aprovado pela FDA 
que estimula a formação óssea, em vez de retardar a reabsorção 
óssea. Recentemente, o denosumabe, um anticorpo monoclo-
nal contra o ativador do desenvolvimento de osteoclastos, foi 
aprovado para tratamento de osteoporose.
À medida que 
os níveis de estrogênio declinam, as taxas de remodelamento 
ósseo aumentam e favorecem a reabsorção em relação à forma-
ção óssea. Em estudos observacionais, a TH reduziu em apro-
ximadamente 50% as fraturas relacionadas com osteoporose, 
se iniciada logo após a menopausa e mantida em longo prazo. 
A TH também reduziu significativamente as taxas de fraturasem mulheres com a doença estabelecida (Tosteson, 2008). Os 
resultados de mais de 50 ensaios randomizados, placebo-con-
trolados, mostram que o TH reduz a taxa de reabsorção óssea 
e resulta em aumento da DMO. Os ensaios controlados do 
WHI confirmaram, após acompanhamento de 5,6 anos, redu-
ção significativa de 33% nas fraturas de colo de fêmur em pós-
-menopáusicas saudáveis que receberam TH. Observe-se que a 
redução nas fraturas de colo de fêmur não se limitou às mulhe-
res com osteoporose, ao contrário do que ocorreu em ensaios 
sobre outros agentes farmacológicos (The Women’s Health Ini-
tiative Steering Committee, 2004). É importante ressaltar que 
há estudos a demonstrar que até mesmo o TH com doses muito 
reduzidas, quando combinado com administração de cálcio e 
vitamina D, produz aumento significativo da DMO em com-
paração com placebo. Essas posologias seriam E2 por via oral, 
0,25 mg/dia, estrogênio conjugado, 0,3 mg/dia por via oral, 
ou E2 transdérmico, 0,014 ou 0,025 mg/dia (Ettinger, 2004; 
Prestwood, 2003). Infelizmente, esse efeito preventivo se perde 
rapidamente após a suspensão do TH (Barrett-Connor, 2003). 
As mulheres que participaram do ensaio National Osteoporosis 
Risk Assessment (NORA) e que haviam interrompido a estro-
genioterapia nos 5 anos que precederam o estudo apresentaram 
risco de fratura do colo do fêmur significativamente maior que 
aquelas que nunca haviam recebido essa terapia. Além disso, as 
usuárias de TH durante o estudo NORA apresentaram redução 
de 40% no risco de fratura do colo do fêmur, redução esta que 
foi perdida pelas usuárias antigas. Portanto, deve-se avaliar o 
risco de fratura e a possível necessidade de terapia alternativa 
nos casos de pacientes que suspenderem a TH.
Os recep-
tores de estrogênio são encontrados em diversos órgãos (Fig. 
15-9, p. 408). Os moduladores seletivos do receptor de estro-
gênio são compostos não hormonais que se ligam ao receptor 
de estrogênio, mas induzem respostas estrogênicas diferentes 
nos diversos tecidos.
Entre os MSREs, o raloxifeno é o único agente 
aprovado para prevenção e tratamento de osteoporose. Ele ati-
va os receptores de estrogênio nos ossos, mas, aparentemente, 
não ativa os das mamas e do útero. O raloxifeno é um medica-
mento apropriado para pacientes pós-menopáusicas, mas não 
para pré-menopáusicas. Por exemplo, em um ensaio clínico 
de fase II para avaliação deste MSRE, verificou-se redução na 
DMO com seu uso em um grupo de mulheres pré-menopáusi-
cas em risco para câncer de mama (Eng-Wong, 2006).
