2018313 10578 Sessão 02 (FARMACOCINÉTICA)

Prévia do material em texto

FUNDAMENTOS DE 
FARMACOLOGIA
Professora: Vanessa Martins
1
Dose: Quantidade de fármaco suficiente para produzir efeito farmacológico.
Posologia: é o melhor esquema de administração da dose, que garanta o
efeito farmacológico.
Dose Efetiva (DE50): é a dose capaz de produzir efeito farmacológico em 50%
da população.
Dose Letal (DL50): é a dose capaz de produzir óbito em 50% da população.
Índice Terapêutico (IT): é a relação existente entre a Dose Efetiva (DE50) e a
Dose Letal (DL50), expressa da seguinte forma: IT = DL50
DE50
* Quanto maior o IT, maior a margem de segurança da substância;
* IT baixo: podem atingir níveis tóxicos com extrema facilidade.
Meia-vida: tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no
organismo se reduza à metade.
2
3
4
Concentração Mínima Efetiva (CME) e a Concentração Máxima Tolerada(CMT)
SUBSTÂNCIAS DE BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO
Ácido valpróico - Rash, náuseas, vômito, sedação
Aminofilina - Insônia, náusea, palpitação, urticária
Carbamazepina - Rash, urticária, hipotensão
Ciclosporina - Alucinações visuais, depressão, nefrotoxicidade
Clindamicina - Urticária, dermatite de contato, dor abdominal
Digoxina - Anorexia, diplopia, arritmias
Fenitoína - Ataxia, leucopenia, hepatite tóxica
Lítio - Tremores, dor de cabeça, rash, diarreia
Quinidina - Dor de cabeça, vômito, hepatoxicidade
Teofilina - Palpitação, inquietação, vômito, taquipneia
Verapamil - Tonturas, bradicardia, rash
Varfarina - Anorexia, hematúria, febre, dermatite, urticária
5
MEDICAMENTO
Desintegração
Desagregação
Dissolução
Absorção
Distribuição
Metabolização 
Excreção
Interação fármaco-receptor
Efeito terapêutico
* Da administração oral ao efeito farmacêutico:
FARMACOCINÉTICA
FARMACODINÂMICA
FARMACÊUTICA
ETAPAS:
6
* Etapa farmacêutica:
Comprimido 
não revestido desintegração
Granulados
desagregação
Partículas
menores
dissolução dissolução
dissolução
Fármaco em solução
ABSORÇÃO
(1ª etapa farmacocinética)
7
FARMACOCINÉTICA
Farmacocinética: “o que o organismo faz com o fármaco”. Envolve as 
fases de absorção, distribuição, biotransformação e eliminação.
* 1ª etapa farmacocinética: ABSORÇÃO
É o processo pelo qual o fármaco é transportado do seu sítio de administração 
até a circulação sistêmica.
1) Permeação dos fármacos pelas barreiras
1a) Mecanismos de passagem
1b) Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
1c) Coeficiente de Partição Lipídio-Água (R)
1d) Grau de Ionização
2) Vias de Administração
2a) Oral
2b) Sublingual
2c) Retal
2d) Vias parenterais – intravenosa, intramuscular e subcutânea
2e) Outras 8
1a - Mecanismo de passagem pelas barreiras
Membrana celular: Camada bimolecular de lipídeos que deve ser transposta
para que o fármaco atinja a circulação ou alcance o seu local de ação.
Os fármacos podem atravessar as membranas celulares por:
- difusão passiva
- difusão mediada por transportadores
- transporte ativo
* Difusão passiva:
- Dissolução na membrana lipídica
- Difusão a favor de um gradiente de concentração
- Utilizadas por Moléculas Não-Polares
- Gases: CO2 e O2
-Sais; Anestésicos; Sedativos, Tranquilizantes e Narcóticos;
Antibióticos; Alcalóides; Organofosforados; Hormônios.
9
* Difusão mediada por transportadores (difusão facilitada):
- Sem gasto de ATP
- Seletivo para fármacos específicos
- Necessário para compostos endógenos (difusão simples muito lenta)
- A favor do gradiente de concentração
- L-dopa utiliza o carreador de aminoácidos no intestino para que possa
ser absorvida
* Transporte ativo:
- Caracterizado pela seletividade 
- Inibição competitiva 
- Gasto energético 
- Saturável 
- Contra o gradiente eletroquímico 
- Alguns fármacos em membranas neurais, cel. tubulares renais e
hepatócitos
10
11
1b - Velocidade de difusão de moléculas pela membrana
Lei de Fick – determina o fluxo passivo de moléculas de acordo com um
gradiente de concentração
Velocidade do processo de difusão = (C1 – C2) x A x Pk
C1 – concentração maior
C2 – concentração menor
Pk = Coeficiente de Permeabilidade
A = Area de superfície de contato
1c - Coeficiente de Partição
Lipossolubilidade é conceituada como o coeficiente de partição de uma
substância entre uma fase orgânica e uma fase aquosa.
