A3_Fases da intoxicação Fase de exposição, Fase toxicocinética, Fase toxicodinâmica, Fase clínica

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ANÁLISES TOXICOLÓGICAS 
E AMBIENTAIS
Fases da intoxicação
FASES DA INTOXICAÇÃO
Toxicologia
Toxicidade
A toxicidade envolve a liberação do toxicante para o alvo 
(ou alvos) e interações com alvos moleculares endógenos 
que iniciam distúrbios na função e/ou estrutura celular que 
podem iniciar mecanismos de reparo.
• Mecanismos celulares contribuem para a manifestação da toxicidade – uma 
série de eventos que iniciam com a exposição e culminam no efeito tóxico.
1. Toxicante é liberado para o órgão-alvo;
2. Interação com moléculas endógenos ou alteração do ambiente;
3. Alterações na função ou estrutura celular;
4. Mecanismos de reparo (molecular, celular e tecidual) são ativados;
5. Toxicante excede a capacidade reparadora ou o reparo não funciona = TOXICIDADE
- necrose
- câncer
- fibrose
Toxicidade
Fases da intoxicação
Exposição 
Toxicocinética 
Toxicodinâmica
Clínica
Toxicocinética: Estudo dos mecanismos 
de absorção, distribuição, metabolismo e 
excreção de xenobióticos.
Toxicodinâmica: Estudo da natureza da 
ação tóxica exercida por substâncias 
químicas sob os sistemas biológicos, sob 
o ponto de vista bioquímico e molecular 
– MECANISMO DE AÇÃO.
Fases da intoxicação
 Intensidade do efeito depende da concentração e 
persistência do toxicante.
 O toxicante liberado para o alvo reage com ele, e a 
disfunção celular resultante manifesta-se em toxicidade.
 O xenobiótico pode não reagir com a molécula-alvo
específica, mas influenciar de maneira adversa no ambiente 
biológico, produzindo efeitos deletérios.
ABSORÇÃO
TOXICODINÂMICA
DISTRIBUIÇÃO
Toxicocinética
 Absorção vs. Eliminação pré-sistêmica
 Absorção  Transferência do composto químico do local de exposição
para a superfície corpórea - Passagem por membranas
 Concentração, área de superfície exposta, características da camada epitelial e a
solubilidade lipídica.
 Toxicantes podem ser eliminados durante a transferência do local de
exposição para a circulação sistêmica
 FÍGADO  eliminação pré-sistêmica (metabolismo de primeira
passagem)
 Diminuem efeitos tóxicos, mas podem contribuir para lesões da
mucosa
Toxicocinética
 Distribuição  para o alvo vs. para longe dele
 Toxicantes saem do sangue, entram no espaço 
extracelular e atingem o sítio de ação.
 Circulação sistêmica ↔ tecidos 
Toxicocinética
 Mecanismos que facilitam a distribuição para o 
alvo:
 Porosidade do endotélio capilar (acúmulo no fígado e rim)
 Transporte especializado através da membrana plasmática 
(canais de íons, carreadores, endocitose)
 Ligação reversível intracelular (cátions orgânicos e inorgânicos, 
hidrocarbonetos aromáticos se ligam à melanina).
Toxicocinética
 Mecanismos que dificultam a distribuição para o alvo
 Forte ligação com proteínas plasmáticas (sangue para tecido)
 Barreiras especializadas (capilares de neurônios, Células de
Sertoli, placenta – efetivas contra toxicantes hidrofílicos)
 Distribuição dos sítios de armazenamento: acúmulo em 
tecidos não significativos
 Associação com proteínas ligantes intracelulares (metalotioneína)
 Liberação a partir das células (proteína multidrogas dependente) –
expulsam os toxicantes das células para o espaço extracelular
Toxicocinética
 Toxificação vs. Detoxificação
 Biotransformação para produtos danosos - toxificação ou 
ativação metabólica.
 A maioria da toxificação causada por xenobióticos reage 
indiscriminadamente com moléculas endógenas com grupos 
funcionais suscetíveis. 
 Esse aumento da reatividade pode ser devido à conversão em (1) 
eletrófilos; (2) radicais livres; (3) nucleófilos; ou (4) reagentes 
redox-ativo. 
 A maioria dos metabólitos reativos é molécula elétron deficiente
Toxicocinética
 Toxificação vs. Detoxificação
 Biotransformações que eliminam o toxicante ou previnem sua 
formação.