O raloxifeno é mais adequado para prevenção e tratamen-
to de oestoporose vertebral. Por exemplo, o raloxifeno pre-
veniu a ocorrência de fraturas vertebrais no ensaio Multiple 
Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE), que incluiu 
7.705 mulheres pós-menopáusicas com osteoporose. Os efei-
tos benéficos de 60 mg/dia de raloxifeno por via oral foram 
rápidos e o risco de fratura vertebral clinicamente evidente foi 
reduzido em 68% após o primeiro ano de terapia. Além disso, 
esse efeito se manteve ao longo do tempo. Com quatro anos de 
tratamento, a administração de 60 mg/dia resultou em redu-
ção de 36% nas fraturas, e 120 mg/dia produziram redução de 
43% (Delmas, 2002; Ettinger, 1999). Entretanto, no ensaio 
MORE, Ettinger relatou que a terapia com raloxifeno compa-
rada com placebo não esteva associada a reduções significativas 
no risco de fraturas não vertebrais após 3 e 4 anos.
Além desses efeitos ósseos, o raloxifeno tem efeito protetor 
contra câncer de mama, conforme foi sugerido por estudos ob-
servacionais em vários ensaios clínicos (Barrett-Connor, 2006). 
A incidência de câncer de mama foi avaliada como desfecho 
secundário no ensaio MORE. Os pesquisadores observaram 
que o raloxifeno esteve associado à redução de 65% no risco 
relativo para todos os cânceres de mama. Entre os subtipos es-
pecíficos de câncer de mama, os autores observaram redução 
de 90% nos cânceres positivos para receptor de estrogênio; re-
dução de 12% nos cânceres de mama negativos para receptor 
de estrogênio; e redução de 76% no risco relativo de câncer de 
mama invasivo.
É provável que o raloxifeno não tenha o mesmo perfil de 
risco aumentado para eventos cardiovasculares que o estrogê-
nio. Em uma análise post hoc do ensaio MORE, quatro anos 
de terapia com raloxifeno não produziram qualquer efeito ad-
verso sobre eventos cardiovasculares em toda a coorte. Favora-
velmente, o tratamento resultou em redução estatisticamente 
significativa de 40% na incidência de eventos cardiovasculares 
em um subgrupo de mulheres com risco cardiovascular au-
mentado (Barrett-Connor, 2002).
Entre os efeitos colaterais, os fogachos estão associados à 
terapia com raloxifeno, embora a incidência seja baixa (Cohen, 
2000). Além disso, a administração de 60 mg/dia de raloxi-
feno, durante quatro anos, foi associada a aumento no risco 
de eventos tromboembólicos. Em um estudo, o risco relativo 
associado a qualquer dosagem de raloxifeno foi de 2,76 para 
trombose venosa profunda; 2,76 para embolia pulmonar, e 
0,50 para trombose da veia da retina (Delmas, 2002).
Além do raloxifeno, há um novo MSRE, o 
bazedoxifeno, comercializado fora dos EUA com o nome co-
mercial Conbriza, sendo revisado pela FDA. Assim como o 
raloxifeno, esse novo MSRE não estimula os tecidos mamários 
ou uterinos e é efetivo no tratamento de osteoporose. As ta-
xas de episódios tromboembólicos, vasomotores e de eventos 
vulvovaginais negativos são semelhantes (Christiansen, 2010; 
Silverman, 2008, 2011).
Embora efetivo no tratamento de osteoporose, o bazedo-
xifeno foi associado aos efeitos colaterais que listamos para o 
raloxifeno. Por este motivo, estão sendo investigadas combi-
nações de MSREs com estrogênios. Denominadas complexos 
estrogênicos tecido-seletivo (TSEC, de tissue-selective estrogen 
complexes), com essas combinações tenta-se obter perfil clínico 
mais favorável em comparação com o de cada grupo isolada-
mente. Entre essas, a combinação de bazedoxifeno mais EEC 
apresentou resultados promissores em ensaios clínicos (Archer, 
2009a; Lindsay, 2009; Lobo, 2009; Pickar, 2009).
