Farmacologia - diabetes mellitus - insulinoterapia e antidiabéticos orais

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Luana Gonçalves Ferreira - UPE - Gus - 09
Farmacologi�
Diabete� Mellitu�: insulinoterapi� �
antidiabétic�� orai�
❖ O pâncreas endócrino
- Endócrino: ilhotas de Langerhans (1-2 milhões)
● Três tipos principais de células:
β - 60% das células, no centro das ilhotas,
secretam insulina e amilina
α - 25% das células, secretam glucagon
δ - 10% das células, secretam somatostatina
Feedback: insulina → - glucagon; amilina → -
insulina; somatostatina → - insulina e glucagon
peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e
polipeptídeo insulinotrópico de glicose (GIP) do
TGI (em refeição) → ++ liberação de insulina
(inibe K+/ATP)
*Hormônios contrarreguladores: glucagon,
catecolaminas, glicocorticoides e hormônio do
crescimento (GH) - antagonistas da insulina
INSULINA
*Proteína pequena: 2 cadeias de aa com ligações
dissulfeto. Sintetizada nas células β como uma
proteína normal, forma: pré-proinsulina → RE →
proinsulina (cadeias A, B, C) → CG → insulina
(cadeias A e B + peptídeo C: conector)
- Insulina tem meia vida curta de 5-6 min
(insulinase)
- Peptídeo C tem meia vida longa e sua
quantificação avalia a secreção de insulina
¹Abundância de energia após refeição com
carboidratos → ²absorção dos açúcares nos
enterócitos → LEC → sangue: ³aumenta a
glicemia → células β = 4secreção de insulina na
veia porta → 1º: fígado (onde recebe a maioria
dos nutrientes): 5armazenamento de energia
Obs: os canais de K+/ATP tem 8 subunidades = 4
Kir6.2 (poro) + 4 SUR1 (receptor de
sulfonilureias - regula a sensibilidade)
Outros hormônios influenciam no balanço
energético:
- Leptina: secretada pelos adipócitos em
resposta à excesso de gordura: no SNC,
suprime o apetite e reprograma = acúmulo
→ consumo de energia
- Fator de transcrição PPARγ (receptor γ
ativado por proliferador peroxissômico):
ativado por ligantes de ácidos graxos →
- ác. graxos séricos; + lipogênese no
tecido adiposo = outros tecidos (fígado)
reduz seu conteúdo gorduroso e diminui a
produção de glicose = + sensibilidade à
insulina (alvo das tiazolidinedionas TZD)
*Secreção de insulina*
*Mecanismo de ação*
O controle:
Jejum: glicemia 80-90 mg/100mL → secreção
mínima. Alimentado → hiperglicemia:
Pico inicial: liberação da insulina pré-formada,
queda, novo platô: liberação adicional e +enzimas
GLUCAGON
Secretado pelas células α-pancreáticas em
hipoglicemia (abaixo de 90-100 mg/100mL) -
jejum/inanição, se persistente: induz a liberação
de catecolaminas e glicocorticoides: libera ác.
graxos do tecido adiposo e aa do músculo
*Mecanismo de ação: GPCR (Gs) = + AMPc →
+ PKA = fosforila ptn alvos
*Baixos níveis de ATP → PQAM
(proteinoquinase ativada por 5-monofosfato):
desvia atividade anabólica → catabólica; +
captação de glicose no músculo (biguanidas
ativam)
AMILINA - secretada em vesículas junto à
insulina: age em receptores do SNC de modo
sinérgico à insulina: suprime liberação de
glucagon, retarda esvaziamento gástrico e
diminui ingestão de alimento
SOMATOSTATINA (SST) - secretada nas
células δ pancreáticas, no TGI e hipotálamo.
Inibe a liberação de GH e TSH, insulina e
glucagon e a motilidade/secreção hormonal do
TGI
INCRETINAS: PEPTÍDEO SEMELHANTE
AO GLUCAGON 1 (GLP-1) - produzidos nas
células enteroendócrinas após uma refeição.
