Aula 03 - antianginosos

Prévia do material em texto

ANTIANGINOSOS
	A angina de peito é causada por episódios transitórios de isquemia miocárdica, por desequilíbrios entre a demanda (FC, contratilidade ventricular e tensão da parede) e a oferta de oxigênio (fluxo sanguíneo e capacidade de transporte do O2). Manifesta-se como desconforto retroesternal compressivo e pesado, que pode se irradiar para o ombro esquerdo, face flexora do braço esquerdo, maxilar e epigástrio. 
	Os antianginosos são usados para profilaxia ou tto sintomático. Pode se associar a tto dos fatores de risco, reduzindo a ateroesclerose. Os diversos tipos de angina são:
Angina estável (típica) – diminuição do fluxo (ateroesclerose coronariana promovendo estenose) + demanda (esforços ou stress) ( fármacos tentam diminuir a demanda
Angina instável – redução abrupta do fluxo (trombose coronariana / rompimento da placa ateroesclerótica), sem aumento na demanda ( fármacos tentam aumentar o fluxo (antiplaquetários, stents, revascularização, etc)
Angina prinzmetal (variante) – vasoespasmos coronarianos focais ou difusos
Angina silenciosa – ausência de sintomas, mas registro de isquemia em exames complementares
1. NITRATOS ORGÂNICOS
	
	Mecanismo de ação: as substâncias que contém o óxido de nitrogênio formam o NO reativo ( aumenta o nível de CMG cíclico ( ativa PKG (fosforila proteínas do músculo) ( se liga a fosfatasa da miosina e desfosforila-a , além de reduzir Ca++ citosólico ( relaxamento das células musculares lisas ( vascular (vasodilatação), TGI e brônquios. 
	A enzima mitocondrial (aldeidodesidrogenase) catalisa a redução da nitroglicerina em metabólitos ativos do NO, mostrando a transformação em tecidos intactos. 
	Efeitos cardiovasculares:
hemodinâmicos – relaxamento do músculo liso vascular. Em baixas concentrações, a nitroglicerina relaxa mais as veias, diminuindo enchimento das câmaras cardíacas e a pressão diastólica final. Há pouca ação na RVSistêmica. Há pequena queda da PA e a FC fica inalterada ou aumenta pouco. DC e RVPulmonar pouco diminuídos. Há dilatação arteriolar na face e pescoço (rubor, cefaléia – dilatação de vasos art. meníngeos). Em doses mais altas, podem diminuir resistência arteriolar, reduzindo PAS e PAD,DC ( palidez, fraqueza, tonteira, taquicardia reflexa e vasoconstrição arteriolar periférica. Aumenta o fluxo nas artérias coronarianas. 
Em pacientes que há disfunção autônoma e incapacidade de aumentar efluxo simpático a queda da PA e da perfusão coronariana pode causar hipotensão fatal e agravar a angina. 
fluxo coronariano – a isquemia distal à lesão estenótica ateroesclerótica estimula vasodilatação por auto-reguladores. Quando a demanda aumenta, o fluxo não consegue ser mais mantido, necessitando dos nitratos. 
Nitratos têm alta resposta em vasos de maior calibre e menores respostas nos menores, promovendo vasodilatação dos vasos maiores sem comprometer auto-regulação dos vasos de pequeno calibre. A nitroglicerina dilata estenoses e reduz a resistência ao fluxo + autoregulação direciona o fluxo para áreas isquêmicas. 
necessidade de O2 – reduz a necessidade. A tensão da parede ventricular é afetada pela pré-carga (pressão diastólica ventricular final) e pela pós-carga (impedância contra a qual o ventrículo deve ejetar – resistência). Nitratos diminuem o retorno venoso, VDVF e o consumo de O2, além de favorecer a perfusão subendocárdicae diminuir a resistência periférica. Outros determinantes do consumo são a FC e a contratilidade do miocárdio. 
Não alteram estado inotrópico ou cronotrópico do coração, mas reduzem demanda de O2. Também inibem função plaquetária e sua deposição na parede arterial. 
Quando a nitroglicerina é injetada, não aborta a angina, apenas a sublingual alivia efetivamente. Seu efeitos resultam mais da diminuição da demanda do que por aumento da oferta de O2, já que anginas ocorrem quando o mesmo nível de O2 se mantém. Entretanto a redistribuição favorável do fluxo auxilia no alívio da angina. 
mecanismos de alívio da angina – diminuição do trabalho cardíaco secundário a uma queda da pressão arterial sistêmica, já que é modesto o efeito de dilatação de áreas estenosadas. Em altas doses, porém, podem reduzir fluxo, taquicardia reflexa e aumento da contratilidade, agravando a isquemia. 
outros efeitos – músculo liso brônquico, músculos do TGI, relaxamento de esfíncteres, músculo ureteral e uterino. 