Atualmente, os dois principais agentes farmacológicos para tra-
tamento de osteoporose são: (1) aqueles que agem principal-
mente inibindo a reabsorção, denominados antirreabsortivos, e 
(2) aqueles que agem aumentando a formação óssea, denomi-
nados agentes anabólicos. A maior parte dos agentes com ação 
óssea disponíveis nos Estados Unidos inibe a reabsorção. São 
eles estrogênio, MSREs, bifosfonatos, denosumabe, calcitoni-
na e vitamina D. Demonstrou-se que todos interrompem as 
perdas ósseas, e a maioria aumenta a DMO. Há dois outros 
agentes antirreabsortivos sendo submetidos atualmente a en-
saios clínicos: odanacatibe e saracatinibe, ambos com atividade 
limitadora dos osteoclastos.
Atualmente, há três bifosfonatos disponíveis no 
mercado para prevenção e tratamento de osteoporose. São eles 
alendronato, e ibandronato (Tabela 22-5). (Lambrinoudaki, 
2006).
A ação dos bifosfonatos se baseia em sua estrutura similar 
a dos pirofosfatos encontrados nos ossos (Fig. 22-2). Os bifos-
fonatos se ligam quimicamente à hidroxiapatita de cálcio na 
superfície dos ossos e são então absorvidos pelos osteoclastos 
(Fig. 22-3). Esses fármacos bloqueiam a função e a sobrevida, 
mas não a formação de osteoclastos e, consequentemente, re-
duzem a reabsorção óssea (Russell, 2008).
Os bifosfonatos têm baixa biodisponibilidade e, por isso, 
devem ser tomados com o estômago vazio e quantidade sufi-
ciente de água, para que a dissolução e a absorção sejam ade-
quadas. Em geral, o perfil global de segurança desses agentes é 
favorável, sendo que as taxas de eventos adversos são compará-
veis com as do placebo (Black, 1996; Harris, 1999). Entretan-
to, os bifosfonatos podem provocar inflamação gastrintestinal, 
ulceração esangramento (Lanza, 2000). Consequentemente, 
para auxiliar a liberação para o estômago e reduzir o risco de 
irritação no esôfago, as instruções de administração devem ser 
reforçadas a cada paciente. Em primeiro lugar, os bifosfonatos 
devem ser tomados pela manhã com um copo cheio de água. 
Nos 30 minutos seguintes à administração, a paciente não deve 
ingerir nenhum alimento ou bebida. Finalmente, deve perma-
necer em posição ereta (sentada ou de pé) durante 30 minutos 
após a ingestão do medicamento.
Além dos efeitos gastrintestinais, o uso de bifosfonatos 
foi associado à osteonecrose da mandíbula (ONJ, de osteone-
crosis of the jaw), em especial após extração dentária (Marx, 
2003; Srinivasan, 2007). Felizmente, essa complicação é rara 
com bifosfonatos orais (Ruggiero, 2004). Mais frequentemen-
te, a ONJ é observada com o uso do zoledronato intravenoso 
em pacientes com doença óssea relacionada com malignidade 
(Woo, 2006).
Além dos efeitos ósseos negativos na mandíbula, alguns 
autores manifestaram preocupação acerca da supressão do re-
modelamento ósseo em outros locais com o uso dos bifosfo-
natos em longo prazo (Park-Wyllie, 2011). Especificamente, 
foram relatadas raras fraturas atípicas em ossos longos. Ainda 
assim, a despeito desses efeitos colaterais ósseos serem inco-
muns, a FDA (2011) recomenda reavaliação periódica sobre a 
necessidade de manutenção da terapia com bifosfonatos, espe-
cialmente naquelas pacientes tratadas por mais de 5 anos.
