Antidiabéticos: Insulina e Diabetes

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ANTIDIABÉTICOS
Pâncreas:
Insulina – anabólico e de armazenamento 
Glucagon – hiperglicemiante e mobilizador das reservas de glicogênio
Somatostatina – inibidor universal das células secretoras
Diabetes tipo 1 – insulino-dependente: destruição das células beta do pâncreas (relacionado a auto-imunidade). Associa-se a cetose (quando não tratada) e exige administração de insulina. 
Diabetes tipo 2 – insulino-independente: resistência a insulina >> deficiência relativa >> defeito secretor
INSULINA
Secreção: secretada junto ao peptídeo C (somados = proinsulina). Liberada em baixa velocidade no estado basal e em alta velocidade quando estimulada (glicose, açucares, aminoácidos, atividade vagal). Hiperglicemia >> aumenta ATP intracelular >> fecham canais de K+ >> abre canais de cálcio >> libera insulina. 
Degradação: Removidas por fígado (60%) e rim (40%) – invertido na insulina SC. ½ vida: 3-5min
Receptor: membranas nos tecidos, ligando-se com alta especificidade e afinidade. Liga-se a subunidade alfa e ativa subunidade beta e, por sua vez, a tirosina quinase (2º mensageiro). Internalização posterior do complexo. 
Hidrocortisona: reduz afinidade
GH em excesso: aumenta ligeiramente
Redução da [receptores] em casos de níveis elevados: obesidade, insulinoma
Efeitos: 
Armazenamento de glicose: GLUT-4 (GLUT-2: defeito no transporte da glicose – medeia DM2)
Fígado (principal órgão): aumenta armazenamento de glicose (p/ glicogênio) e reverte glicogenólise, cetogênese e gliconeogênese. Ação antilipolítica sobre adipócitos, reduzindo ácidos graxos. Diminui produção de uréia, catabolismo de ptns, AMPc, promove síntese de triglicerídeos e captação de K+ e P. 
Músculo: síntese de ptns, de glicogênio
Tecido adiposo: depósitos de triglicerídios nos adipócitos, reduzindo ac. graxos livres na circulação
Preparações: 
Tipos e duração: 
Insulinoterapia convencional: doses fracionadas ou múltiplas doses de insulina (ultra curta ou curta) antes das refeições + suspensão de ação prolongada, como níveis basais (NHP ou lenta ou ultra-lenta). 
ação ultra-curta (início muito rápido e curta duração): 
LISPRO: afinidade pelo receptor e ½ vida identicas à insulina humana. Dissocia-se rapidamente em monômeros, permitindo rápida absorção ([max] <1h). Deve ser injetada SC pré-prandial (5 a 30min), com duração minimamente aumentada em doses elevadas. Duração máxima 3-4h. Não aumenta a hipoglicemia (infusões contínuas ou esquemas intensivos)
ação curta (início rápido)
REGULAR: efeito em 30 minutos pós SC e duração de 5-7h, ambos dose dependente, assim como a intensidade máxima. É o único tipo que pode ser administrado via IV (cetoacidose diabética, cirurgias, infecções agudas. Menor custo e conversão instantânea em monômeros – a lispro não tem vantagens sobre a regular por essa via).
ação intermediária e ação prolongada (início lento)
NPH (intermediária): início de ação retardado quando associada a protamina, degradada pos proteases após injeção SC, permitindo absorção da insulina. Início e duração como o da lenta. Pode se misturada com a regular ou lispro, com administração 2 a 4x por dia. 
LENTA (semilenta + ultralenta): absorção relativamente rápida, ação prolongada. 
ULTRA-LENTA: pode ser associada com multiplas injeções de insulina regular. Deve ser fracionada para que se obtenha efeito basal de insulina no decorrer do dia, ou por bombas de infusão (durante a noite). Não deve ser misturada com a regular (injeção separada). 