Atuam em GPCRs nas células α (-) e
β-pancreáticas (+) e no SNC, SNP, coração, rins,
pulmões e TGI. Retarda o esvaziamento gástrico
e diminui o apetite. Meia vida curta de 1-2 min:
degradação enzimática pela dipeptidil peptidase 4
(DPP-4)
❖ Fisiopatologia da DM
DM tipo 1 - destruição autoimune das células β,
consequentemente, não há insulina
- Células insulinodependentes agem como se
estivesse em inanição sempre, induzindo
glicogenólise e gliconeogênese no fígado: libera
glicose no sangue e provoca hiperglicemia; no
tecido adiposo e muscular: degrada e libera TAG
(hiperlipidemia) e PTN
-Fígado degrada ácidos graxos → gliconeogênese
→ corpos cetônicos (β-hidroxibutirato e
acetoacetato) → cérebro = cetoacidose diabética
(evolui rapidamente para coma e morte)
- A hiperglicemia ultrapassa os níveis que os rins
são capazes de reabsorver glicose: glicosúria +
diurese osmótica = poliúria e polidipsia
Terapia invariavelmente com insulina exógena
DM tipo 2 - +80% são pacientes obesos, doença
de início gradual com estado de resistência à
insulina - inicialmente compensada com
hiperinsulinemia, até o ponto que as células β
não são mais capazes de acompanhar o ritmo
das demandas crescentes de insulina
Nesse momento, se instaura a DM2: os pacientes
têm altos níveis de insulina no sangue, mas não é
capaz de compensar a resistência insulínica
DM1 e 2 estão associadas a patologias
vasculares a longo prazo: aterosclerose
prematura, retinopatia, nefropatia e neuropatia;
principalmente complicações microvasculares
Acompanhamento dos níveis de glicemia são
necessários de forma aguda, e cronicamente pela
hemoglobina glicada (HbA1c) (glicose no sangue
glicosila proteínas, a velocidade desse processo ~
glicemia; assim: dosando HbA1c é possível
estimar o nível médio de glicose nos últimos 120
dias)
Hipoglicemia - pode ser causada por
hiperinsulinemia iatrogênica, insulinomas e
mutações no canal K+/ATP
❖ Agentes farmacológicos
Deve ser associado à terapia não medicamentosa:
mudança da dieta, prática de exercícios físicos
Insulinoterapia
- Base do tratamento da DM1 e também um
adjuvante em pacientes com DM2 quando outras
terapias não forem suficientes
- Antigamente: insulinas suínas e bovinas
- Hoje: insulina humana recombinante
- Ineficaz em adm oral: degradação rápida no
TGI; adm por via subcutânea
➢ Insulinas em bolo prandial
Duração de ação curta, usadas para mimetizar o
pico de insulina em resposta a uma refeição
*Regular*
- É a insulina clássica, semelhante à insulina
endógena, disponibilizada pelo SUS
- Agregada em hexâmeros e a dissociação limita a
velocidade de absorção: adm 30 min antes da
refeição
*Ação rápida*
- Modificadas para favorecer a dissociação em
monômeros
- Adm 15 min antes da refeição, de alto custo,
mas menor probabilidade de hipoglicemia
Lispro
Asparte
Glulisina
➢ Insulinas basais
- São de ação longa, de liberação constante em
níveis baixos: adm 1 ou 2 vezes/dia
NPH - a mais antiga, tem protamina que prolonga
o tempo de absorção, mas pode exibir
variabilidade no perfil de ação, aumentando o
risco de hipoglicemia, especialmente noturna.
Tem pico entre 4-10h, adm mais de 1 vez/dia
Glargina - tem modificações (pH = 4 → adm em
pH neutro = causa agregação) que torna a insulina
menos solúvel: dificulta a absorção
Detemir - tem modificações (+ ác. graxo) que
torna a insulina menos solúvel: dificulta a
absorção, ação e depuração
Degludeca - se liga à albumina: absorção
prolongada por até 42h
Estas últimas proporcionam níveis insulínicos
mais constantes, em forma de platô por muitas
horas: menor risco de hipoglicemia noturna
Importante na terapia a combinação de bolos
prandiais com insulina basal
Afrezza - nova no mercado de ação
ultrarrápida: inalatória
Sensores de glicose e bombas de insulina -
programa a liberação de insulina de acordo com
os picos, mas o paciente precisa de uma dieta
regrada, assim como atividades físicas, com
calorias exatas
Esquemas de insulinoterapia
D - desjejum
A - almoço
J - jantar
LD - lanche ao
deitar
Antidiabéticos orais
➢ Moduladores do KATP - secretagogos de
insulina
Sulfonilureias - ligam-se à SUR1 (> SUR2) do
KATP, deslocam o Mg++-ADP endógeno e inibem
o canal. (adm = via oral, ligam-se à proteínas
plasmáticas)
- Simulam o efeito pós-prandial, despolarizando a
célula β, causando influxo de Ca++ e liberando
insulina
- pode ser excessiva ao ponto de causar
hipoglicemia, principalmente em idosos
(função renal/hepática diminuída) e em
função simpática comprometida/alteração
do estado mental.
- Está associada à diminuição dos lipídios
circulantes.
- Pode causar ganho de peso (1-3kg) pelo
aumento da atividade da insulina no tecido
adiposo. Evitar o uso em obesos.
- Outros efeitos adversos menos frequentes:
náuseas, vômitos, icterícia colestática, anemia
aplásica e hemolítica eagranulocitose
- 1ª geração está obsoleto pelo maior risco de
hipoglicemia, uso de 2ª geração, com ação mais
curta e segura.