Esse bifosfonato está aprovado para tratamento 
e prevenção de osteoporose. Está disponível em diversas formas 
e esquemas posológicos (Tabela 22-5). Demonstrou-se que o 
alendronato reduz o risco de fraturas vertebrais em mulheres 
pós-menopáusicas com DMO baixa ou osteoporose, com ou 
sem fraturas vertebrais existentes (Black, 1996). O alendronato 
também reduz o risco de fraturas não vertebrais em mulhe-
res com osteoporose. Entre as mulheres com osteoporose que 
participaram do Fracture Intervention Trial (FIT), o risco de 
fraturas não vertebrais foi reduzido no 24o mês. Além disso, os 
efeitos do alendronato são duradouros. Por exemplo, as mulhe-
res que usaram alendronato durante cinco anos e descontinu-
aram o uso do medicamento por um período subsequente de 
cinco anos apresentaram taxas de fraturas não vertebrais seme-
lhantes às de mulheres que usaram o medicamento durante 10 
anos (Black, 2006; Bone, 2004).
Este bifosfonato está aprovado para prevenção e 
tratamento de osteoporose pós-menopáusica. O ibandronato é 
um agente efetivo, e dados obtidos no Oral Ibandronate Os-
teoporosis Vertebral FractureTrial in North America and Eu-
rope (BONE) demonstraram que o uso diário de ibandronato 
reduziu em 62%a incidência de fratura vertebral (Chesnut, 
2004). Para aumentar a aderência ao tratamento, o fármaco foi 
testado para administração mensal. A terapia oral mensal com 
ibandronato mostrou-se pelo menos tão efetiva e bem tolerada 
quanto o tratamento diário (Miller, 2005; Reginster, 2006). 
Além disso, a administração uma vez por mês é mais conve-
niente e, portanto, talvez aumenta a taxa de aderência.
Esse bifosfonato é um agente efetivo para pre-
venção e tratamento de osteoporose pós-menopáusica. Há 
vários esquemas posológicos disponíveis para tratamento com 
risedronato (Tabela 22-5). Os dados mais convincentes a cor-
roborar sua eficácia foram obtidos nos ensaios do Vertebral 
Efficacy with Risedronate Therapy (VERT), realizados em 
âmbito multinacional e na América do Norte. No ensaio mul-
tinacional VERT, Reginster e colaboradores (2000) mostraram 
que o risedronato reduziu em 61% o risco de novas fraturas 
vertebrais após um ano e em 49% após três anos de uso. Além 
disso, ambos os ensaios VERT encontraram reduções signifi-
cativas em fraturas vertebrais nos primeiros seis meses após o 
início da terapia (Roux, 2004). Duas extensões desses ensaios 
forneceram evidências de eficácia mantida. No estudo multi-
nacional VERT, a manutenção da terapia com risedronato por 
mais dois anos (em um total de cinco anos) foi associada à 
redução de 59% em novas fraturas vertebrais, em comparação 
com placebo.
O denosumabe é um anticorpo monoclonal 
contra o ligante de RANK (receptor ativado do fator nuclear 
kappa-B) sobre células precursoras de osteoclasto. Descrito e 
ilustrado no Capítulo 21 (p. 564), o denosumabe inibe o de-
senvolvimento e a atividade de osteoclastos. Essa ação reduz 
a reabsorção óssea e aumenta a densidade óssea. No ensaio 
FREEDOM (Fracture REduction Evaluation of Denosumab 
in Osteoporosis) a cada 6 meses, 7.868 mulheres portadoras de 
osteoporose foram distribuídas aleatoriamente para receberem 
uma injeção subcutânea de 60 mg de denosumabe ou placebo 
a cada 6 meses durante 3 anos (Cummings, 2009). Nesse en-
saio clínico financiado pelo fabricante, o risco relativo de nova 
fratura vertebral diagnosticada radiograficamente foi 68% me-
nor no grupo tratado com denosumabe em comparação com 
o grupo placebo. O risco de fratura do colo do fêmur foi 40% 
menor e de fraturas não vertebrais em geral foi 20% menor no 
grupo tratado com denosumabe. A incidência global de even-
tos adversos, câncer, doença cardíaca coronariana e infecções 
oportunistas foi similar entre os grupos. Embora casos de ce-
lulite tenham ocorrido igualmente em ambos os grupos, 12 
mulheres que receberam denosumabe e apenas uma do grupo 
placebo foram hospitalizadas para tratar a infecção.
