Malária: Causas, Sintomas e Epidemiologia

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MALÁRIA
	Doença infecciosa de notificação compulsória, febril (terçã benigna ou maligna, quartã), causada por protozoário do gênero Plasmodium (4 espécies: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae), transmitida por meio da picada de fêmeas do mosquito Anopheles, hospedeiro ocasional, (no Brasil: Anopheles darlingi (principal), Anopheles aquasalis, Anopheles albitarsis, Anopheles cruzi e Anopheles bellator). 
	Ela também pode ser induzida (não natural): congênita; inoculação percutânea; inoculação de sangue a partir de transfusões; de lesões inadvertidas com agulhas; transplantes de órgão sólidos (rins, coração e fígado). Aleitamento materno não transmite o plasmódio. 
Patogenia:
	Anopheles fêmea inocula esporozoítos (móveis) dos plasmódios de sua gld salivar (durante a picada não dolorosa) no homem (hospedeiro natural) ( corrente sanguínea ( fígado ( invasão de células do parênquima (chega aos hepatócitos em 30 seg) ( Reprodução Assexuada (esquizogonia ou merogonia/ intra-hepática ou pré-eritrocitária) ( ampliação numérica em merozoítos (filhos) ( rompimento da célula hepática e liberação no sangue (após 8 dias). Há invasão de eritrócitos ( transformação em trofozoítos ( consumo da hemoglobina e crescimento ( esquizonte ( (esquizogonia ou merogonia/intra-eritrocitária) multiplicação a cada 48-72h (P. malariae) ( rompimento dos eritrócitos ( merozoítos liberados ( fase sintomática (efeitos diretos e pela reação do hospedeiro). 
	Após os ciclos assexuados (P. falciparum) ou após liberação do fígado (outras 3 espécies), formam-se as formas sexuadas (gametócitos), que podem transmitir a malária. 
	Gametócitos femininos e masculinos são ingeridos durante a picada do Anopheles ( zigoto no intestino médio do inseto ( oocineto ( penetração e encistamento na parede intestinal ( oocisto ( multiplicação ( rompimento ( esporozoítos móveis ( hemolinfa ( glândula salivar do mosquito. 
P. vivax e P. ovale ( parte das formas intra-hepáticas não se dividem de imediato, demorando de 3 meses-1ano, ou mais, na forma latente (hipnozoítos), responsáveis pelas reicidivas. 
As recaídas geralmente ocorrem até 6 meses, porém há relatos em até 5 anos.
Um hepatócito pode produzir 10.000 a 30.000 merozoítos
Recidiva: 
Recaída – ocorre após o tratamento da forma sanguínea, mas retorna com a doença (hipnozoítas)
Recruscedência – ocorre por falha terapêutica ou resistência ao medicamento (cloroquina). Geralmente ocorre em 30 dias. As infecções P.falciparum podem levar recrudescência que ocorrem < 30 dias, mais podem surgir até 1-2 anos após o término do ataque primário. Já as por P.malariae ocorrem nos 3 primeiros anos, mas pode ser até 50 anos. 
Induzida: formas hemáticas não infectam o fígado, só outras hemácias, não sendo necessário o tto com primaquina (que age no sangue e no fígado para erradicar o gametócito). Não se faz na área endêmica porque não adianta e pode causar resistência. Se faz na área não endêmica. 
Epidemiologia:
Ocorre principalmente em regiões tropicais (África sub-Sahara, Suldeste da Ásia, América Latina) 
No Brasil, concentra-se na Amazônia Legal (99,5%): Acre, Amazonas, Amapá, Maranhão, Mato Grosso, Pará, Rondônia, Roraima e Tocantins. O restante é de casos autóctones (RJ: 6/ano, próximo a floresta)
Criadores dos mosquitos: freqüentemente são de águas limpas de baixa correnteza (lentos) e sombreadas. O Anopheles aquasalis, predomina no litoral e tem preferência por criadouros de águas salobras/lagoas. São popularmente conhecidos mosquito-prego, pernilongo, muriçoca, carapanã.
As áreas podem ser hipoendêmicas (<10%), mesoendêmicas (11-50%), hiperendêmicas (51-75) e holoendêmicas (>75%). As duas ultimas são de transmissão estável, enquanto a primeira é de transmissão instável. 