Mistura de insulinas: 
Intermediárias + Lispro ou Regular (antes das refeições) = misturadas na mesma seringa
Insulina regular + NPH (prefere-se à de ação lenta)
Insulina lenta e ultralenta – excesso de Zn pode precipitar parte da insulina regular (retardando-a)
Lispro + NPH, lenta ou ultralenta = mistura aguda (imediatamente antes das refeições) NPL: insulina lispro + protamina = insulina intermediária
Lispro resiste a precipitação – não utilizada para preparações lentas ou ultralentas, podendo ser misturada com qualquer insulina lenta. 
Espécies
bovina e suína: apenas a suína purificada ainda está disponível. Imunogênica.
humana: técnicas de DNA recombinante, menos imunogênicas, tem absorção mais rápida e duração mais curta do que a animal. Velosulin (regular) não deve ser misturada com as insulinas lentas. 
Análogos: modificação das caracteristicas de agregação, afetando a taxa de absorção
LISPRO
GLARGINA – ação ultracurta, sem concentração máxima (platô). Precipita pós injeção SC e dissolvem-se lentamente, podendo durar mais de 24h em concentração basal
Sistema de administração: SC
Injeções portáteis / descartáveis – caneta 
Dispositivos de infusão SC contínua – bomba programada: taxa de suprimento basal ou em bolo (correção de níveis elevados da glicemia). 
Inalada: início de ação rápido e duração relativamente curta
Tratamento: diabetes tipo I e pequena parte dos DM2
Complicações da insulinoterapia:
Evitada em idosos, doença renal avançada, criança <7 anos – prejuízos da hipoglicemia > benefício
Hipoglicemia: 
Principal complicação
Manifestações do excesso de insulina: comprometimento do SNC, coma, confusão mental
Hiperatividade autônoma: simpática (taquicardia, palpitação, sudorese, tremores) e parassimpática (fome e náuseas)
Tratamento: administração de glicose: via oral (leve), IV (grave); glucagon
Imunopatologia: 
Alergia: reação de hipersensibilidade imediata – urticária local e sistêmica por liberação de histamina; anafilaxia, nódulo cutâneo. Menor nas insulinas purificadas e humanas. Se for sistêmica poda haver necessidade de anti-histamínico, corticoide e dessensibilização. 
Resistência imune: níveis de IgG antiinsulina em baixos títulos, neutralizando uma parte de sua ação. Rara nas purificadas, pela redução das doses. 
Lipodistrofia local (injeção): atrofia do tecido adiposo subcutâneo, rara nas purificadas e pH neutro. A hipertrofia do tecido adiposo SC ainda aparece, mesmo nas purificadas, após repetidas injeções. 
AGENTES ANTIDIABÉTICOS ORAIS	
	
Em associação a Insulina:
 DM2 – insulina ao deitar como adjuvante a terapia oral: pacientes que nao respondem a terapia oral máxima. 
BIDS = NPH + Sulfoniuréia
Caso não controle a glicemia ao deitar: doses de insulina durante o dia + Biguanidas, Tiazolidinodionas ou inibidore da alga-glicosidase. 
Caso já esteja em uso da insulina e for adicionar terapia oral = reduzir dose de insulina
DM1 – não indicado. Se houver resistência, adiciona-se biguanidas
SECRETAGOGOS DA INSULINA
Sulfoniluréias e biguanidas são o tto de escolha inicial tradicional para DM2.
SULFONILURÉIAS
Ação: aumenta a secreção de insulina pelo pâncreas (redução do glucagon sérico e potencialização da insulina)
Liberação de insulina: receptor da sulfoniuréia associado a canal de K+ ATP dependente. Quando se ligam, inibe efluxo de potássio, despolariza, abre canal de cálcio e libera insulina. Em doses muito elevadas, bloqueadores dos canais de cálcio podem inibir essa ação. Agente semelhante a tiazida (diazóxido) abre canais de potássio, anulando o efeito. As sulfoniuréias também agem diretamente nas ptns de ligação para exocitose dos grânulos. Ela age aumentando a liberação e não a síntese. Pode ter tolerância após uso prolongado. 
