Imunologia- MHC

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MHC
Processamento	e	
Apresentação	de	Antígenos
Fabíola	C.	R.	Zucchi
Universidade	de	Brasília
Departamento	de	Biologia	Celular
Disciplina:	Imunologia	Geral
1/2017
üEntender	o	que	é	o	MHC	e	qual	sua	função	na	
resposta	imune
üConhecer	as	células	apresentadoras	de	antígeno	
(APCs)	e	suas	funções
üCompreender	a	via	de	apresentação	de	antígenos	
citósólicos
üCompreender	a	via	de	apresentação	de	antígenos	
exógenos
Objetivos	de	aprendizado
Apresentação	de	Antígenos
• As	principais	funções	dos	linfócitos	T são	
erradicar	infecções	por	microrganismos	
intracelulares	e	ativar	outras	células,	tais	
como	
– os	macrófagos	e	
– os	linfócitos	B.
Apresentação	de	Antígenos
• Existem	poucas	células	T virgens	específicas	para	
determinado	antígeno,	e	este	pequeno	número	deve	
ser	capaz	de	localizar	o	antígeno	estranho	e	eliminá-lo.
• Antígenos	são	trazidos	aos	órgãos	linfoides,	onde	
circulam	células	T e	assim,	as	respostas	podem	ser	
iniciadas.	
• As	células	especializadas	que	capturam	e	apresentam	
antígenos	e	ativam	linfócitos	T são	chamadas	células	
apresentadoras	de	antígenos	(APCs).
Células	Apresentadoras	de	Antígenos	
(APCs)
• Convertem	antígenos	proteicos	em	peptídeos	–
PROCESSAMENTO	DE	ANTÍGENO
• Apresentam	a	propriedade	de	COESTIMULAÇÃO	
necessária	para	a	ativação	de	células	T
Apresentação	de	Antígenos
• Para	garantir	que	as	células	T interajam	com	outras	
células	e	não	com	os	antígenos	solúveis,	
• os	receptores	de	antígenos	de	células	T são	
desenhados	de	modo	a	enxergar	antígenos	
apresentados	por	moléculas	de	superfície	celular	
• e	não	antígenos	em	microrganismos	ou	antígenos	
que	estão	livres	na	circulação	ou	em	fluidos	
extracelulares.
Apresentação	de	Antígenos
• Os linfócitos	B,	cujos	receptores	de	antígeno	e	
produtos	de	secreção,	os	anticorpos,	são	capazes	de	
reconhecer	antígenos	em	superfícies	microbianas	
• e	antígenos	solúveis,	
• bem	como	antígenos	associados	a	células.
Apresentação	de	Antígenos
• A	tarefa	de	apresentar	os	antígenos	
associados	às	células	hospedeiras	para	
reconhecimento	por	células	T CD4+	e	CD8+	é	
realizado	por	proteínas	especializadas	
denominadas:
– complexo	principal	de	histocompatibilidade
(MHC),	
– moléculas	que	são	expressas	na	superfície	das	
células	hospedeiras.
FIGURA: Esta	ilustração	esquemática	mostra	uma	molécula	do	MHC	ligando	e	
apresentando	um	peptídio e	um	receptor	de	célula	T reconhecendo	dois	resíduos	
polimórficos	da	molécula	do	MHC	e	um	resíduo	do	peptídio.
Modelo	de	reconhecimento	de	um	complexo
peptídio-MHC	pelas	células	T
MHC
Major	Histocompatibility Complex
(Complexo Principal de 
Histocompatibilidade)
HLA
Human Leukocyte Antigens
(Antígenos de Leucócitos Humanos)
Apresentação	de	Antígenos
• As	moléculas	do	MHC	são	altamente	
polimórficas.
• Variações	de	moléculas	do	MHC	entre	
indivíduos	influenciam	a	ligação	a	peptídios e	
o	reconhecimento	de	células	T
Apresentação	de	Antígenos
• Uma	única	célula	T é	capaz	de	reconhecer	um	
peptídio específico,	
• apresentado	por	apenas	uma	de	um	grande	
número	de	moléculas	do	MHC	diferentes	que	
existem.	
• Este	fenômeno	é	chamado	de	restrição	do	
MHC.
Restrição	do	MHC
Apresentação	de	Antígenos
• Diferentes	tipos	de	células	atuam	como	APCs
para	ativar	as	células	T imaturas	ou	células	T
efetoras	previamente	diferenciadas.
• As	APCs apresentam	complexos	peptídio-
MHC,	para	o	reconhecimento	por	células	T e	
também	proporcionam	estímulos	adicionais,	
que	são	necessários	para	as	respostas	
completas	das	células	T.
Funções	das	diferentes	células	apresentadoras	
de	antígenos
Células	Apresentadoras	de	Antígenos
• Células	dendríticas são	as	APCs mais	eficientes	
para	iniciar	respostas	primárias	de	células	T.
• os	macrófagos	apresentam	os	antígenos	de	
microrganismos	fagocitados para	células	T
efetoras,	que	respondem	ativando	macrófagos	
para	matar	microrganismos.
