4 AVALIACAO TOXICOLOGICA

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AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA
TODA SUBSTÂNCIA PODE SER CONSIDERADA UM TOXICANTE
 
 DEPENDENDO DAS CONDIÇÕES DE EXPOSIÇÃO
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A TOXICIDADE DE UMA SUBSTÂNCIA QUÍMICA ESTÁ DETERMINADA PELAS:
Propriedades químicas e biológicas do composto
Frequência de exposição
Tempo de exposição
- Via de exposição
- outros
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TIPOS DE INTOXICAÇÕES
INTOXICAÇÃO AGUDA
INTOXICAÇÃO SUB AGUDA
INTOXICAÇÃO CRÔNICA
EFEITOS TÓXICOS MAIS COMUNS
Neurotoxicidade
Hepatotoxicidade
Alergias
Mutagenicidade
Teratogenicidade
Carcinogenicidade
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AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA DE SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS
OBJETIVO
Determinar potencial tóxico das substâncias químicas
Identificar efeitos adversos
- Garantir segurança da exposição humana, com base em todas as evidências disponíveis na época da avaliação toxicológica
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MODELOS TOXICOLÓGICOS
Passado: - modelo simples
 - poucos animais
 - ensaios de toxicidade aguda
- Presente: testes toxicológicos englobam
Reações adversas
Expressões mais complexas de toxicidade
 (detecção de lesões pré-neoplásica)
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AVALIAÇÃO DA SEGURANÇA DE SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS
Avaliação toxicológica visando identificar efeitos decorrentes da exposição a níveis elevados e determinar NOAEL
Cálculo da dose que o homem pode se de expor sem risco
- Regulamentação para garantir que os limites de segurança não serão excedidos.
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TESTES TOXICOLÓGICOS:
 INFORMAÇÕES PRELIMINARES
 TOXICIDADE AGUDA
 TOXICIDADE SUB-CRÔNICA
 TOXICIDADE CRÔNICA
 MUTAGÊNESE E CARCINOGÊNESE
 REPRODUÇÃO E TERATOGÊNESE
 TOXICOCINÉTICA
SENSIBILIZAÇÃO CUTÂNEA
 ECOTOXICIDADE
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RELAÇÃO DOSE/CONCENTRAÇÃO-EFEITO
efeito
dose
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RELAÇÃO DOSE/CONCENTRAÇÃO- RESPOSTA
% RESPOSTA
DOSE
DL 50
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CLASSIFICAÇÃO DA TOXICIDADE
Categoria DL 50 oral para ratos
 ( mg/Kg peso corpóreo )
 