O ciclo dentro do vetor dura de 8-30dias e a esporogonia não se completa em T <16-18º C
Observa-se aumento nas notificações de casos da doença no segundo semestre do ano, provavelmente associado ao período após as chuvas, pois estas propiciam condições para maior proliferação do mosquito 
Internação por P. falciparum > P. vivax > P.malariae, mas há mais vivax > falciparum > malariae (não tem ovale)
Alterações eritrocitárias:
Consumo de proteínas intra-celulares, pp hemoglobina. O heme é convertido em hemozoína ou pigmento da malária. 
Modificação da membrana eritrocitária, tornando-o irregular na forma, mais antigênico e menos deformável
P. falciparum: protusão de botões da membrana de superfície, que medeiam a citoaderência (em pequenos vasos), podendo aderir a eritrócitos não infectados formando rosetas, ou infectados (aglutinação). Ocorre seqüestro, dos que contém formas maduras, nos órgãos vitais (pp cérebro), que continuam a se desenvolver longe da filtração e processamento do baço (defesa). Assim, apenas formas anelares jovens aparecem no sangue periférico e a parasitemia periférica é < real. A menor deformação compromete a passagem, gerand capilares e vênulas obstruídas, e reduzindo sobrevida do eritrócito. Invadem eritrócitos de todas as idades e tem altos níveis de parasitemia.
Outras 3 formas: não há seqüestro e todos os estágios de desenvolvimento parasitário aparecem no esfregaço. P. vivax e P. ovale invadem eritrócitos jovens, enquanto P. malariae invade maduros. Parasitemia <2%. 
Reação do hospedeiro:	
Mecanismos de defesa inespecíficos
Filtração e defesa imune esplênica – remoção de eritrócitos parasitados
Ativação de macrófagos e liberação de citocinas – pela liberação de material celular pós-rompimento do esquizonte ( FEBRE, etc. (T>40º C lesionam parasitos maduros): 
Terçã beninga – P. vivax e P. ovale ( a cada 2 dias
Terçã maligna – P. falciparum ( a cada 2 dias
Quartã – P. malariae ( a cada 3 dias
Anemia falciforme ( redução do risco de malária
A parasitemia assintomática é comum em áreas estáveis, já que há imunidade à parasitemia em altos níveis e à doença, mas não à infecção. É específica para a espécie e para a cepa. Há IgG, IgM e IgA com aumento policlonal. 
	Característica
	P. falciparum
	P. vivax
	P. ovale
	P. malariae
	Período para aparecer no sangue (parasitos)
	8-25d
	8-27d
	9-17d
	15-30d
	Reprodução assexuada no eritrócito
	48h
	48h
	48h
	72h
	Eritrócitos parasitados
	Todos
	Jovens 
	Jovens
	Maduros
	Recaída por persistência no fígado (latentes)
	Não
	 Sim (hipnozoítos)
	Sim (hipnozoítos)
	Não, mas pode persistir por 30 anos no eritrócito
	Resistência fármacos
	Sim (4)
	Sim – cloroquina
	Não
	Não
	Febre
	Terça maligna
	Terça benigna
	Terça benigna
	Quartã
	Recidivas
	Recruscedência
	Recaída
	Recaída
	Recruscedência
FISIOPATOGENIA: Somente as formas assexuadas eritrocíticas são responsáveis pela doença;
São 4 mecanismos da fisiopatogenia
 1- Febre e suas conseqüências - Febre é um sinal muito freqüente mas nem sempre observamos os padrões clássicos de febre da crise malárica; calafrios, rigor seguidos de temperatura de 40º C e logo sudorese profusa. = febre súbita ( desfervescência. 
Em indivíduos não imunes, o padrão normalmente é contínuo, já que a malária pode apresentar qualquer padrão de febre. 
 2- Hipoxemia (anemia e alterações na microcirculação)
 3- Eventos imunológicos
- Sindrome nefrótica, Linfoma e Esplenomegalia – por imunocomplexos
Paroxismos coincidem com ruptura dos esquizontes eritrocitários associados altos níveis de α TNF (prognóstico ruim)
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Sintomas inespecíficos: mal-estar, cefaléia, fadiga, desconforto abdominal e mialgias, seguidos por febre. (não há rigidez de nuca ou fotofobia). A mialgia não é tão grave quanto na dengue. Náuseas, vômitos (por alta quantidade nos hepatócitos) e hipotensão ortostática são comuns. 
Malária álgica: abre com diarréia tipo cólera, mas com febre
Sintomas principais: febre, calafrio, alteração do nível de consciência e icterícia. Não gera adenomegalia. 
A temperatura em não-imunes pode se elevar >40º C, junto à taquicardia e às vezes delírio.Convulsões generalizadas – p. falciparum (precursoras de quadro cerebral). 