Células	Apresentadoras	de	Antígenos
• Nas	respostas	imunes	humorais,	os	linfócitos	B
internalizam	as	proteínas	antigênicas	e	
apresentam	peptídios derivados	destas	
proteínas	para	células	T auxiliares.
• Todas	as	células	nucleadas	são	capazes	de	
apresentar	peptídios derivados	de	proteínas	
antigênicas	citossólicas para	T CD8+.
Células	Apresentadoras	de	Antígenos
• Outros	tipos	de	células	que	expressam	
moléculas	do	MHC	de	classe	II	e	podem	
apresentar	antígenos	a	células	T incluem	as:	
– células	endoteliais	e
– algumas	células	epiteliais.
Apresentação	de	Antígenos
• As	respostas	primárias	de	células	T imaturas	
são	iniciadas	nos	órgãos	linfoides	secundários,
• onde	microrganismos	e	antígenos	proteicos	
são	transportados	após	serem	recolhidos	a	
partir	da	sua	via	de	entrada.
Vias	de	entrada	de	
antígenos
FIGURA:	Os	antígenos	microbianos	
geralmente	entram	através	da	pele
e	tratos	gastrintestinal	e	respiratório,	
onde	são	capturados	pelas	células	
dendríticas e	transportados	para	os	
nódulos	linfáticos	regionais.	Os	
antígenos	que	entram	na	corrente
sanguínea	são	capturados	pelas	APCs
no	baço.
Células	
Dendríticas
FIGURA: A, Micrografia de luz de células
dendríticas em cultura derivadas de
precursores da medula óssea. B,
Micrografia eletrônica de varredura de
uma célula dendrítica mostrando
extensas projeções de membrana. C, D,
Células dendríticas na pele, ilustradas
esquematicamente (C) e em uma secção
de pele (D) tingidas com um anticorpo
específico para células de Langerhans
(azul). E, F, Células dendríticas em um
linfonodo, ilustradas esquematicamente
(E) e em uma secção de linfonodo de
camundongo (F) tingidas com
anticorpos marcados com fluorescência
contra células B nos folículos (verde) e
células dendríticas na zona de células T
(vermelho).
Papel	das	células	
dendríticas na	captura	e	
apresentação	de	antígenos
FIGURA:	Demonstração	experimental	
do	fenômeno	da	restrição	de	
linfócitos	T ao	MHC.	Os	linfócitos	T
citotóxicos	vírus-específicos	(CTLs)	
originados	a	partir	de	camundongos	
da	linhagem	A	infectados	com	vírus
matam	somente	as	células	alvo	
singênicas (linhagem	A)	infectadas	
com	esse	vírus.	As	CTLs não	matam	
alvos	da	linhagem	A	não	infectados	
(que	expressam	peptídios próprios,	
mas	não	peptídios virais)	ou	alvos	da	
linhagem	B infectados	(que	
expressam	alelos	do	MHC	diferentes	
daqueles	da	linhagem	A).	Através	do	
uso	de	linhagens	isogênicas	de	
camundongos	que	diferem	apenas	
em	relação	aos	loci	do	MHC	da	classe	
I,	comprovou-se	que	o	
reconhecimento	de	antígenos	por	
CTLs CD8+	é	restrito	ao	MHC	da	
classe	I próprio.
MHC
MHC
• A	expressão	de	moléculas	do	MHC	é	
aumentada	pelas	citocinas produzidas	durante	
as	respostas	imunes:
– inata
– adaptativa.
FIGURA: O IFN-γ, produzido pelas
células NK e por outros tipos de
células nas reações imunes inatas
a microrganismos ou por células T
nas reações imunes adaptativas,
estimula a expressão do MHC da
classe II nas APCs e, desta forma,
aumenta a ativação de células T
CD4+. O IFN-γ e interferons do
tipo I têm efeito semelhante na
expressão de moléculas do MHC
da classe I e na ativação de
células T CD8+.
Aumento	da	
expressão	de	MHC	
da	classe	II	pelo	IFN-γ
MHC
• As	moléculas	da	classe	I são	expressas	em	
virtualmente	todas	as	células	nucleadas,	
• enquanto	as	moléculas	da	classe	II	são	
expressas	apenas	em	células	dendríticas,	
linfócitos	B,	macrófagos e	alguns	outros	tipos	
de	células.
Estrutura	de	uma	molécula	do	MHC	da	classe	I
FIGURA: O diagrama esquemático
(esquerda) ilustra as diferentes
regiões da molécula do MHC (não
apresentado em escala). As
moléculas da classe I são
compostas por uma cadeia α
polimórfica não covalentemente
ligada à microglobulina β2 não
polimórfica (β2m). A cadeia α é
glicosilada; os resíduosde
carboidratos não foram
ilustrados. O diagrama de fitas
(direita) apresenta a estrutura da
porção extracelular da molécula
HLA-B27 ligada a um peptídio,
elucidada por cristalografia de
raios X.