muito tóxico menor que 25
tóxico de 25 a 200
nocivo de 200 a 2000
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ESTUDOS DE TOXICIDADE
AGUDA
CLASSIFICAÇÃO
DE
TOXICIDADE
ECOBICHON, D.J. The basis of toxicity testing. 2 ed. Boca Raton: CRC Press,1997. p.61.
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EATON, D.L., KLAASSEN, C.D. Principles of toxicology. In: KLASSEN, C.D. Casarett & Doull´s Toxicology The basic science of poison. International edition. New York: McGraw-Hill, 1996, cap. 2, p.13-33.
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% RESPOSTA
DOSE
DL 50
DT 50
DE 50
A
B
DL 50
QUAL A SUBSTÂNCIA MAIS TÓXICA ??? 
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A
B
QUAL SUBSTÂNCIA É A MAIS SEGURA???
DL 50
DNENO
NOEL
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ÍNDICES DE TOXICIDADE
Levando-se em consideração as DL 50 em ratos machos, via oral, para os compostos químicos etanol – 7000 mg/Kg peso corpóreo – e nicotina - 60 mg/Kg peso corpóreo, pode-se inferir que o hábito de fumar é mais nocivo do que o hábito de beber? Por quê?
ÍNDICE TERAPÊUTICO 
IT = DL 50
 DE 50
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MARGEM DE SEGURANÇA
MS = DL 10 – DE 90 x 100
 DE 90
TESTES TOXICOLÓGICOS
BRASIL = RESOLUÇÃO 1/78
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Informações Preliminares
- Estrutura química
- Impurezas
Propriedades físico-químicas
Níveis de exposição (escolha de doses apropriadas)
Toxicidade esperada (estrutura química)
OBJETIVO
Conhecer a substância que será submetida aos estudos de toxicidade
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PERFIL METABÓLICO E BIOQUÍMICO
rota, velocidade e grau de absorção da substância
 nível de acúmulo em diferentes órgãos e tecidos
 biotransformação e natureza dos metabólitos
 rota e velocidade de eliminação
Balanço metabólico com identificação dos metabólitos
 efeito de diferentes doses no metabolismo
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PERFIL METABÓLICO E BIOQUÍMICO
Informações obtidas possibilitam: 
Delineamento de testes futuros
Recomendação de aceitação ou rejeição
Confiança na extrapolação de dados do animal para o homem
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FATORES QUE DETERMINAM O BALANÇO DETOXIFICAÇÃO/ATIVAÇÃO NO METABOLISMO
Espécie animal
Dose
Idade
Gênero
Estado nutricional
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Toxicidade Aguda
Relação dose/resposta DL 50
-Mecanismo de ação
-Órgãos ou sistemas atingidos
-Efeitos reversíveis
-Início, natureza e duração da sintomatologia que leva á morte
-Observações macro e microscópica dos tecidos – órgão alvo
-Diferenças entre espécies e sexos
OBSERVAÇÕES
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Toxicidade subcrônica
Exposições repetidas ( 21- 90)
Estabelecimento de níveis onde não observa Efeitos tóxicos (DNEAO e DMEAO)
Identificar e caracterizar órgãos afetados
Severidade
Cumulativo ou não
Reversíveis?
Escolha de doses para estudo crônico
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Toxicidade crônica
Exposição prolongada a doses cumulativas
Potencial carcinogênico
Superior a 3 meses – 6 meses a 2 anos
Estudos de mutagênese e carcinogênese
In vivo / in vitro
FINALIDADE: verificar o perigo de indução ao material genético e a transmissão hereditária
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GENOTÓXICOS E NÃO GENOTÓXICOS
ESTUDOS DE DESEVOLVIMENTO – REPRODUÇÃO E TERATOGÊNESE
TERATOLOGIA
TOXICOLOGIA DA REPRODUÇÃO
ESTUDOS DE TOXICOCINÉTICA
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ESTUDOS DE SENSIBILIZAÇÃO CUTÂNEA
ESTUDOS DE EFEITOS LOCAIS SOBRE PELE E 
OLHOS
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ESTUDOS DE ECOTOXICOLOGIA
Estudo dos efeitos tóxicos das substâncias químicas no ecossistema e seus componentes
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CONCEITO E CÁLCULO DE INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL (IDA)
Ensaios toxicológicos em animais experimentais
				NOEL
NOEL: (nível de dose sem efeito)
Maior concentração da substância encontrada experimentalmente, que não provoca alteração detectável de morfologia, capacidade funcional, crescimento, desenvolvimento ou vida média do animal.
NOEL é expresso em mg/kg de pc/dia.
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CONCEITO E CÁLCULO DE INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL (IDA)
É a quantidade de uma substância, expressa em mg/kg peso corpóreo, que pode ser ingerida diariamente na alimentação, mesmo por toda a vida, sem dano à saúde humana, com base em informações toxicológicas disponíveis na época da avaliação.
IDA
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CONCEITO E CÁLCULO DE INGESTÃO DIÁRIA ACEITÁVEL (IDA)
IDA = NOEL/F.S.
F.S. = fator de segurança arbitrário. Considera diferenças entre a espécie animal e a espécie humana e diferenças de sensibilidade dentro da espécie humana.
Para aditivos tem sido adotado um fator de 100.
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CONTAMINANTES QUÍMICOS
Limites toxicológicos
PTWI (Ingestão Semanal Tolerável Provisória) 
PMTDI (Ingestão Diária Máxima Tolerável Provisória) 
MTDI (Ingestão Diária Máxima Tolerável) 
IDA (Ingestão Diária Aceitável) IDA (Ingestão Diária Aceitável) - Drog. Vet 
“Irreducible Level”
“Exposição humana seja restrita ao menor nível “tecnologicamente possível” Substância que migram da embalagem ao alimento
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Comitês envolvidos na avaliação toxicológica
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA)
Joint FAO/WHO Meeting on Pesticide Residues (JMPR) 
Grupos “Ad hoc”
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JECFA
Atribuições
OMS 
Estabelece IDA em base a:
Dados toxicológicos NOAELs, ao qual é, aplicado o fator de segurança
FAO
Aspectos químicos
Uso
Exposição
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CRITÉRIOS PARA AVALIAÇÃO
Menores exigências
Tradição de uso pelo homem
Metabólitos são constituintes normais no organismo
Menores exigências
Uso por grupos de risco
Mulheres grávidas
Crianças
Diabéticos
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EDULCORANTES PERMITIDOS NO BRASIL