	Absorção, destino, excreção: nitroglicerina tem ½ vida de 1-3min, com início de ação mais rápido se sublingual 
(aerossol ao invés de comprimidos), hidrolisada pela aldeidodesidrogenase (hepática). O dinitrato de isossorbida é desnitrado e conjugado, com ½ vida de 45min, mas seus metabólitos iniciais tem longas (3-6h). 5-mononitrato de isossorbida em comprimidos, via oral, meia vida mais longa. Reduzem transitoriamente (1-4min) a PA. 
	Tolerância: ingeridos no ataque anginoso, antes do exercício ou estresse. Uso repetido e contínuo leva a atenuação dos efeitos, por ↓capacidade de conversão da nitroglicerina em NO (verdadeira tolerância) ou por ativação de mecanismos extrínsecos a parede do vaso (pseudotolerância). Pode envolver inativação de enzimas, etc. Associa-se a ↑resposta a vasoconstritores (serotonina, angiotensina II, fenilefrina). Para restaurar a responsividade interrompe-se a terapia durante 8-12h/dia, podendo omitir doses noturnas ou diárias. Não se deve interromper abruptamente, com risco de angina de rebote. 
	Toxicidade: Cefaléia (intensa, mas diminui com o tempo), episódios de tonteiras, fraqueza e associações à hipotensão postural, sendo acentuada pelo álcool; exantema medicamentoso, síncope, etc. 
	Interação com inibidores da fosfodiesterase-5: disfunção erétil (NO produzido por células do corpo cavernoso durante estimulação sexual. NO aumenta o GMP cíclico, também aumentado por inibidores da PDE5, como a sildenafila, que melhora a função erétil). Inibidores tem como efeitos colaterais: cefaléia, rubor, rinite, dispepsia; e a interação é contra indicada ( aumento significativo de GMP cíclico ( hipotensão extrema. 
	Usos terapêuticos: 
Angina – tto de doenças predisponentes, evitar fumo, combate a hipertensão e hiperlipidemia, preescrição de AAS diário, evitar modificação da percepção da dor. 
nitroglicerina: sublingual, ação 1-2min, efeitos indetectáveis após 1h, sensação de queimação sob a língua. Pode ser usado profilaticamente antes de exercício ou estresse (VO – dose eficiente porque há mecanismo de 1ª passagem), com efeito de 3-6h, podendo ser auxiliado por dinitrato de isossorbida, a doses altas e crônicas. Pode ser aplicada por pomada, com efeitos de 30-60min e duração de 4-6h. Útil na angina noturna. Também há discos intradérmicos com absorção gradual e início de ação lento. A maneira transmucosa (sob o lábio superior, aderindo à gengiva), útil para profilaxia a curto prazo. 
ICC
Angina instável – síndrome coronariana aguda (ruptura da placa, agregação plaquetária, trombose, oclusão) ocorre por insuficiência no suprimento de oxigênio e tto para diminuir a demanda tem eficácia limitada. Junto a nitratos e antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos, estão os agentes antiplaquetários (AAS, heparina, etc). A NTG é efetiva em vasoespasmos, mas pode exigir antagonistas de canais de Ca++. 
IAM – redução de pré-carga ventricular (pela vasodilatação), mas contra indicados em hipotensão sistêmica. Deve ser associado a terapias de reperfusão, stents etc. 
2. ANTAGONISTAS DE RECEPTORES β-ADRENÉRGICOS:
	Reduzem a gravidade e a freqüência dos ataques anginosos, melhoram a sobrevida, mas não são úteis para vasoespasmos. Timolol, metropolol, atenolol e propanolol promovem queda do consumo de O2 pelo miocárdio por efeito cronotrópico negativo (durante exercícios) , um inotrópico negativo e redução da PA (P.sistólica). Quando há reserva cardíaca limitada, dependendo da estimulação adrenérgica basicamente, um bloqueio pode reduzir acentuadamente a função do VE. 
	Usos terapêuticos: reduzem episódios recorrentes de isquemia e a progressão para IAM, masdevem ser utilizado com cautela quando a angina é por vasoespasmo.
	Os antagonistas beta são distiguidos pela afinidade relativa pelos receptores B1 e B2, atividade simpaticomimética intrínseca, bloqueio de receptores alfa, diferenças na lipossolubilidade, capacidade de induzir vasodilatação e farmacocinética. 
	O propanolol interage com B1 e B2 com igual afinidade (antagonista não seletivo), antagonista puro (não ativa os receptores beta). Alguns podem tem maior afinidade pelo B1 (metoprolol, atenolol, acebutolol, esmolol e misoprolol – antagonistas b1-seletivos) e outros podem ativar parcialmente o receptor B em determinadas situações (são agonistas parciais com atividade simpaticomimética intrínseca). Nesse ultimo caso é contraproducente, mas também pode evitar situações opostas, como bradicardia profunda. Os antagonistas beta também podem realizar agonismo inverso (diminuem atividade basal do receptor), ter atividade anestésica local (independente do bloqueio) – propanolol, acebutolol e carvedilol. Já outros podem bloquear receptores alfa-adrenérgicos, ter atividade vasodilatadora, etc. 