Redução do Glucagon: inibição indireta pela estimulação de insulina e somatostatina, que inibem a secreção pelas células A. 
Potencialização da insulina nos tecidos-alvo: aumento da ligação da insulina aos receptores teciduais por aumento numérico (in vitro)
Eficácia e segurança: Risco de morte cardiovascular, falha secundária (não mantém a resposta com longo tto). 
Primeira geração
Tolbutamina: bem absorvida, metabolizada no fígado, duração de 6-12h (mais segura em idosos). Administração fracionada, reações tóxicas raras. Podem apresentar hipoglicemia prolongada
Clorpropamida: metabolização lenta no fígado, em produtos ativos. Duração de até 60h. CI em IR e hepática.Dose única pela manhã. Mais reações hipoglicemiantes, icterícia (doses >500mg), rubor (+ álcool), hiponatremia dilucional (ADH)
Tolazamida: potente igual a clorpropamida, de menor duração (10-14h), semelhante a aceto-hexamida. Absorção mais lenta do que as outras e efeito aparece só horas depois. Metabolizada: compostos ativos.
Aceto-hexamida
Segunda geração – hipoglicemia perigosa (cuidado em doenças cardiovasculares e idosos). Usada em pacientes que não responderam a primeira geração. Podem se equivaler a ação da clorpropamida, mas tem menso efeitos tóxico. 
Gliburida: metabolizada no fígado em inativos. Dose única, efeitos até 24h. Poucos efeitos adversos. Não provoca retenção hidrica, mas aumenta depuração de água livre (ligeiramente). CI em IR e hepática. 
Glipizida: meia vida de 2-4horas, ingerida 30min antes do desjejum. Rápida absorção (retardada com alimentos). Pode ter ação prolongada de 24h, dose única pela manhã (sacrifica a menor propensão em causar hipoglicemia). Metabolizada 90% em inativos. CI em IR e hepática. 
Glimepirida: reduz glicemia com a menor dose entre as outras. Dose diária na monoterpia ou em combinação com a insulina para casos sem controle por dieta e exercícios. Ação por até 24h, meia vida 5h, metabolizada em inativos. 
MEGLITINIDAS – nova classe
	Repaglinida: regulam efluxo de potássio em seus canais. Tem sitios em comum com as sulfoniuréias, mas 1 exclusivo, com superposição. Não atuam na exocitose da insulina. Início de ação muito rápido e efeito em 1h. Curta duração: controle pós-prandial. Adm imediatamente antes da refeição, podendo causar hipoglicemia. Cautela na I. hepática. Monoterapia ou + biguanidas. Atua nos alérgicos a sulfoniuréias. 
BIGUANIDINAS – Metformina, Fernformina, Buformina
Sulfoniuréias e biguanidas são o tto de escolha inicial tradicional para DM2.
Ação: reduz hiperglicemia de jejum e pós-prandial. Não há hipoglicemia. São consideradas “euglicemiantes” – estimulo da glicólise tecidual, com aumento da remoção da glicose do sangue; redução a gliconeogênese; redução da absorção da glicose pelo TGI; redução de glucagon sérico. 
Metabolismo: Metformina – ½ vida de 1,5-3h, não se liga a ptns plasmáticas, não metabolizada, excretada pelos rins ativamente. Aumenta conversão da glicose em ácido lático (acidose em pacientes renais)
Uso clínico: 
Obesidade refratária e hiperglicemia por ação ineficaz da insulina (Sd. de resistência) – Metformida (não aumenta o peso corporal nem provoca hipoglicemia)
Adjuvante de sulfoniuréias em casos de monoterapia com sulfoniuréias inadequada
Efeitos tóxicos da metformida: TGI – náuseas, vômitos, anorezia, desconforto abdominal, diarréia. Dose-dependentes, em 20% dos casos, com perda de Vit. B12 em usos prolongados. CI: doença renal, alcoolismo, hepatopatia, anoxia tecidual (aumenta acidose lática). 
