Diabetes Melito

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Diabetes Melito
 O Diabetes Melito é um grupo de distúrbios metabólicos que compartilha a característica subjacente comum de hiperglicemia. A Hiperglicemia no diabete resulta de um defeito na secreção ou na ação de insulina, ou de ambas. A Hiperglicemia crônica e a desregulação metabólica podem estar associadas a danos secundários em múltiplos sistemas de órgãos, especialmente rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos.
Classificação
 Os esquemas de classificação prévios do diabetes melito foram baseados na idade de início da doença ou no modo de terapia. A grande maioria dos casos de diabetes se encaixa em uma das duas grandes classes:
 O Diabetes do tipo 1 é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células β e uma deficiência absoluta de insulina. É responsável por 5% a 10% de todos os casos, e é o subtipo mais diagnosticado em pacientes com menos de 20 anos de idade.
 O Diabete tipo 2 é causado por uma combinação de resistência periférica a ação da insulina e uma resposta secretória inadequada das células β pancreáticas. Aproximadamente 90% a 95% dos pacientes diabéticos, tem diabete tipo 2 e a grande maioria desses pacientes são obesos.
 Embora os principais tipos de diabetes tenham mecanismos patogênicos diferentes, as complicações em longo prazo que afetam rins, olhos, nervos e vasos sanguíneos são as mesmas, assim como são as principais causas de morbidade e morte. 
Patogenia do Diabetes Melito tipo 2
 O diabetes melito tipo 2 é uma doença complexa, multifatorial e prototípica. Os fatores ambientais, com o estilo de vida sedentário e os hábitos alimentares, inequivocamente, desempenham um papel, de como ficará evidente quando a associação com a obesidade for considerada. Os fatores genéticos também estão envolvidos na patogenia, como evidenciado pela taxa de concordância da doença de 35% a 60% nos gêmeos monozigóticos comparados com aproximadamente metade da taxa dos gêmeos dizigóticos. O risco de vida para o diabetes tipo 2 nos descendentes é mais do que o dobro de ambos os pais forem afetados. Não surpreendentemente, os polimorfismos nos genes associados a função das células β e à secreção de insulina parecem conferir alguns dos riscos genéticos mais fortes para o desenvolvimento do diabetes tipo 2. Diferentemente do diabetes tipo 1, a doença não esta ligada aos genes envolvidos na tolerância e na regulação imunológica e não há evidência de uma base autoimune.
Resistencia a Insulina 
 A Resistencia a insulina é definida como a incapacidade dos tecidos-alvo de responder normalmente a insulina. Isso leva a captação diminuída de glicose no musculo, glicólise e oxidação reduzida de ácidos graxos no fígado, e a incapacidade de suprimir a gliconeogênese hepática. Uma variedade de defeitos funcionais tem sido relatados na via de sinalização da insulina nos estados de resistência a insulina, os quais atenuam a transdução do sinal. Poucos fatores desempenham um papel tão importante no desenvolvimento da resistência a insulina quanto a obesidade.
 Obesidade e Resistência à Insulina. A obesidade tem efeitos profundos na sensibilidade dos tecidos a insulina, e, como consequência, na homeostase sistêmica da glicose. A resistência à insulina esta presente mesmo na obesidade simples desacompanhada pela hiperglicemia, indicando uma anormalidade fundamental na sinalização da insulina nos estados de excesso de gordura. O risco para o diabetes aumenta com o aumento do índice de massa corporal. Não é somente a quantidade absoluta de gordura, mas também a distribuição da gordura corporal que tem um efeito na sensibilidade a insulina: a Obesidade central (gordura abdominal) esta mais provavelmente ligada a resistência a insulina do que os depósitos de gordura periféricos (glútea/subcutânea). A obesidade pode ter um impacto adverso na sensibilidade a insulina de diversas maneiras.
 Acídos graxos não exterificados (NEFAs): estudos de amostragens tem demonstrado uma correlação inversa entre os NEFAs plasmáticos no jejum e a sensibilidade a insulina. O nível dos triglicerídeos intracelulares esta, com frequência, significativamente aumentado nos tecidos muscular e hepáticos dos indivíduos obesos, presumivelmente porque o excesso de NEFAs circulantes é depositado nesses órgãos. A Insulina normalmente inibe a gliconeogenese hepática pelo bloqueio da atividade carboccinase fosfoenolpiruvato, o primeiro passo enzimático neste processo. A sinalização atenuada da insulina permite que a fosfoenolpiruvato carboccinase aumente a gliconeogênese. 
 Adipocina: Sabe-se que o tecido adiposo não é somente um deposito de armazenamento para a gordura, mas é um órgão endócrino funcional que libera hormônios em resposta a alterações no estado metabólico. A Leptina e a Adiponectina são proteínas secretadas na circulação sistêmica pelo tecido adiposo, são chamadas coletivamente de adipocinas anti-hiperglicemicas elas melhoram a sensibilidade a insulina pela acentuação direta da atividade da proteína sinase ativada por AMP (AMPK), uma enzima que promove a oxidação dos ácidos graxos no fígado e no musculo esquelético. Os níveis de adiponectina estão reduzidos na obesidade, contribuindo assim a uma resistência a insulina. 
 Inflamação: O tecido adiposo também secreta uma variedade de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral. Estudos com modelos experimentais demonstram que a redução dos níveis de citocinas pro-inflamatórias acentua a sensibilidade a insulina. Estas citocinas induzem a resistência à insulina pelo aumento do estresse celular, o qual, ativa múltiplas cascatas de sinalização que antagonizam a ação da insulina nos tecidos periféricos.