	O bloqueio dos receptores beta tem pouco efeito sobre o coração normal, mas tem efeitos profundos quando o controle simpático domina ( 1ª geração (antagonistas beta não seletivos de subtipos), 2ª (antagonistas beta1-seletivos), 3ª (antagonistas beta não seletivos de subtipos ou seletivos de subtipos com ações cardiovasculares adicionais.
	
Sistema Cardiovascular:
	Catecolaminas têm ação cronotrópica e inotrópica positiva ( antagonistas diminuem FC e contratilidade miocardica. A administração a longo prazo diminui o DC, há aumento da RVP e ativação dos receptores alfa vasculares. Mas a RVP volta ao normal ou diminui na hipertensão. Quando também bloqueiam alfa1 ou são vasodilatadores – DC é mantido e RVP reduz mais. O receptor beta 2 também regula FC, mas o B3, quando estimulado, inibe contração e o relaxamento cardíaco.
	Os antagonistas beta reduzem freqüência sinusal, diminuem a taxa espontânea de despolarização de marca passo ectópico, diminui velocidade de condução nos átrios e nodo AV, e aumentam período refratário nesse nodo. Eles tendem a diminuir a capacidade de trabalho, entretando o DC induzido pelo exercício é menos afetado, pelo aumento do vol. sistólico. Quando o bloqueador é não seletivo, o bloqueio do beta2 atenua o aumento do fluxo para o m. esquelético ativo. 
	Diminuem efeito sobre o consumo de O2, mas elevam pressão diastólica final e período de ejeção sistólica, promovendo melhora na tolerância de exercícios por pacientes com angina. 
Como anti-hipertensivos: 
	Reduzem a pressão apenas com hipertensão. Há estimulo a liberação de renina pelo beta1, bloqueado pelo antagonista, mas ainda não é estabelecido. Receptores beta pré-sinápticos liberam norepinefrina nos neurônios simpáticos. Os bloqueadores poderiam impedir a liberação, assim como promovem queda da RVP. Alguns promovem vasodilatação periférica (produção de NO, ativação do beta2, bloqueio dos alfa1, bloqueio da entrada de Ca, abertura dos canais de K e atividade antioxidante). Estão associados a redução de broncoespasmos, do metabolismo dos lipídios, impotência, redução do fluxo regional, abstinência e aumento da RV. 
Sistema pulmonar:
	Não seletivos bloqueiam os receptores beta2 no m. liso brônquico, perigoso na DPOC. Os b1-seletivos ou antagonistas com atividade simpaticomimética tem menos tendência mas devem ser usados com cautela ou não utilizados em pacientes com doenças broncoespástica. 
Efeitos metabólicos:
	Retardam a recuperação da hipoglicemia no DM1 e raramente no DM2, bloqueando a glicogenólise (promovida pelas catecolaminas). Usados com cautela em diabetes lábil, preferindo B1-seletivo. 
	Receptores beta ativam lipase, aumentando ac. graxos na circulação – energia para o músculo em atividade. Antagonistas atenuam liberação e os não-seletivos reduzem HDL e aumentam LDL e TG. Os b1-seletivos melhoram perfil lipídico na dislipidemia, enquanto outros (propanolol, atenolol) aumentam TG ou diminuem em uso crônico (celiprolol, carvedilol, carteolol)
	Os bloqueadores beta clássicos diminuem sensibilidade a insulina, mas os beta vasodilatadores aumentam a sensibilidade em pacientes resistentes, contrabalançando os riscos. 
	Agonistas (epinefrina) diminui K+ no plasma (hipopotassemia) para captação pelo músculo. Isso pode gerar arritmias cardíacas, bloqueada por antagonistas, que promovem efluxo do músculo. Eles também bloqueiam tremor, inibição da degranulação dos mastócitos, induzidos pelas catecolaminas. 
NÃO SELETIVOS:
Propanolol
	Interação com B1 e B2, sem atividade simpaticomimética e não bloqueia receptores alfa. Lipofílico, absorção quae completa VO. Alta metabolização hepática (25% chegam na circulação). Variação na depuração, podendo exigir múltiplos escalonamentos da dose com o tempo. Biodisponibilidade aumenta com alimeto e administração prolongada. 
Penetra fácil no SNC, 90% está ligado a ptns plasmáticas, metabólitos na urina. Meia vida curta (4h), mas efeito anti-hipertensivo longo (administração 2x/dia). Depuração varia com fluxo hepático e hepatopatia. 
	Dose oral: 40-80mg/dia. Para angina, pode aumentar a dose a intervalos <1semana. Para hipertensão, 2x/dia, medindo antes da dose para assegurar duração do efeito. Indicado para arritmias/taquicardias ventriculares, supraventriculares, contrações ventriculares prematuras, IAM, feocromocitoma, profilaxia de enxaqueca, etc. Pode ser por via EV (arritmias fatais ou anestesiados) – 1-3mg, lentamente, com monitoração cuidadosa. Risco de bradicardia excessiva (administra atropina). 
Nadolol, Timolol, Pindolol
B-1-SELETIVOS: Metoprolol, atenolol, esmolol, acebutolol, bisoprolol
EFEITOS ADVERSOS E PRECAUÇÕES: