Ciclo Biológico e Patogenia da Malária

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Malária
1. Ciclo Biológico
Hospedeiro Vertebrado:
Primeira fase do ciclo: pré-eritrocítica
Inseto (fêmea) pica o hospedeiro e durante o repasto sanguíneo esporozoítos são infectados ( atingem a circulação ( entram nos hepatócitos ( viram trofozoítos pré-eritrocíticos ( sofrem esquizogonia (assexuada) ( viram esquizontes teciduais ( viram merozoítos. 
Ciclo eritrocítico
Merozoítos entram nos eritrócitos ( viram trofozoítos jovens ( amadurecem – trofozoítos maduros ( sofrem esquizogonia (assexuada) ( formam esquizontes ( diferenciam-se em merozoítos ( rompimento do eritrócito e liberação dos merozoítos no sangue ( infectam novos eritrócitos, repetindo o ciclo diversas vezes ( diferenciação em gametócitos (não mais se dividem – completam ciclo no inseto).
- Trofozoítos e esquizontes se nutrem pela hemoglobina, por meio de uma organela (citóstoma). 
Hospedeiro Invertebrado (inseto vetor):
Ciclo sexuado ou esporogônico:
A fêmea pica o hospedeiro e engole seu sangue com várias formas, mas somente os gametócitos vão se desenvolver no inveterbrado ( no intestino médio ocorre a gametogênese ( gametócito masculino forma oito microgametas (exflagelação) ( gametócito feminino forma um macrogameta ( ocorre fecundação e formação de ovo ou zigoto.
Depois de 24 horas – começa a se locomover – Oocineto ( atravessa matriz peritrófica (envolve o sangue – alimento) atingindo a parede do intestino ( Se fixa – Oocisto ( passa a se reproduzir por esporogonia ( rompimento do oocisto ( liberação de esporozoítos (atingem células da glândula salivar pela hemolinfa) ( serão injetados no hospedeiro vertebrado. 
2. Resumo:
a) Habitat – vetebrado (sangue, hepatócitos, eritrócitos, sangue) e invertebrado (dentro da membrana peritrófica, epitélio do intestino médio, hemolinfa e glândulas salivares)
b) Reprodução – assexuada (esquizogonia – ocorre nos trofozoítos ( esquizontes / esporogonia – ocorre no oocisto ( esporozoítos) e sexuada (fecundação – macro e microgameta)
3. Transmissão
 - fêmeas de mosquito anofelinos (gênero: Anopheles sp.);
 - acidentalmente: tranfusão sanguínea, compartilhamento de seringas contaminadas e acidentes de laboratório;
 - não há ciclo exo-eritrocítico.
Obs.: Muito provavelmente a transmissão acidental ocorre pela invasão de merozoítos nas hemácias.
4. Morfologia:
a) Intracelulares – trofozoítos, esquizontes e gametócitos
b) Extracelulares – esporozoítos, merozoítos e oocineto – possuem organelas envolvidas da interiorização celular, membrana externa simples e membrana interna dupla fenestrada e incompleta (complexo apical).
esporozoíto – alongado, núcleo central único, membrana 2 camadas. Externa com ptn CS.
forma exo-eritrocítica – trofozoíto: arredondado. perda das organelas do complexo apical ( esquizonte (criptozoíto): milhares de núcleos filhos, aumento do hepatócito ( merozoítos. 
merozoíto – arredondados, capazes de invadir hemácias. Semelhante ao esporozoíto (menor e com 3 camadas externas)
formas eritrocíticas – trofozoíto jovem, maduro, esquizonte e gametócitos
microgameta – célula flagelada pela exflagelação. Membrana envolve núcleo e um flagelo.
macrogameta – estrutura proeminente onde se dá a penetração do microgameta
oocineto – alongado, móvel, núcleo volumoso e excêntrico
oocisto – grânulos no interior, capsular. 
5. Patogenia
Ciclo eritrocítico assexuado é responsável pelas manifestações clínicas e patológicas da malária. A destruição dos eritrócitos e a liberação de parasitos provocam respostas:
a) Destruição dos eritrócitos
Em todos os tipos de malária – ocorre anemia por:
- destruição de eritrócitos não parasitados: sistema imune ou aumento da eritrofagocitose esplênica;
- participação de auto-anticorpos com afinidades para os parasitas e eritrócitos;
- disfunção da medula óssea pela ação de citocinas (diseritropoiese).
b) Toxicidade resultante da liberação de citocinas
Durante a fase aguda, ativam-se célula imunocompetentes que produzem citocinas, sendo nocivas ou não ao hospedeiro, agindo. Substâncias produto do parasito induzem a liberação de citocinas por células do sistema monocítico/macrofágico e possivelmente por cel. endoteliais. Isso causa febre e mal-estar, além de malária grave pulmonar e renal. A ação tóxica dessas citocinas é pela inibição da gliconeogênese = hipoglicemia, e efeitos sobre a placenta. Além disso, aumentam a produção de óxido nítrico, inibidor da função celular, nos leucócitos, células musculares, micróglia e endotélio vascular. 