- Contraindicado em gestantes e lactantes
Meglitinidas - mesmo mecanismo de ação, liga
em região diferente da SUR1
- Início e fim da ação rápida: baixo risco de
hipoglicemia
- Também causa ganho de peso e é
contraindicado em insuficiência hepática
➢ Ativadores do AMPk - biguanidas
Metformina - ativa a PQAM no fígado: inibe a
gliconeogênese, lipogênese e produção de
colesterol.
- Melhora a captação periférica (músculo) de
glicose por mecanismo não elucidado
- Muito efetiva em DM2 resistente à insulina
- Reduz os níveis séricos de lipídios, assim como
o peso corporal
- Não tem efeitos hipoglicemiantes em
normoglicêmicos: não causa hipoglicemia
- Efeitos adversos: desconforto gastrointestinal
(diarreia, anorexia, náuseas), gosto metálico
*acidose lática - menor fluxo de ácido lático para
as vias gliconeogênicas: perigoso em pacientes
com outras condições que também levam a essa
condição: doença hepática ou renal, insuficiência
cardíaca, doença respiratória, hipoxemia, uso
abusivo de álcool…
- Interage com furosemida e nifedipino - mesmo
mecanismo de excreção
➢ Ativadores do PPARγ-tiazolidinedionas
- TZD = sensibilizadores de insulina: ao ligar no
fator de transcrição PPARγ afeta o metabolismo
lipídico/diferenciação das células adiposas
- Aumenta captação e armazenamento de de
ácidos graxos no tecido adiposo: menor conteúdo
de gordura no fígado e músculo: aumenta a
sensibilidade dos tecidos à insulina
- Suprime a produção de glicose hepática
- Também estimula a PQAM
- Tem propriedades anti-inflamatórias
- Efeitos adversos: ganho de peso (2-4kg), edema,
insuficiência cardíaca e risco de fratura óssea
Pioglitazona - não é primeira escolha
*Rosiglitazona causa risco aumentado de IAM:
retirada do mercado em 2010
*Troglitazona: retirada do mercado =
hepatotoxicidade
➢ Agentes baseados no GLP-1
*Agonistas GPL-1*
- Estimula secreção de insulina, inibe secreção de
glucagon, retarda esvaziamento gástrico, diminui
apetite (perda de peso em alguns pacientes) e
normaliza insulina em jejum
- Fármaco injetado subctuâneo 2 vezes/dia, usado
em associação com metformina, sulfonilureia ou
TZD - alto custo
Exenatida, liraglutida, dulaglutida, albiglutida
*Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4)*
- Prolongam meia vida do GLP-1 endógeno
- Estimula a liberação de insulina ~ fisiológica
- Não afeta peso corporal, probabilidade mínima
de hipoglicemia
- Pouco potente sozinho e alto custo
- Efeitos adversos: diarreia - comum, doenças
hepáticas, agravamento de IC e pancreatite (raro)
Linagliptina, saxagliptina, sitagliptina e
vildagliptina - uso associado com metformina
➢ Inibidores da α-glicosidase
- Bloqueadores do amido: retarda a absorção de
carboidratos da dieta
- Agentes análogos à carboidratos que se ligam à
enzima e não permite a quebra dos carboidratos à
glicose, a qual seria absorvida rapidamente,
causando pico de glicemia pós-prandial
- Efetivos se tomados junto às refeições
- Monoterapia ou terapia adjuvante
- Não há risco de hipoglicemia, mais utilidade em
diabéticos recentes/hiperglicemia leve
- Efeitos adversos: flatulência, distensão e
desconforto abdominal, diarreia (os carboidratos
não metabolizados no TGI tornam-se nutrientes
paras as bactérias colônicas)
Contraindicados em pacientes com doença
inflamatória intestinal
➢ Análogos da amilina
- Hormônio sinérgico da insulina: ajuda a regular
os níveis pós-prandiais de glicose: menor
liberação de glucagon, esvaziamento gástrico e
apetite
- DM1 não tem amilina e DM2 tem deficiência
relativa do hormônio
Pramlintida é adm em injeção subcutânea antes
das refeições como adjuvantes da insulina, causa
perda de peso modesta
- Efeitos adversos: náuseas, vômito, anorexia e
cefaleia
Contraindicado em pacientes com gastroparesia -
complicação da neuropatia autonômica diabética
➢ Inibidores do SGLT2
- Os transportadores SGLT2 estão presentes nos
túbulos proximais dos rins, os quais reabsorvem
toda a glicose filtrada em indivíduos normais
- Inibindo o SGLT2 = glicosúria
- Tem eficácia reduzida na doença renal crônica
- Efeitos adversos - cetoacidose metabólica e
acidose metabólica
Canagliflozina, dapagliflozina, empagliflozina
- não são usuais