 Receptor ativado por proliferador de peroxissomo y (PPARy): O PPARy é um receptor nuclear e um fator de transcrição expresso no tecido adiposo, desempenha um papel seminal na diferenciação dos adiposos. Uma classe de medicamentos antidiabéticos conhecida como tiazolidinadionas atua como ligantes agonisticos do PPARy e melhora a sensibilidade a insulina. 
Disfunsão das células β
 No diabetes tipo 2, as células β aparentemente esgotam sua capacidade de se adaptar as demandas prolongadas da resistência periférica a insulina em estados de resistência a insulina, com a obesidade a secreção de insulina é incialmente é mais alta para cada nível de glicose do que nos controles. No entanto, a compensação das células β se torna inadequada, e a uma progressão para a hiperglicemia. Estudos recentes mostraram que as variantes alélicas associadas com o maior risco para o diabetes tipo 2 no gene diabetogenico TCF7L2, estão associadas com a secreção reduzida de insulina das ilhotas, indicando uma propensão preexistente para a falência das células β. O excesso de NEFAs e a sinalização atenuada da insulina predispõe tanto para a resistência a insulina quanto para a falha das células β, agentes como a metformina que acentuam a oxidação dos ácidos graxos através da ativação da AMPK também melhora a função da célula β, realçando ainda mais os mecanismos patogênicos compartilhados entre a resistência a insulina e a falha das células β.
Patogenia das complicações do Diabetes
 A morbidade associada ao diabetes prolongado de ambos os tipos resulta de várias complicações sérias, causadas principalmente por lesões envolvendo as artérias musculares de médio e de grande calibre (doença macrovascular) e disfunção em órgãos-alvos (doença microvascular). A doença macrovascular causa aterosclerose acelerada entre os diabéticos, resultando em risco aumentado de infarto do miocárdio, ataque e gangrena das extremidades inferiores. Os efeitos da doença microvascular são mais profundos na retina, rins e nervos periféricos, resultando em retinopatia diabética e nefropatia e neuropatia.
 A patogenia das complicações em longo prazo do diabetes é multifatorial, embora a hiperglicemia persistente (glicotoxicidade) pareça ser um mediador chave. É importante enfatizar que a hiperglicemia não é o único fator responsávelpelas complicações em longo prazo do diabetes, e que outras anormalidades subjacentes, como a resistência a insulina e as comorbidades como a obesidade, também desempenham um papel importante.
 Pelo menos três vias metabólicas distintas foram implicadas nos efeitos deletérios da hiperglicemia persistente nos tecidos periféricos as vias são discutidas a seguir:
 Formação de Produtos Finais da Glicação Avançada. São formados como resultado das reações não enzimáticas entre os precursores dicarbonil derivados da glicose, com os grupos amino das proteínas intracelulares e extracelulares. A taxa natural da formação do AGE é mais acelerada na presença da hiperglicemia este se liga a um receptor especifico (RAGE), o qual é expresso nas células inflamatórias no endotélio e nas células inflamatórias, no endotélio e no musculo liso vascular. Os efeitos nocivos do eixo de sinalização incluem:
Liberação das citocinas e dos fatores de crescimento pro-inflamatórios dos macrófagos;
Geração de espécies reativas de oxigênio nas células endoteliais;
Atividade pro-coagulatoria nas células endoteliais, e macrófagos;
Proliferação das células musculares lisas vasculares e síntese da matriz extracelular.
 Ativação da proteína Cinase C. A ativação da proteína Cinase C (PKC) intracelular por íons de Ca+2 e pelo segundo mensageiro diacil glicerol (DAG) é uma via de transdução de sinais importante em muitos sistemas celulares. A hiperglicemia intracelular estimula a síntese de novo de DAG a partir de intermediários glicolíticos, causando, a ativação da PKC. Os efeitos consequentes são os seguintes: 
Produção do fator de crescimento endotelial vascular pro-angiogênico, implicado na neovascularização caracterizando a retinopatia diabética.
Níveis elevados do vasoconstritor endotelina-1 e níveis diminuídos do vasodilatador NO, decorrentes da expressão diminuída da oxido nítrico sintase endotelial.
Produção de citosinas pró-inflamatórias pelo endotélio vascular, entre outros.
 Deve estar evidente que alguns efeitos dos AGEs e da PKC ativada se sobrepõem, e ambos contribuem para as complicações em longo prazo da microangiopatia diabética.
 Hiperglicemia Intracelular e Distúrbios nas Vias de Poliol. Em alguns tecidos que não requerem insulina para o transporte da glicose, a hiperglicemia persistente no meio extracelular leva a um aumento da glicose intracelular. Este excesso de glicose é metabolizado pela enzima aldose redutase a sorbitol, um poliol, e eventualmente a frutose, em uma reação que usa o NADPH (a forma reduzida da nicotinamida dinucleotídeo fosfato) como um cofator. Este é requerido pela enzima glutationa redutase na reação que regenera a glutationa reduzida. A GSH é um dos mecanismos antioxidantes importantes na célula e qualquer redução aumenta a suscetibilidade celular ao estresse oxidativo. Na hiperglicemia sustentada, a depleção progressiva do NADPH intracelular, pela aldol redutase compromete a regeneração da GSH, aumentando a suscetibilidade celular ao estresse oxidativo.