Resíduos	polimórficos	de	moléculas	do	MHC
FIGURA: Os resíduos polimórficos das moléculas do MHC da classe I e classe
II estão localizados nas fendas de ligação do peptídio e as α-hélices ao redor
das fendas. As regiões de maior variabilidade entre os diferentes alelos do
HLA foram indicadas em vermelho, de variabilidade intermediária em verde
e de menor variabilidade em azul.
Estrutura	de	uma	molécula	do	MHC	da	classe	II
FIGURA: O	diagrama	
esquemático	(esquerda)	
ilustra	as	diferentes
regiões	da	molécula	do	MHC	
(não	apresentado	em	escala).	
As	moléculas	da	classe	II	são	
compostas	por	uma	cadeia	α
polimórfica	não	
covalentemente	ligada	a	uma	
cadeia	β	polimórfica.	Ambas	
as	cadeias	são	glicosiladas;	os	
resíduos	de	carboidratos	não	
foram	mostrados.	O	diagrama	
em	fitas	(direita)	mostra	a	
estrutura	da	porção	
extracelular	da	molécula	do	
HLA-DR1	com	um	peptídio
ligado,	elucidada	por
cristalografia	de	raios-X.	
Peptídio ligado	a	moléculas	do	MHC
FIGURA: A, Estas ilustrações do
aspecto superior das estruturas
cristalinas das moléculas do MHC
mostram como peptídios se ligam
às fendas de ligação do peptídio. A
molécula da classe I apresentada é
o HLA-A2 e a molécula da classe II é
o HLADR1. A fenda da molécula da
classe I está fechada, enquanto a
fenda da molécula da classe II está
aberta. Como resultado, as
moléculas da classe II acomodam
peptídios mais longos que as
moléculas da classe I. B, O aspecto
lateral de um recorte de um
peptídio ligado a uma molécula do
MHC da classe II mostra como os
resíduos de ancoragem do peptídio
seguram-no nos bolsões da fenda
da molécula do MHC.
Propriedades	
do	M
HC
Características	
da	ligação	de	
peptídeos	a	
moléculas	do	
MHC
MHC
• As	moléculas	do	MHC	possuem	um	papel	
crítico	na	segregação	de	antígenos	a	partir	do:
– exterior	versus	interior	das	células
• Apresentação	para	as	diferentes	populações	
de	células	T.
Vias	de	processamento	e	apresentação	de	antígenos
Apresentação	de	antígenos	
citosólicos e	extracelulares
Características	das	vias	de	processamento		de	antígenos
http://research.nki.nl/neefjeslab/classI.jpg
Apresentação	cruzada	de	antígenos	para	
células	T CD8+
FIGURA: As células infectadas com microrganismos intracelulares, tais como vírus, são
endocitadas pelas células dendríticas e os antígenos dos microrganismos infecciosos
são transportados para o citosol e processados e apresentados em associação com
moléculas do MHC da classe I às células T CD8+. Desta forma, as células dendríticas
são capazes de apresentar antígenos vesiculares endocitados pela via da classe I.
Observe que as mesmas APCs de apresentação cruzada podem apresentar antígenos
associados ao MHC da classe II de microrganismos para o reconhecimento pelas
células T auxiliares CD4+.
Apresentação	de	antígenos	extracelulares	e	
citosólicos para	diferentes	subtipos	de	células	T
Imunodominância de	peptídeos
FIGURA: Os antígenos proteicos são processados para gerar diversos
peptídios; os peptídios imunodominantes são aqueles que melhor se ligam
às moléculas do MHC da classe I e classe II disponíveis. A ilustração mostra
um antígeno extracelular gerando um peptídio de ligação à classe II, mas
isto também se aplica aos peptídios de antígenos citossólicos apresentados
pelas moléculas do MHC da classe I.
http://www.nobelprize.org/educational/medicine/immunity//images/detail/agp.gif
Pontos	principais
ü Células	apresentadoras	de	antígenos	são	especializadas	em	
interiorizar,	processar	e	exibir	peptídeos	associados	ao	MHC
ü Reconhecimento	antigênico	via	produtos	do	MHC
ü Antígenos	exógenos		(MHC	classe	II)
ü Antígenos	sintetizados	no	citosol - via	do	proteassoma-
ubiquitina (MHC	classe	I)
üMHC	classe	I interação	com	o	CD8
üMHC	classe	II	interação	com	CD4
Referências	Bibliográficas
ABBAS,	Abul K;	LICHTMAN,	Andrew	H;	
PILLAI,	Shiv.	Cellular	and	Molecular	
Immunology.	8th	ed.	Philadelphia:	Saunders	
Elsevier,	2015.	
DELVES,	Peter	J;	MARTIN,	Seamus	J;	
BURTON,	Dennis	R;	ROITT,	Ivan	M;
Fundamentos	de	Imunologia. 12.	ed.	
Guanabara	Koogan,	2013.	
OBRIGADA	POR	SUA	ATENÇÃO!