Anemia, esplenomegalia (comum em infecções repetidas, demorando a aparecer em não-imunes), aumento discreto do fígado (pp crianças), icterícia leve (adultos). 
Pode haver P. falciparum não complicada (resolução em 1-3 semanas)
P. vivax tem raros casos graves, mas tem aparecido insuficiência renal e problemas respiratórios. 
P. malariae é pouco virulento, produzindo um quadro mais crônico, febril, aparecendo com síndromes de imunocomplexo. 
Malária grave por P. falciparum: (trata-se antes do diagnóstico por lâmina)
Cerebral
	Coma, associado a altas taxas de letalidade; embotamento, delírio, comportamento anormal. Início gradual ou pós-convulsão. Encefalopatia simétrica difusa, sem irritação meníngea, com alterações oftalmológicas (hemorragia retiniana), convulsões (até 50% das crianças). 15% das crianças que sobrevivem apresentam déficits residuais. 
Hipoglicemia
	Problemática em crianças e grávidas, associado a mau prognóstico - falha as glicogênese e aumento do consumo, associado a estimulação insulínica de fármacos (quinina e quinidina). Dificulta o diagnóstico por tornar sinais físicos usuais (sudorese, taquicardia e pele anserina) ausentes. 
Acidose lática – respiração acidótica é prognóstico sombrio. 
Edema pulmonar não-cardiogênico – mortalidade >80%
Renal
	Raro em crianças, comum em adultos. Aparece NTA. A sobrevida aumenta por diálise/hemofiltração. A IRA produz cilindros (hemólise). A hipovolemia causa hipotensão e a desidratação pode agravar. (Na sepse a evolução é subaguda). 
Hematológica
	Anemia multifatorial (1) destruição eritrocitária/hemolítica, (2) remoção esplênica, reduzindo ½ vida, (3) eritropoiese ineficaz por redução da formação de eritropoetina pela ação de citocinas na medula, (4) hemolisadas por imunocomplexo. Pode ser rápida em não imunes, ou resultado na resistência ao antimalárico (infecções repetidas ou ontínuas). Anormalidades discretas de coagulação, trombocitopenia. 
Disfunção hepática
	Icterícia hemolítica grave (discreta na malária). É mau prognóstico quando acompanha outra disfunção. 
Outras
	Pneumonia por aspiração pós-convulsões, infecções torácicas e do TU associadas a cateter, septicemia. 
Indicadores de Malaria Grave
Coma – Falência de localizar ou responder os estímulos nocivos, ou coma que persite por >30 min após crise convulsiva; Pode ocorrer por entupimento do leito vascular (coma malárico)
Acidose – pH < 7.25 ou bicarbonato < 15 mmol/L
Anemia severa – HT < 15% ou Hb < 5 g/dL
Ins Renal – diurese < 400ml adultos ou 12ml/Kg em cças; > 3.0 mg/dL
SAR ou Edema Pulmonar
Hipoglicemia – < 40mg/dl
Hipotensão ou choque
Sangramento (gengival,hemorragia digestiva) ou CID
Convulsões
Hemoglubinúria
Hiperparasitemia - > 5% de hemácias parasitadas
Icterícia - >3.0mg/dl
>3-5% de hemácias parasitadas = alta parasitemia = quadro grave independente da clinica. S for não imune, por P.falciparum, interna. Se for baixa a parasitemia realiza-se lâmina de 6/6h e após 48 h dá alta. 
	Complicação
	Adultos
	Grávidas
	Crianças
	Anemia
	+
	++
	+++
	Convulsão
	+
	+
	+++
	Hipoglicemia
	+
	+++
	+++
	Icterícia
	+++
	+++
	+
	Ins.Renal
	+++
	+++
	-
	Edema Pulmonar
	++
	+++
	+
Malária na gravidez: em áreas estáveis há baixo peso ao nascer, aumento da mortalidade, mães assintomáticas. HIV predispõe. Nas áreas instáveis, são propensas a infecções graves (anemia, hipoglicemia e EPA), sofrimento fetal, prematuros, natimorto ou baixo peso ao nascer. Malária congênita <5%, relacionada a densidade da parasitemia. 
Malária em crianças: convulsões, coma, hipoglicemia, acidose metabólica, anemia grave são comuns, enquanto icterícia grave, EPA e IR são raros. Respondem ao tto rapidamente. 
Malária transfusional: curto PI porque não há desenvolvimento pré-eritrocitário. Controle igual às adquiridas naturalmente. A quimioterapia radical com primaquina é desnecessária nas infecções por P. ovale e P. vivax por esse meio.