O denosumabe parece ser tão efetivo quanto a teripara-
tida (p. 595) e o ácido zolendrônico e talvez seja mais efetivo 
que os bifosfonatos por via oral. É improvável que os eventos 
adversos, raros mas graves, associados ao uso de bifosfonatos 
em longo prazo, como osteonecrose da mandíbula e fraturas 
atípicas do fêmur, ocorram com agentes de ação breve como o 
denosumabe. Contudo, como o denosumabe é um anticorpo, 
seu potencial para afetar o sistema imune merece ser investiga-
do. A aderência em longo prazo à terapia oral com bifosfonatos 
frequentemente é baixa, o que torna atraente a facilidade da 
administração de injeção de denosumabe duas vezes por ano 
(Kendler, 2011).
A calcitonina, um hormônio polipeptídeo, redu-
za taxa de absorção óssea inibindo a atividade reabsortiva dos 
osteoclastos. A calcitonina é uma proteína e, como tal, a admi-
nistração oral resulta na sua digestão. Por essa razão, é adminis-
trada em injeção ou na forma de spray nasal (ver Tabela 22-5). 
O spray nasal de calcitonina de salmão foi associado à redução 
no risco de fratura vertebral entre mulheres pós-menopaúsicas 
com osteoporose. No ensaio Prevent Recurrence of Osteopo-
rotic Fractures (PROOF), a administração de 200 UI por dia 
de calcitonina em spray nasal durante cinco anos reduziu em 
33% o risco de fraturas vertebrais, em comparação com place-
bo. Entretanto, não foi observada redução na frequência desse 
tipo de fratura com dosagens inferiores (100 UI/dia) ou supe-
riores (400 UI/dia) (Chesnut, 2000). Além disso, nesse estudo, 
a calcitonina não conseguiu produzir reduções significativas 
nas fraturas não vertebrais.
Alguns dados observacionais sugerem que a calcitonina 
possui efeito analgésico independente do efeito sobre os ossos 
(Hauselmann, 2003; Ofluoglu, 2007). Esse efeito analgésico 
torna esse agente particularmente útil como adjuvante de ou-
tras terapias para osteoporose em mulheres com fraturas sin-
tomáticas dolorosas (Blau, 2003). A calcitonina injetável ou 
intranasal está associada a uma incidência de 8 a 10% de náu-
sea ou de desconforto gástrico, e a uma incidência de 10% de 
reações locais. A intensidade desses sintomas tende a diminuir 
com o uso contínuo. Sintomas nasais como rinite ocorrem em 
3% das pacientes tratadas com calcitonina intranasal (Cran-
ney, 2002).
O paratormônio recombinante (PTH 1–34), conhecido como 
teriparatida, é administrado por injeção subcutânea e estáaprovado pela FDA para tratamento de mulheres pós-meno-
páusicas com osteoporose estabelecida e risco elevado de fratu-
ras. A teriparatida (Forteo) aumenta o número e a atividade de 
osteoblastos pelo recrutamento de novas células e pela redução 
na apoptose de osteoblastos diferenciados. Os efeitos anabóli-
cos do PTH predominam com doses diárias baixas de teripara-
tida. Isso se opõe aos efeitos catabólicos geralmente associados 
à exposição crônica em longo prazo a doses mais elevadas de 
PTH.
Ensaios clínicos indicam que a teriparatida aumenta a 
qualidade óssea por meio de aumento em densidade, turnover e 
tamanho dos ossos (Rubin, 2002). Além disso, as melhoras em 
elementos da microarquitetura são evidentes, tanto na região 
trabecular como na cortical. Em mulheres com osteoporose 
pós-menopáusica, a administração subcutânea de 20 ou 40 
g/dia de teriparatida, por aproximadamente 21 meses, foi as-
sociada à redução de 65 a 69% nas fraturas vertebrais, e de 35 a 
40% nas fraturas não vertebrais, respectivamente (Neer, 2001).
