Resumo IMUNOLOGIA 5 Mecanismos efetores da imunidade mediada por células

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By Cohen 
Mecanismos efetores da imunidade mediada por células 
 
A fase efetora da imunidade mediada por células é conduzida por linfócitos T, e os anticorpos não desenvolvem um 
papel na erradicação de infecções por micróbios que estejam vivendo dentro das células hospedeiras. As fases da 
imunidade mediada por células consistem na ativação de linfócitos T pré-imunes para se proliferarem e se diferenciarem 
em células efetoras e na eliminação dos micróbios associados à célula pelas ações dessas células efetoras. 
 
 
Tipos de imunidade mediada por células. Há dois tipos de reações imunológicas concebidas para 
eliminar tipos diferentes de micróbios intracelulares: 
 
1- Os linfócitos T CD4+ ativam os fagócitos para destruírem os micróbios que residem nas vesículas 
desses fagócitos; 
2- Os linfócitos T CD8+ matam as células que contêm micróbios citoplasmáticos, eliminando assim o 
reservatório da infecção. 
 
Os micróbios patogênicos que infectam e sobrevivem dentro das células hospedeiras incluem muitas bactérias e alguns 
protozoários que são ingeridos pelos fagócitos, mas resistem aos mecanismos de morte e vivem nas vesículas ou no 
citoplasma e vírus que infectam as células fagocitárias e não-fagocitárias e vivem no citoplasma dessas células. 
 
Na imunidade mediada por células, as células T reconhecem as proteínas antigênicas em duas etapas: 
 
1- Os linfócitos T pré-imunes reconhecem os antígenos nos tecidos linfóides e respondem através da 
proliferação e da diferenciação em células efetoras; 
2- Os linfócitos T efetores reconhecem os mesmos antígenos em qualquer lugar do corpo e respondem 
através da eliminação desses vírus. 
 
Migração dos linfócitos T efetores para os locais da infecção. As células T efetoras migram 
para os locais da infecção porque esses linfócitos expressam altos níveis de moléculas de adesão, que se unem aos 
ligantes expressos no endotélio junto à exposição aos micróbios, e porque as citocinas quimioatrativas são produzidas 
nos locais de infecção. As moléculas de adesão mais importantes são os ligantes glicoprotéicos para E e P-selectinas e as 
formas de alta afinidade das integrinas. Enquanto isso, no local da infecção, uma das respostas imunológicas inatas à 
infecção é a secreção de citocinas pelos macrófagos que respondem ao patógeno. Essas citocinas são TNF e IL-1, que 
estimulam as células endoteliais para aumentar a expressão de E e P-selectinas e de ligantes de integrinas. As células T 
efetoras que passam através dos vasos sanguíneos nos locais da infecção se ligam fracamente às selectinas e rolam ao 
longo da superfície endotelial. Quando as integrinas dessas células T efetoras encontram seus ligantes no endotélio, as 
células T se ligam firmemente ao endotélio e começam o processo de migração para fora dos vasos sanguíneos para o 
local da infecção. Ao serem ativados, os linfócitos T não só aumentam a expressão das moléculas de adesão que 
permitem que elas se liguem nos vasos nos locais da infecção, mas também perdem a expressão de L-selectina, que 
direciona os linfócitos T pré-imunes para os linfonodos. Os macrófagos e as células endoteliais que respondem ao 
micróbio produzem quimiocinas, que atraem e estimulam a mobilidade dos leucócitos. 
 
A migração da célula T efetora para um sítio da infecção é independente do reconhecimento do antígeno (migração não-
seletiva), mas os linfócitos que reconhecem antígenos microbianos são preferencialmente retidos no local. Os linfócitos 
estimulados por antígenos aderem firmemente ao tecido próximo ao antígeno, e os linfócitos permanecem o tempo 
suficiente para responder ao micróbio e erradicar a infecção. 
 
Ao contrário da ativação das células T pré-imunes, a qual requer a apresentação do antígeno e a co- estimulação pelas 
APCs, as células efetoras diferenciadas são ativadas pelo reconhecimento do antígeno e parecem ser menos 
dependentes da co-estimulação do que as células pré-imunes. 
 
Funções efetoras dos linfócitos T CD4+. Na imunidade mediada por células, os linfócitos T CD4+ do 
subgrupo Th1 ativam os macrófagos que fagocitaram os micróbios, resultando em atividades microbicidas aumentadas 
dos fagócitos e na morte dos micróbios ingeridos. 
 
Ativação do macrófago mediada por linfócitos T. Os linfócitos T efetores do subgrupo Th1, que reconhecem os 
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antígenos associados aos macrófagos, ativam os macrófagos através da interação CD40L- CD40 e da secreção de IFN-γ. A 
interação entre os macrófagos e os linfócitos T é um exemplo excelente das interações bidirecionais entre as células do 
sistema imune inato e adaptativo. Os macrófagos que fagocitaram os micróbios produzem IL-12, que estimula a 
diferenciação das células T CD4+ pré-imunes para o subgrupo Th1, o qual produz IFN-γ ao se encontrar com os antígenos 
microbianos associados ao macrófago; a IL-12 também aumenta a quantidade de IFN-γ produzidas por essas células. O 
IFN-γ ativa, então, os fagócitos para matarem os micróbios, completando o ciclo. 
 