TIAZOLIDINODIONAS
Potencializam a sensibilidade dos tecidos–alvo à insulina, reduzindo a resistência e aumentando a captação da glicose no músculo e tecido adiposo. Limitam a gliconeogênese hepática e tem efeitos adicionas: metabolismo dos lipídeos, esteroidogênese ovariana, PA e sistema fibrinolítico. Redução da gordura visceral e desenvolvimento de adipócitos periféricos. São euglicemiantes jã que nao causam hipoglicemia, exceto quando associados a sulfoniluréias e insulina. A terapia crônica causa aumento de HDL e LDL e queda de triglicerídeos. Metabolização hepática . Efeito adverso: anemia leve. 
Rosiglitazona e Pioglitazona: não causam hepatotoxicidade, mas causam edema, e hipoglicemia (associadas)
Monoterapia ou combinadas a biguanidas. Pioglitazona – pode ser adjuvante à insulina ou sulfoniuréias. 
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
Efeitos relativamente fraco e efeitos diversos incômodos – utilizados como adjuvantes quando as outras terapias não atingem níveis glicemiantes objetivados. 
Alfa-glicosidase e alfa-amilase presentes na mucosa intestinal promovem a decomposição de polissacarídeos em mono e dissacarídeos, para serem absorvidos. Os fármacos inibem essa digestão, transferindo-a para porção distal do intestino delgado, reduzindo hiperglicemia pós-prandial, com efeito poupador de insulina. 
Arcabose e Miglitol – inibidores competitivos das alfa-glicosidades: sacarase, maltase, glicoamilase, dextranase
Miglitol – 6x mais potente na sacarose. Exclusivo na isomaltase e beta-glicosidases.
Arcabose – também tem pequeno efeito sobre a alfa-amilase
Monoterapia ou combinado a sulfoniluréias. Administração antes da refeição. 
Efeitos adversos: flatulência (fermentação no cólon), diarréia, dor abdominal – diminuem com o uso contínuo, pois a presença de carboidratos induz produção de alfa-glicosidase no jejuno e íleo. Tomar cuidado com a hipoglicemia na associação com sulfoniluréia. CI em DII ou crônica, problema renal, hepatopatia (ascarbose)
GLUCAGON
Síntese nas células A das ilhotas, com extensa degradação no fígado e rim, plasma e sitios receptores teciduais. Rápida inativação pelo plasma, 3-6min de meia vida. Precursor: glicentina
Glucagon Intestinal: células intestinais secretam enteroglucagon, mas carecem das enzimas conversoras em glucagon. Derivados (GLP) podem estimular a secreção de insulina (exigem infusão SC contínua)
Efeitos farmacológicos:
metabólicos: aumento na produção de AMPc no fígado, facilitando o catabolismo do glicogênio, aumentando a gliconeogênese e a cetogênese. Eleva a glicemia pelo glicogênio hepático (não o muscular – sem receptores)
cardíacos: inotropico e cronotropico positivos (via AMPc) – efeito semelhante aos beta adrenérgicos
musculo liso: relaxamento profundo do intestino
Usos clínicos: 
hipoglicemia grave: tto de emergência – no DM1, em que não há capacidade de alimentação VO. 
diagnóstico endócrino
intoxicação por beta-bloqueadores: reverte efeitos cardíacos, mas não é usado na ICC
radiologia do intestino: auxilia visualização por relaxa-lo. 
Reações adversas: náusea transitória e vômitos ocasionais (efeitos leves) – relativamente isento de reações. 
PEPTÍDEO AMILÓIDE DAS ILHOTAS (IAPP, Amilina)
	Derivado de depósitos amilóides nos pacientes com DM2 de longa duração ou insulinomas. Produzido pelas células B, secretado por secretagogos das células B. Não há efeito fisiológico, mas inibe a insulina (impede a captação de glicose pelo músculo) em concentrações farmacológicas. 
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