 Detoxificac ̧ão de toxicantes sem grupos funcionais
 Detoxificação de nucleófilos
 Detoxificação de eletrófilos
 Detoxificação de radicais livres
Detoxificação de toxicantes sem grupos funcionais
Oxidação, Hidroxilação, 
Hidrólise, Desaminação
Fase I
Agente químico
P 450
Derivado
OH
COOH
NH2
Fase II
Conjugado
OH
Ácido glicurônico
HidrossolubilidadeLipofilicidade
Introdução de 
um grupo 
funcional
Ácido 
endógeno é 
adicionado ao 
grupo 
funcional
Detoxificação
de radicais 
livres
Toxicocinética
 Toxificação vs. Detoxificação
 Quando a detoxificação falha:
- Toxicante inativa uma enzima detoxificante;
- Detoxificação é revertida após a transferência para 
outros tecidos;
- Subprodutos danosos são gerados pelo processo de 
detoxificação
Toxicocinética
 Excreção vs. Reabsorção
 Excreção: mecanismo físico para a remoção do xenobiótico; 
 Rota e velocidade: dependem da propriedade físico-químico do 
toxicante
 Principais órgãos de excreção: rins e fígado removem 
compostos altamente hidrofílicos.
 Não há mecanismos eficientes de eliminação para compostos 
químicos altamente lipofílicos = ACÚMULO
Toxicocinética
 Excreção vs. Reabsorção
 Três processos, um tanto ineficientes, estão disponíveis para a 
eliminação de compostos altamente lipofílicos:
(1) excreção pelas glândulas mamárias, suor, saliva, lágrimas; 
(2) excreção biliar; 
(3) excreção para o lúmen intestinal a partir do sangue;
(4) excreção pulmonar
 Toxicantes voláteis não reativos, como gases e líquidos voláteis, 
difudem-se dos capilares pulmonares para o interior dos alvéolos e são
exalados.
Toxicocinética
 Excreção vs. Reabsorção
 Toxicantes liberados para o interior dos túbulos renais: difusão, 
por meio das células tubulares, para os capilares peritubulares -
aumenta a concentração intratubular, o tempo de residência do 
composto químico pela diminuição do fluxo urinário.
- dependente da solubilidade lipídica do composto
 Toxicantes liberados para o sistema digestório pela excreção
biliar, gástrica e intestinal e secreção por glândulas salivares e 
exócrinas pancreáticas: reabsorção por difusão pela mucosa 
intestinal (formas lipossolúveis)
 - interação com a microbiota intestinal
Toxicodinâmica
 Ligação ao alvo: série de eventos bioquímicos secundários 
levando a um dano que se manifesta em vários níveis da 
organização biológica.
 Afinidade e efeitos sobre o alvo
Toxicodinâmica
Atributos das moléculas-alvo
 Todos os compostos endógenos são potenciais alvos para 
os toxicantes.
 Ácidos nucleicos, proteínas e as membranas: mais 
prevalentes e relevantes;
 Identificação da molécula-alvo responsável pela toxicidade:
1) Toxicante reage com o alvo e afeta negativamente a sua função;
2) Alcança uma concentração efetiva no sítio-ativo;
3) Altera o alvo de maneira mecanisticamente relacionada à 
toxicidade observada.
Tipos de reações
 Ligação não covalente (reversível) entre toxicante e receptores de 
membrana, receptores intracelulares, canais iônicos e algumas enzimas;
 Ligação covalente (irreversível) altera de forma permanente as moléculas 
endógenas;
 Transferência de elétrons: compostos químicos podem trocar elétrons por 
reduzir ou oxidar outras moléculas, produzindo produtos secundários 
danosos;
Efeitos dos toxicantes sobre as moléculas-alvo
 Disfunção das moléculas-alvo: toxicantes simulam ligantes endógenos 
inibindo a função da molécula-alvo (bloqueiam receptores, canais iônicos, 
inibem enzimas);
- Alteração da estrutura ou conformação de uma proteína
 Destruição da molécula-alvo: radicais livres podem degradar moléculas de 
ácidos graxos, fragmentar o DNA;
 Formação de neoantígenos: ligações covalente de xenobióticos à proteínas 
podem ativar o sistema imune.
Disfunções celulares
Referências
Atividade
Com base na leitura do texto “Glifosato como desregulador endócrino químico”,
responda as questões abaixo:
 O que é um desregulador endócrino?
 Qual a principalvia de absorção do glifosato?
 Qual a sua molécula-alvo e os efeitos resultantes dessa interação?
 Quais via de detoxificação e excreção podem ser ativadas?
(file:///C:/Users/User/Documents/Aline/Anhembi/2022_1/An%C3%A1lises%20T
oxico/Aulas/348-1514-2-PB.pdf)