Os linfócitos T CD4+ estimulados pelo antígeno secretam citocinas como a TNF, a qual atua no endotélio vascular para 
aumentar a expressão de moléculas de adesão e a produção de quimiocinas. Logo, a resposta da célula T é 
amplificada e são chamados fagócitos adicionais para auxiliar na erradicação da infecção. Além do seu papel na 
erradicação dos micróbios fagocitados, as células T CD4+ auxiliam as células T CD8+ a se diferenciar em CTLs ativos e 
auxiliam os linfócitos B a se diferenciarem em células produtoras de anticorpos. 
 
Eliminação dos micróbios pelos macrófagos ativados. A ativação do macrófago leva à expressão das enzimas que 
catalisam a produção das substâncias microbicidas nos fagossomas e nos fagolisossomas. As principais substâncias 
microbicidas produzidas nos lisossomos dos macrófagos são os intermediários reativos do oxigênio (ROIs), o NO e as 
enzimas proteolíticas. 
 
Os macrófagos ativados também secretam TNF, IL-1 e quimiocinas, as quais estimulam o recrutamento dos neutrófilos, 
dos monócitos e dos linfócitos T para o local da infecção. Os macrófagos produzem outras citocinas, como o fator 
de crescimento derivado de plaqueta, que estimula o crescimento e as atividades dos fibroblastos e das células 
endoteliais, auxiliando a reparar o tecido após a infecção ter sido eliminada. 
 
Papel das células Th2 na imunidade mediada por células. O subgrupo Th2 dos linfócitos T 
CD4+ estimula as inflamações ricas em eosinófilos e também funciona para limitar as lesões conseqüentes da ativação 
do macrófago. Quando as células Th2 diferenciadas reconhecem os antígenos, elas produzem citocinas IL-4 e IL-5. A IL-
4 estimula a produção de IgE e a IL-5 ativa os eosinófilos. 
 
Essa reação é importante para a defesa contra infecções helmínticas, porque os eosinófilos se ligam aos helmintos 
recobertos pela IgE e estes são mortos pelas proteínas dos grânulos protéicos dos eosinófilos. As citocinas liberadas 
por linfócitos do subgrupo Th2 inibem a ativação dos macrófagos. 
 
Funções efetoras dos linfócitos T CD8+ citolíticos. Os CTLs CD8+ reconhecem os peptídeos 
associados ao MHC classe I nas células infectadas e matam essas células, eliminando, assim, o reservatório da infecção. 
O reconhecimento antigênico pelos CTLs efetores resulta na ativação das vias da transdução de sinal que levam à 
exocitose dos conteúdos dos grânulos do CTL para a região de contato com o alvo. Os CTLs matam as células-alvo 
principalmente como resultado do conteúdo dos seus grânulos, criando poros nas membranas das células-alvo e 
introduzindo para dentro dessas células substâncias que induzem fragmentação do DNA e apoptose. A proteína 
formadora de poros existentes nos grânulos do CTL é chamada de perforina.Os CTLs também secretam uma enzima 
chamada granzima, que entra na célula através dos poros e induz a apoptose. Os CTLs ativados também se ligam a um 
receptor de morte, chamado de Fas nas células-alvo. O resultado final desse mecanismo efetor é que as células são 
mortas. As células que sofreram apoptose são rapidamente fagocitadas e eliminadas. Cada CTL pode matar uma célula-
alvo, separar-se e continuar matando alvos adicionais. 
 
Os linfócitos T CD8+ também secretam IFN-γ, a qual ativa os macrófagos a destruir os micróbios fagocitados. Portanto, 
os CTLs, assim como os linfócitos T CD4+ auxiliares, contribuem para a eliminação dos micróbios ingeridos pelos 
fagócitos. 
 
Os linfócitos T CD4+ e T CD8+ funcionam em cooperação para erradicar os micróbios intracelulares. Se os micróbios 
são fagocitados e permanecem seqüestrados nas vesículas dos macrófagos, as células T CD4+ podem ser suficientes para 
erradicar essas infecções através da secreção do IFN-γ e da ativação dos microbicidas dos macrófagos. Se, contudo, os 
micróbios são capazes de escapar das vesículas para dentro do citoplasma, eles se tornam insuscetíveis à ativação do 
macrófago mediada pela célula T e sua eliminação requer a morte da célula infectada pelos CTLs CD8+. 
 
Resistência dos micróbios patogênicos à imunidade mediada por células. Diferentes 
micróbios têm desenvolvido diversos mecanismos para resistir à defesa do hospedeiro mediada por linfócitos T.