Quanto maior a lipossolubilidade, maior a afinidade do fármaco pela
fase orgânica (oleosa), isto é, maior a facilidade de atravessar as membranas
plasmásticas constituídas de fosfolipídios.
12
1d - Grau de Ionização
* A equação de henderson-hasselbalch vai determinar se o fármaco (pKa)
estará na forma iônica ou na forma não iônica, de acordo com o pH do meio;
Fármaco/ácido fraco – em pH ácido (baixo) – forma não ionizada (alta
lipossolubilidade): maior absorção
Fármaco/ácido fraco - em pH básico (alto) – forma ionizada (baixa
lipossolubilidade): menor absorção
Bases Fracas: boa absorção em pH e Ácidos Fracos: boa absorção em pH
* Equação de henderson-hasselbalch
– Ácidos fracos: pKa = pH + log [ NI ]
[ I ]
– Bases fracas: pKa = pH + log [ I ]
[ NI ]
13
pKa do fármaco = pH em que 50% encontra-se no estado ionizado e 50% em
estado não ionizado
Fármaco com pKa ácido em meio com pH ácido encontra-se geralmente não
ionizado
Fármaco com pKa básico em meio com pH ácido encontra-se geralmente
ionizado
NÃO-IONIZADO LIPOSSOLÚVEL BEM ABSORVIDO
14
pH do estômago = 1,4
pH do intestino = 6,5
Os valores de pKa são análogos ao pH
15
16
Via Oral ■ O Intestino delgado é o sítio primário de absorção. A partir do
intestino delgado e do estômago, as moléculas dos fármacos precisam
atravessar uma série de membranas biológicas e barreiras para alcançar a
circulação porta hepática “primeira passagem” pelo fígado
. Metabolismo de 1ª passagem
Eliminação pré-sistêmica de um fármaco 
durante a primeira passagem pelo fígado.
Efeito de Primeira Passagem: Alguns fármacos são eliminados com muita
eficácia pelo fígado ou parede intestinal. A Quantidade que chega à circulação
sistêmica pode ser consideravelmente menor do que a absorvida.
Reduz a biodisponibilidade do fármaco!
Ex: Aspirina – 40% metabolização hepática
Nitroglicerina – 90% metabolização hepática – inviabiliza via oral
* 2ª etapa farmacocinética: DISTRIBUIÇÃO
- É caracterizada como a passagem do fármaco da corrente sanguínea para os
órgãos e tecidos.
- Fatores que podem interferir na distribuição:
- pH e pKa (grau de ionização)
- estabilidade química
- lipossolubilidade
- afinidade a proteínas plasmáticas: depende da afinidade
entre fármaco-proteína; concentração sanguínea do fármaco
e a concentração plasmática da proteína.
17
- 1ª fase: tecidos mais vascularizados - minutos (fígado, rins, pulmões,
cérebro, coração)
- 2ª fase: menos vascularizados - horas (músculo e vísceras)
- 3ª fase: acúmulo e redistribuição
- Reservatório dos fármacos: proteínas plasmáticas, tecido adiposo, osso,
reservatórios transcelulares, etc.
18
19
- Barreira Hematoencefálica: consiste numa camada contínua de células
endoteliais unidas por junções de oclusão. O cérebro é uma barreira
inacessível para a maioria dos fármacos (incluindo alguns antineoplásicos
e antibióticos), cuja lipossolubilidade é insuficiente para transpor essa
barreira. Entretanto, a inflamação pode romper a integridade dessa
barreira, possibilitando a entrada no cérebro de substâncias que não
costumam atravessá-la.
- Algumas áreas do SNC , incluindo a zona
quimiorreceptora do gatilho, a barreira é
Permeável.
