a 2 2015 rota expos

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Vias de exposição
Pele
Sistema respiratório
Sistema gastrointestinal
injetável
Rotas de exposição
Ar
Água
Alimentos
Solo 
Físicoquímica dos toxicantes que influenciam na distribuição do toxicante
Tamanho molecular
Índice de ionização (pKa)
Coeficiente de partição água/octano
Disponibilidade do agente químico
Tecidos envolvidos
Xenobiótico
(substancia exógena)
Corpo 
Célula 
Biodisponibilidade 
Dinâmica
(o que o tóxico faz
No corpo) 
Reconhecimento do alvo
Resposta terapêutica 
Cinética
(o que o corpo faz com o tóxico)
Absorção, distribuição, metabolismo, eliminação 
toxicidade
Mecanismos
defesa
Mecanismos de entrada dos xenobióticos
Dinamica 
Difusão simples ou facilitada
Ionização – solubilidade em camadas lipídicas
pH meio
Transporte ativo ou de canais ionicos
cinética
Reação com enzimas
Biotransformação (Fases I e II)
Bioativação – reativos/inativos
Fase I (adição/quebra) : reações oxidação (P450); redução e hidrólises
Fase II (acoplamento): Glutationa transferases em Mitocondrias, RE,
 lisossomos e peroxissomos
Mechanism of transport
Passive diffusion
		Limits:
			• size and shape of drug molecule
			• lipid solubility of drug
			• degree drug is ionized (charged)
Dinâmica 
Difusão 
Viscosidade 
Composição dos lipídios
Lipid solubility
Ionization is the major factor:
	When drugs are ionized (charged) they become much less lipid soluble, and drugs tend to become ionized when dissolved in solution
	More ionized > less lipid soluble > 
less absorption > less effect
Degree of ionization
Major factors:
Is the drug a weak acid or weak base
	(most drugs are weak acids or bases)
Is the solvent an acid or a base
	(drugs that are weak acids ionize more in basic [alkaline] environments, and drugs that are weak bases ionize more in acidic environments)
Ion trapping - aspirin
Aspirin is a weak acid with a pKa of 3.5
in stomach (pH 2-3), most aspirin not ionized
in intestine (pH 5-6), more ionized
aspirin better absorbed from stomach
in blood (pH 7.4), most ionized
	once aspirin moves from stomach to blood is trapped in blood (not move easily from blood back to stomach)
Difusão 
Carreadores na membrana
Difusão facilitada
Transporte ativo 
Barreira hemato-encefálica, membrana neuronal, plexos nervoso
Células do túbulo renal
Hepatócitos, trato biliar
ATPases, Na, Cl, H etc
Propriedades físico químicas interferem na difusão
Forma e tamanho molecular
Solubilidade no sítio da absorção
Grau de ionização
Solubilidade em lipídios
Blood-Brain Barrier
	Limits the ability of drugs to reach the brain, even when they can reach other tissues
Compartimentos com fluidos plasmáticos (por peso do corpo)
Plasma (5%)
Intersticial (17%)
Extracelular (22%)
Intracelular (35%)
57% de fluidos do total do peso do corpo (0.57L/Kg)
Toxicocinética
Área da Toxicologia dedicada ao estudo da
 “absorção, distribuição,
Biotransformação e excreção de xenobióticos”
Absorção
(fatores que aumentam
Biodisponibilidade) 
Superfície de exposição
Camada de epitélio (caracteréisticas)
Solubilidade lipídica
Associação com moléculas específicas
Distribuição
Ligação com moléculas plasmáticas
Barreiras especializadas
Reconhecimento celular
Excreção
Rotas e velocidade de distribuição 
Biotransformação
Ativação enzimática
Toxificação
Detoxificação 
Metabólitos reativos ativados por agentes químicos 
Agentes Químicos 
Enzimas (célula)  metabólitos reativos
Biotransformação
Bioativação ou bioinativação
Adição ou quebra de grupos funcionais (Fase 1) “funcionalização)”
Acopla um substrato ao ag. químico (Fase 2) “conjugação”
Conversão a um ag. químico mais
reativo/inativo
Fase I e Fase II. Na fase I ocorre com enzimas que promovem reações de oxidação (família da P450 monooxigenase, desidroganase (álcool e aldeído), peroxidases e aldeído oxidases), redução (DT diaforase, azo – e nitro – redutases) e hidrólises (epoxihidrolase, amidases e carboxilesterase). Na fase II, as enzimas envolvidas são UDP- glicorunosiltrasferases, glutationa S-transferase, acetiltransferase e sulfotransferases. As enzimas estão no citosol ou associadas a organelas, principalmente o retículo endoplasmático, mitocôndrias, lisossomos e peroxissomos
Toxicocinética
Fatores
Vias de administração
Absorção e distribuição
Inativação
Eliminação 
Dose no sítio de ação
Passagem por barreiras biológicas
Solubilidade em lipídeos
Metabolism
 Decrease biological activity
2) Increase excretability
General Scheme of Xenobiotic Metabolism
 Lipophilic					 Hydrophilic
(parent compound)				 (metabolite)
 Phase I				 Phase II
(oxidative)				 (synthetic)
Metabolites
Metabolites
Bioactivation
Detoxification
Detoxification
polarity
functionality
size
ionization
water solubility
Increase excretability
How Xenobiotics Cause Toxicity
Some xenobiotics cause toxicity by disrupting normal cell functions:
Bind and damage proteins (structural, enzymes)
Bind and damage DNA (mutations)
Bind and damage lipids
React in the cell with oxygen to form 
 “free radicals” which damage lipid, protein, 
 and DNA
 The power of EDUCATION