Dados semelhantes foram relatados em um estudo de 52 
mulheres tratadas simultaneamente com teriparatida e TH, 
em comparação com TH isoladamente (Lindsay, 1997). Nesse 
estudo, ao final de três anos, no grupo com tratamento com-
binado, os aumentos na DMO de coluna, quadril total e de 
todo o corpo foram 13,4%, 4,4% e 3,7%, respectivamente. 
Entretanto, aparentemente, a adição de alendronato à teripara-
tida não aumentou o efeito sobre a DMO (Gasser, 2000). Os 
efeitos do uso combinado de PTH com outros bisfosfonatos 
são desconhecidos.
Em geral, o PTH é seguro e bem tolerado, embora sejam 
necessários dados adicionais de ensaios em longo prazo para 
confirmação. Os efeitos adversos mais frequentes relacionados 
com o tratamento, observados nos ensaios clínicos da teripa-
ratida, foram tontura, cãibra nas pernas, náusea e cefaleia. Es-
tudos de toxicidade realizados em ratos mostraram aumento 
no risco de osteossarcoma, porém, como há diferenças signi-
ficativas no metabolismo ósseo entre ratos e seres humanos, 
provavelmente os dados obtidos com ratos não sejam aplicáveis 
a humanos. Entretanto, um aviso de alerta com tarja preta foi 
incluído nos rótulos do produto nos Estados Unidos, sendo 
que o uso de teriparatida deve ser evitado em pacientes com 
risco elevado de malignidades ósseas. O uso por mais de dois 
anos não é recomendado em razão dos possíveis efeitos colate-
rais (Tashjian, 2002). Embora a teriparatida tenha custo eleva-
do, o alendronato para uso semanal por via oral está disponível 
como medicamento genérico de baixo custo, sendo que a ques-
tão financeira provavelmente tem papel relevante na determi-
nação de como esses agentes são usados na clínica cotidiana.
Atualmente, outros agentes anabólicos foram ou estão 
sendo estudados para uso no tratamento de osteoporose, in-
cluindo fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1, 
ranelato de estrôncio; antagonistas de receptor sensível ao cál-
cio, que alteram a liberação de PTH; e moduladores da via de 
sinalização Wnt, que controla a diferenciação de osteoblastos 
(Rachner, 2011). O PTH intacto (PTH 1-84) também está 
sendo estudado (Greenspan, 2007).
As intervenções não farmacológicas são fundamentais na pre-
venção da osteoporose. Esse tipo de intervenção inclui altera-
ções na dieta, programas de exercícios, estratégias para a pre-
venção de quedas e medidas educativas.
Para a manutenção dos ossos, a ingestão diária ade-
quadade cálcio é essencial. Para mulheres com idade entre 31 
e 50 anos, a ingestão dietética de referência (DRI, de dietary 
reference intake) é 1.000 mg por dia, enquanto são recomenda-
dos 1.200 mg para pessoas com mais de 51 anos (Institute of 
Medicine, 2010). Poucos atingem essas metas, e a deficiência 
de cálcio é generalizada. Por exemplo, mais de 90% das mulhe-
res não ingerem cálcio suficiente para atingir o nível de DRI 
estabelecido pelo Food and Nutrition Board do Institute of 
Medicine. Embora a ingestão insuficiente de cálcio seja obser-
vada em todas as idades, em geral é mais comum entre idosos. 
Especificamente, menos de 1% das mulheres com 71 anos ou 
mais atinge as metas recomendadas.
Em vários ensaios prospectivos, a suplementação de cálcio 
combinada com administração de vitamina D foi associada a 
reduções na perda óssea e no risco de fraturas (Chapuy, 1992; 
Dawson-Hughes, 1997; Larsen, 2004). Entretanto, para eficá-
cia, a suplementação deve ser mantida em longo prazo.