* 3ª etapa farmacocinética: BIOTRANSFORMAÇÃO
- Transformação química dos fármacosno organismo;
- Etapa primordial no processo de eliminação dos fármacos;
- Órgãos metabolizadores: fígado, pulmões, rins, supra-renais;
- Fatores que influenciam na biotransformação:
. Indução e inibição enzimática;
. Idade, sexo, espécie, dieta, patologias;
. Tolerância farmacológica;
. Uso de outras drogas.
FÁRMACO PRÓ-FÁRMACO
inativação ativação
(metabolização e 
conjugação)
(metabolização)
Biotransformação
EXCREÇÃO FÁRMACO
20
- Muitos fármacos são lipossolúveis e por isso não são rapidamente eliminados.
São portanto conjugados ou metabolizados a compostos mais polares e menos
lipossolúveis para serem excretados.
- Reação de fase I: oxidação, redução, hidrólise; produtos geralmente mais
reativos, as vezes se apresentam mais tóxicos ou carcinogênicos que o fármaco
original.
- Reação de fase II: ligação de um fármaco ou do seu metabólito com um
substrato endógeno, aumentando ainda mais a solubilidade. O conjugado é uma
substância polar facilmente excretada.
- Substrato endógeno: sulfato inorgânico, grupo metila, ácido acético,
aminoácido, carboidrato.
- Mais comum: conjugação com ácido glicurônico
21
22
23
* 4ª etapa farmacocinética: EXCREÇÃO
- Refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do
organismo.
- Eliminação pré-sistêmica: fração da dose oral que não alcança a circulação
sistêmica...
eliminação pré-sistêmica
disponibilidade sistêmica
- Vias de eliminação:
- O rim é o mais importante órgão de excreção;
- O trato biliar e as fezes constituem importantes vias de excreção de
alguns fármacos que são metabolizados no fígado.
- Também podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lágrimas e
leite (são lipossolúveis e não-ionizados).
24
Estradiol > 95% <5%
Testosterona >95% <5%
Budesonida >80% <20%
Furosemida 50-70% 30-50%
Atenolol 40-50% 50-60%
Diclofenaco ~40% ~60%
Propanolol 20-30% 50-80%
• Fármacos excretados no leite materno (difusão passiva ): eritromicina,
diazepam, tetraciclina, heroína, metadona, etc.
• Fármacos excretados no suor : cocaína, morfina, anfetaminas, etanol, etc.
• Fármacos excretados no ar exalado (a volatilidade do fármaco ou metabólito é
mais importante do que a sua polaridade): substâncias voláteis como
anestésicos e etanol.
• Fármacos excretados na saliva (transporte do fármaco livre do sangue para a
saliva por difusão transcelular passiva – rara): fenitoína, lítio, digoxina.
• Fármacos excretados na bile (são extensivamente ionizados no intestino
delgado, tornando impossível a reabsorção para a circulação): estradiol, estriol,
testosterona, vincristina, etc.
25
26
* Circulação enterohepática:
27
- Processos envolvidos na excreção renal: filtração glomerular, secreção
tubular ativa e reabsorção tubular passiva;
- Durante a filtração, os fármacos que não estiverem ligados às proteínas
plasmáticas sofrem passagem para dentro dos túbulos renais, através de poros
presentes nos glomérulos. Nos túbulos renais dos néfrons, os fármacos ainda
podem sofrer reabsorção passiva e voltar para a corrente sanguínea,
envolvendo transportadores de membrana presentes nas células epiteliais
renais. Neste processo, moléculas de ácidos e bases fracas não ionizadas
sofrem a reabsorção, ao passo que as moléculas no estado ionizado são
passíveis à eliminação.
Filtração das substâncias livres
Reabsorção 
de água
Reabsorção 
de água
Excreção passiva;
Reabsorção de drogas lipossolúveis; 
Reabsorção de água 
Secreção ativa de drogas 
eletrofílicas fracas; 
Reabsorção de água 
28
- Fatores que influenciam na excreção renal:
. Fluxo sanguíneo renal 
. Ligação à proteínas 
.Tamanho da molécula 
. Lipossolubilidade
.Grau de ionização 
.pH urinário (4,5 - 8,0) 
Observação....
A alcalinização da urina aumentará a taxa de excreção de um ácido fraco,
enquanto a acidificação da urina aumentará a taxa de excreção de uma base
fraca. Esses fatos são utilizados durante o tratamento da superdosagem de
drogas. A superdosagem de aspirina, por exemplo, é tratada com bicarbonato de
sódio para alcalinizar a urina e também para tratar a acidose metabólica causada
por essa superdosagem.
29
30