c) Seqüestro de eritrócitos parasitados na rede capilar – P.falciparum
O desenvolvimento esquizogônico sanguíneo induz modificações na superfície da célula, permitindo sua adesão endotelial nos capilares, mediado por proteínas de parasitos expressas na superfície dos eritrócitos. Isso pode aparecer em não-parasitados também (fenômeno “rosetas”) ( podem levar a obstrução da microcirculação, redução do fluxo de O2, metabolismo anaeróbico e acidose lática ( agride o cérebro, rins e fígado (malária cerebral, insuficiência renal aguda e hepatite). Pode lesionar o endotélio e desencadear a cascata de coagulação. É um mecanismo de escape do parasito – evitando sua destruição no baço. 
d) Lesão capilar por deposição de imunocomplexos – P.malarie
Glomerulonefrite transitória e autolimitada. Lesão glomerular ocorre por deposição de imunocomplexos, alterando sua permeabilidade induzindo a perda de proteínas. 
6. Quadro Clínico
Período de incubação varia com a espécie, em torno de 9-18 dias, até 40. 
Fase sintomática inicial (mal-estar, cefaléia, cansaço e mialgia) precede a febre. O ataque paroxístico agudo coincide com a ruptura de hemácias, acompanhado de calafrio e sudorese. Segue uma fase febril, depois defervescência da febre, sudorese profunda e fraqueza intensa. 
Após a fase inicial, a febre tem caráter intermitente, de acordo com o tempo do ciclo eritrocítico (48 horas – malária terçã) e (72 horas – malária quartã – P.malarie)
malária não complicada
Intensa debilidade física, náuseas e vômitos, palidez, baço palpável, febre (nem sempre), anemia (mais intensa na P.falciparum), herpes simples labial, manifestações crônicas em áreas endêmicas (síndrome de esplenomegalia tropical – adultos jovens – volumosa esplenomegalia, hepatomegalia, anemia, leucopenia e plaquetopenia, sendo necessário diagnóstico diferencial com a leishmaniose visceral, esquistossomose hepatoesplênica ou leucemias). Proteinúria, hipoalbuminemia e edema podem ocorre em infecções não tratadas pelo P.malarie. 
malária grave e complicada
Adultos não-imunes, crianças e gestantes – hipoglicemia, convulsões, vômitos repetidos, hiperpirexia, icterícia e distúrbios de consciência. 
- malária cerebral –P. falciparum – forte cefaléia, hipertermia, vômitos e sonolência. Crianças ocorrem convulsões. Evoluem para quadro de coma e alteração dos reflexos, pupilas contraídas. 
- insuficiência renal aguda – redução do volume urinário e aumento da uréia e creatinina plasmáticas. Mais em adultos
- edema pulmonar agudo – gestantes – hiperventilação e febre alta, redução da pressão arterial de O2
- hipoglicemia – mais em crianças – associada a outras complicações como a malária cerebral
- icterícia – coloração amarelada da pele e mucosa, pelo aumento da bilirrubina. Resulta de hemólise excessiva ou comprometimento da função hepática na malária grave.
- hemoglobinúria – hemólise intravascular aguda maciça + hiper-hemoglobinemia + hemoglobinúria. Urina colúria acentuada, vômitos biliosos e icterícia intensa – insuficiência renal
7. Epidemiologia
Ocorre em áreas tropicais e subtropicais – não é homogênea (endêmica e epidêmica) A endemicidade é definida pelo índice esplênico (baço palpável) nas crianças:
- hipoendêmica / mesoendêmica / hiperendêmica / holoendêmica
Perfil de incidência: 
- estável – nível de transmissão alto e sem oscilações (por mais que haja alterações sazonais) – imunidade coletiva, pouca epidemia.- instável – variação anual, epidemia e população vulnerável (Brasil).
Determinados por:
- fatores biológicos – cada elo da transmissão (densidade vetorial, preferência alimentar, susceptibilidade do hospedeiro – crianças e adolescentes);
- fatores ecológicos – condição ambiental: transmissão não ocorre abaixo de 16 e acima de 33 graus, nem em altitudes maiores que 2000m. Ocorre qnd há alta umidade relativa do ar.
- fatores socioculturais – dependente das atividades ocupacionais na Amazônia (garimpeiros e trabalhadores na agropecuária e colonização – mais prevalência), migração para a periferia, más condições de habitação, proximidade a criadouros de mosquitos, etc.