Complicações crônicas: 
Esplenomegalia malárica hiper-reativa
Nefropatia malárica quartã
Linfoma de Burkitt e infecção por EBV
DIAGNÓSTICO
Demonstração do parasito: 
Demonstração das formas assexuadas do parasito em esfregaços de sangue periférico corados (finos e espessos): Lâminas de sangue periférico (distensão ou gota espessa) coradas por um derivado do Romanowsky, dos quais o Giemsa é o mais utilizado ou Wright
		No mínimo 2 esfregaços de sangue; 3 de gota espessa
P. falciparum: citoplasma tênue - anéis pequenos, de sinete, 1 a 2 cromatinas, na periferia da hemácia, pigmentos negros, não causam recaídas, mas sim recruscedência. Se tiver esquizonte é sinal de gravidade. A forma em banana é do gametócito. 
P. vivax: citoplasma amplo, hemácia deformada, trofozoíta - anéis são largos, irregulares, granulações de Schüffner, pigmento marron-amarelado, capacidade de recaída
P. ovale:
P. malariae: trofozoíto em faixa – produz quadro de imunocomplexo
Nas áreas de alta transmissão, <10.000 parasitos/mcl pode ser tolerado sem sinais ou sintomas nos imunes. 
Fita de cartão para Ag específicos (ptn PfHRP2 – permanece positivo pós infecção aguda, por semanas). 
Gametócitos atingem alvo 1 semana pós pico de assexuados. Os maduros não são afetados por agentes maláricos.
Quando o pigmento aparece, sem o parasito, pode ser infecção recente
Exames sorológicos e moleculares
Pesquisas de anticorpos (IFI, RIE, ELISA) – só para os não imunes
ParaSight F
ICT Malaria Pf test
OptiMal Test
PCR
Achados laboratoriais
Anemia normocítica normocrômica
Leucócitos normais (elevados em casos graves)
VHS, PCR, viscosidade plasmática – elevados 
Plaquetas reduzidas
Redução de antitrombina III, TTPa prolongado
GRAVE: elevação de lactato, uréia, creatinina, enzimas musculares e hepáticas, urato, bilirrubinas. 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL: Influenza, Febre tifóide, Bacteriemia/sepse, Dengue clássica, Febre Amarela, Leptospirose, Febre de Katayama/ Esquistossomose (abre com eosinofilia), Doença de chagas, Doenças febris agudas. 
TRATAMENTO:
Infecção P.vivax, P.ovale, P.malariae sensíveis cloroquina: (cloroquina não erradica)
Cloroquina 10 mg/Kg Zero horas e após 5mg/kg 24 horas e após 48 horas – Para maiores de 15 anos;
(4 comp no primeiro dia; 3 comp. no segundo e terceiro dia)
DEPOIS:
Primaquina (P.vivax e P.ovale)- 0,25 mg/Kg por 14 dias
(2 comp por 7 dias ou 1 comp por 14 dias) - Contra-indicada em grávidas e em crianças até 6 meses de idade
OU: Cloroquina
4 comprimidos 0h ( 2 comprimidos 6h ( 2 comp 24h ( 2comp 48h. 
P.falciparum com Mefloquina 
5 comprimidos: 3 comp 0h + 2 comp 6h
1ª escolha para P. falciparum ambulatorial: não grave - Esquema: Artemeter 20mg + Alofantrine 120 mg (Coarten) – Adultos: 8 comp/dia
Tratamento da Malária Grave e Complicada
internação UTI
não pode hidratar muito (PVC<8) – pode causar SARA
Soro 10% glicosado (contra hipoglicemia) - Soro isotônico – Na+ e K+
	Droga – 1ª Escolha
	Derivados da Artemisina – redução rapida da parasitemia
Artesunato endovenoso: 2,0 mg/Kg de peso como dose de ataque e 1,0 mg/Kg de peso nos momentos 4, 24 e 48 horas. ( 0h: 4comp / 4-6h: 1 comp / 24h: 1 comp / 48h: 1 comp
Artemeter intramuscular: aplicar 2,4 mg/Kg de peso, em dose única no 1º dia. Após 24 horas, aplicar 1,6 mg/Kg de peso, a cada 24 horas, por 4 dias, totalizando dias de tratamento. 