A DRI para a vitamina D é de 600 UI/dia para 
mulheres pós-menopáusicas que não tenham risco elevado de 
fratura ou de queda, e 800 UI/dia para indivíduos com alto 
risco de osteoporose ou que tenham mais de 70 anos de ida-
de (Institute of Medicine, 2010). Assim como ocorre com o 
cálcio, a prevalência de deficiência de vitamina D é alta, em 
especial nos mais idosos. A deficiência de vitamina D resulta 
em absorção insuficiente de cálcio, hiperparatireoidismo se-
cundário, aumento do turnover ósseo, taxas elevadas de perda 
óssea e, se a deficiência for intensa, prejuízo da mineralização 
óssea. Além disso, a deficiência provoca fraqueza muscular e 
está associada a aumento nas taxas de quedas. Define-se que há 
deficiência de vitamina D quando os níveis séricos de 25-hi-
droxivitamina D estão abaixo de 10 ng/mL, ao passo que a 
“insuficiência” é caracterizada por níveis séricos de 25-hidroxi-
vitamina D entre 10 e 30 ng/mL. Considera-se que o metabó-
lito 25-hidroxivitamina D seja o melhor indicador clínico das 
reservas de vitamina D (Rosen, 2011).
Muitos desses efeitos podem ser revertidos com a suple-
mentação de vitamina D, que também pode reduzir signifi-
cativamente o número de quedas e de fraturas do colo do fê-
mur. Embora um ensaio de grande porte com pacientes com 
70 anos ou mais não tenha conseguido demonstrar redução 
no número de fraturas no colo do fêmur usando 400 UI/dia 
de vitamina D durante 3 anos, outros ensaios usando aproxi-
madamente 800 UI/dia demonstraram proteção efetiva contra 
fraturas (Dawson-Hughes, 1997).
Embora tenha sido relatada relação entre ingestão de 
proteínas e DMO, não foi descrita associação com fraturas. 
Com base em dados da Third National Health and Nutrition 
Examination Survey (NHANES III), Kerstetter e colaborado-
res (2000) demonstraram a existência de relação significativa 
entre baixa ingestão de proteínas e DMO total do fêmur entre 
mulheres brancas não hispânicas com 50 anos ou mais. Além 
disso, a suplementação proteica (20 g/dia), cinco vezes por se-
mana, durante seis meses após fratura do colo do fêmur foi 
associada à redução de 50% na perda de osso femoral após um 
ano, em comparação com placebo.
Embora não seja possível fazer qualquer recomendação es-
pecífica sobre ingestão de proteínas com base nos dados dispo-
níveis limitados, parece prudente que os médicos orientem suas 
pacientes a fazer dietas saudáveis que forneçam a DRI diária de 
proteínas. De acordo com o Institute of Medicine, a dieta deve 
conter pelo menos 46 g/dia para mulheres (Dawson-Hughes, 
2002). É possível que haja limites máximos desejáveis para a 
ingestão de proteínas. Observou-se excreção excessiva de cál-
cio na urina associada às grandes cargas ácidas produzidas por 
dietas com alto teor de proteínas (Barzel, 1998). Embora ainda 
não tenha sido comprovado, há preocupação de que essas per-
das de cálcio possam colocar em risco a resistência óssea.
Aparentemente, o consumo de cafeína não influencia a 
saúde óssea em mulheres pós-menopáusicas saudáveis que 
mantenham ingestões diárias adequadas de cálcio e vitamina 
D. Entretanto, um estudo longitudinal mostrou que mesmo 
quantidades moderadas de cafeína (2 a 3 xícaras de café por 
dia) podem resultar em perdas ósseas em mulheres com baixa 
ingestão de cálcio (menos de 800 mg/dia) (Harris, 1994).
A reabsorção de cálcio é diretamente