- fatores econômicos e políticos
8. Situação Atual
Milhões no mundo/ano. 90% na África Tropical. Afeta principalmente menores de 5 anos. Desenvolvimento da amazônica intensificou – processo migratório, colonização e expansão da fronteira, construção de estradas e hidrelétricas, projetos agropecuários, extração de madeira e mineração. + condições precárias socioeconômicas = rápida expansão. Maior parte na Amazônia Legal (amazonas, acre, pará, roraima, rondônia, amapá, tocantins, mato grosso, maranhão), com população de reduzida imunidade. 
9. Diagnóstico
Só é possível pela demonstração do parasito, ou de antígenos relacionados, no sangue do paciente. 
Clínico – em epidemias, a febre já indica malária. Como os sintomas são inexpressivos (não distingue de outras infecções), os semi-imunes podem não ter sintomas, o indicado é sempre pensar na possibilidade da doença. Deve-se procurar informações sobre residência e viagens para áreas de risco. 
Laboratorial – é feito pela tradicional pesquisa do parasito no sangue periférico, pelo método da gota espessa, ou pelo esfregaço sanguíneo. São os únicos que permitem diferenciar os parasitos, pela análise da morfologia e alterações no eritrócito. Essa diferenciação tornou-se importante após a resistência do P.falciparum à cloroquina. Como ele completa o ciclo eritrocítico aderido ao endotélio, é suspeitado quando só aparecem trofozoítas e gametócitos. Todos os estágios aparecem nas outras espécies. 
	Entretanto, o método da gota espessa exige habilidade técnica, qualidade do aparelho, competência, capacidade de detecção de parasitemia – impraticável em alguns locais ( diagnóstico rápido utilizando anticorpos. Eles diferenciam entre P.falciparum e não-P.falciparum. Funciona como triagem e confirmação de diagnóstico. Desvantagem – não permite o diagnóstico de infecção mista. 
O PCR também mostrou grande progresso, mas é caro, precisa de reagentes necessários e de alta complexidade técnica. 
10. Profilaxia
Individual
Profilaxia de contato – evitar o contato da pele com o mosquito – evitar aproximação de áreas de risco depois do entardecer e logo ao amanhecer, usar repelentes, telar portas e janelas, dormir com mosquiteiros, medicamentos e alimentos que provoquem sudorese com odor forte. – apenas c/ turistas. 
Quimioprofilaxia
Como não é fornecida vacina ou droga profilática causal, a ação de alguns antimaláricos tem sido usada para prevenção. A expansão do P.falciparum resistente e o maior potencial tóxico dos antimaláricos trazem problemas. Nas regiões endêmicas, o diagnóstico é obtido rapidamente e a medicação está disponível gratuitamente. Além disso, o P.falciparum e o vivax devem receber abordagem diferenciada. Assim, na presença de qualquer suspeita é recomendado o tratamento precoce e a proteção individual. Como medida a curto prazo, a profilaxia pode ser recomendada para viajantes para área de intensa transmissão por menos de 2 meses. Indivíduos esplenectomizados recebem prioridade. O único fármaco é a mefloquina (não atua sobre esporozoítas ou formas hepáticas do p.vivax). Além disso, seu índice terapêutico é baixo (dose efetiva próxima da dose tóxica), o que aumenta os riscos, e existem efeitos colaterais. Não deve ser adotada então como medida indiscriminadamente, já que cada situação deve ser estudada particularmente. 
Medidas coletivas
Combate ao vetor adulto – borrifação das paredes de domicílios com inseticidas (anofelinos repousam na parede após repasto sanguíneo) e nebulização espacial com inseticida em barracos cobertos com lona de plástico. 
Combate às larvas – larvicidas. Como há extensão de bacias hidrográficas e risco de contaminação ambiental com larvicidas químicos é pouco aplicada
Saneamento básico – evitar formação de criadouros de mosquitos
Melhores condições de vida – informação, educação e comunicação.
Vacinação
Vacina antiesporozoíto – mosquitos com P.falciparum – proteção total, mas dependente de altas doses do imunógeno, impraticável para vacinação em massa. Estimularam a descoberta do principal antígeno da superfície (ptn CS), utilizados em vacinas sintéticas.
Contra formas assexuadas eritrocíticas – foca-se em proteínas das formas sanguíneas, principalmente dos merozoítas ou de trofozoítos jovens. Estão em teste.
Contra formas sexuadas – impediria o desenvolvimento do parasito dentro do vetor. 
	- Gametóforo: portador de gametócito circulante, fonte de infecção para o vetor
	- Período pré-patente: desde a inoculação dos esporozoítos até o aparecimento das primeiras formas sanguíneas detectáveis. 9-14 dias, em geral
	- Recrudescência: reaparecimento de manifestações pela reativação da esquizogonia, em geral por estágios sanguíneos que permaneceram após o tratamento. 
	- Recaída: após a fase aguda o doente cura-se clinicamente, mas alguns meses ou anos depois apresenta sintomatologia (reativação dos hipnozoítos de p. vivax e ovale)
O principal Anopheles é o A. (Nyssorhynchus) darlingi