	Completar o tratamento com: clindamicina, 20mg/kg de peso/dia, dividida em duas tomadas (12/12h), VO; ou doxiciclina, 3,3 mg/Kg de peso/dia, 12/12 h por 5 d, VO ou mefloquina, 15-20mg/Kg de peso em dose única
	Droga – 2ª Escolha
	Quinina Endovenosa
Infusão de 20-30mg do sal de dicloridratro de quinina/Kg/dia, diluída em 500 ml de SG5-10%,durante 4 horas,cada 8 H
	Quando o paciente estiver em condições de ingestão oral e a parasitemia estiver em Declínio,utiliza-se a apresentação oral de sulfato de quinina na mesma dosagem, a cada 8 horas. Manter o tratamento até 48 horas após a negativação da gota espessa (em geral 7 dias)
3ª escolha – Indicado para gestantes:
Quinina Endovenosa
Infusão de 20-30mg do sal de dicloridratro de quinina/Kg/dia, diluída em 500 ml de SG5-10%,durante 4 horas,cada 8 Horas durante 3 dias
+
Clindamicina, 20mg/kg de peso,dividida em 2 doses, uma a cada 12 horas, diliída em SG5-10% (15ml/Kg de peso), infundida gota-gota, em 1 hora por 7 dias
	Sinais
	Sens
	Espec
	VPP
	Febre 38oC e terça 
	10%
	100 %
	100%
	Febre terçã e semiimune
	31%
	98%
	93%
	Sintomas < 7 dias e terçã
	26%
	98%
	92%
	Sintomas <7dias, Febre>38o, terçã
	9%
	100%
	100%
	>38o C, Semiimune, terçã
	21%
	100%
	100%
PREVENÇÃO
Uso criterioso de inseticidas para destruir o mosquito vetor
Controle: diagnóstico precoce e tto adequado
Quimioprofilaxia a grupos de alto risco – NÃO é recomendada para viajantes dentro do BR, só se for para área endêmica fora do país. 
Áeras onde P.falciparum são sensíveis à cloroquina – Cloroquina 300mg 1x na semana;
Áeras onde P.falciparum são resistentes à cloroquina (América do Sul, Brasil) – Mefloquina 250 1x sem;
Areas onde P.falciparum são resistentes à Cloroquina ou à mefloquina – Doxiciclina 100 mg/dia ou Atovaquona+proganil 250/100mg 1xdia
Ainda não existem vacinas.
Proteção pessoal / Profilaxia: 
uso de repelentes contendo DEET - N,N dietil-toluamida
evitar exposição ao mosquito (entardecer/alvorada – alimentação; e à noite) - Redução do contato 
roupas adequadas 
mosquiteiros para dormir impregnados com inseticida (permetrina ou deltametrim)
A quimioprofilaxia não evita 100% das infecções;
Para evitar o retardo no diagnóstico, é importante que quando a pessoa apresentar febre procure um médico para afastar a suspeita de malária;
Recomeda-se que durante a permanência na área endêmica, o indivíduo tenha a mão o antimalárico
BABESIOSE
	Causada por protozoários transmitidos por carrapatos. Os humanos são infectados acidentalmente, com doença febril inespecífica que evolui para anemia hemolítica. Os parasitos entram nos eritrócitos. 
	B. microti e B.divergens são as principais e tem como vetores carrapatos ixodídeos (Ixodes scapularis e o I. ricinus). Eles ingerem a babesia na alimentação, que se multiplica na parede intestinal, se dissemina para glds salivares, e é inoculado no hospedeiro vertebrado. Há reprodução assexuada dentro dos eritrócitos. Transfusões são outra fonte de babesia. 
	O PI é de 1-4 semanas, com início gradual de febre irregular (padrão remitente ou intermitente, chegando a temperatura até 40º C), calafrios, sudorese, mialgia e fadiga. Hepatomegalia e anemia hemolítica leves podem surgir, mas não há exantema. Tende a persistir por semanas/meses. Clínica: sintomatologia lenta, benigna, mal estar, fadiga, calafrios, febre, cefaléia, mialgia, artralgia, nausea, vômitos, dor abdominal, depressão, labilidade emocional, colúria. Fotofobia, hiperemia conjuntival, faringite e tosse é um achado infrequente.
	Complicações: Casos graves em pacientes com disfunção esplênica, asplenia, no idoso ( Anemia hemolítica SARA, choque, petéquias, splinter, equimose, hepato-esplenomegalia, muito raro adenomegalia.
	Tratamento: Clindamicina 600mg IV 6/6h + quinina oral
	Diagnosticado por esfregaços de sangue fino e espesso corados. O B. microti é um pequeno anel, semelhante ao P. falciparum, mas não forma pigmento, gametócitos ou esquizontes. Formam 4 parasitos-filhos. 
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