Estrogênios e progestinas

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Estrogênios e progestinas: (anticoncepcionais)
	* Estrogênios: 
 Estrogênios naturais: os principais estrogênios produzidos pelas mulheres são: estradiol, estrona e estriol (estradiol > estrona > estriol). Durante a primeira parte do ciclo menstrual temos produção de estrogênios no folículo ovariano. Apos a ovulação o estrogênio e a progesterona são sintetizadas pelo corpo lúteo (que veio do folículo ovariano). Durante a gravidez uma grande quantidade de estrogênio é sintetizada pela unidade fetoplacentária e liberada na circulação materna. 
 Estrogênios sintéticos: Foram efetuadas diversas alterações químicas nos estrogênios naturais e essas alterações permitiram um aumento da eficácia dos estrogênios quando administrados pela via oral. Alem dos estrogênios naturais, diversos compostos não-esteróides com atividade estrogênica foram sintetizados e são utilizados clinicamente (ex: dienestrol, dietilestilbestrol, benzestrol, hexestrol, metestrol, metalenestril e o clorotrianiseno). 
 Farmacocinética: 
	O estradiol, na circulação, liga-se a uma α2 globulina (globulina de ligação dos hormônios sexuais) e em menor proporção a albumina. O estrogênio ligado fica indisponível para as células e a forma fisiologicamente ativa será a fração livre. O estradiol é convertido no fígado e em outros tecidos em estrona e estriol e derivados e excretados na bile. Pode haver reabsorção intestinal. Estrogênios podem ser secretados em pequena quantidade no leite materno. 
	Como os estrogênios são excretados significativamente na bile e reabsorvidos no intestino, a circulação entero-hepática resultante garante que estrogênios administrados pela via oral tenham uma elevada relação de efeitos hepáticos e periféricos. 
 Efeitos fisiológicos: 
- Mecanismo de ação: Os estrogênios plasmáticos ligam-se à globulina e depois se dissociam para entrar na célula e ligar ao receptor. Os receptores estrogênicos (ER) são encontrados no núcleo da célula e estão ligados a proteínas do choque térmico que os estabilizam. O estrogênio se liga ao receptor e forma o complexo estrogênio-receptor, que se libera das proteínas do choque térmico e vai se ligar no material genético da célula, nos sítios promotores de vários genes. (se liga a uma seqüência específica de nucleotídeos, chamada elementos da resposta estrogênica ERE). O complexo estrogênio-receptor vai regular a transcrição de vários genes. (produzindo RNA e proteínas)
- Amadurecimento da mulher: estrogênios são necessários para o crescimento normal e maturação sexual das mulheres. Estimulam a maturação da genitália externa e dos órgãos sexuais femininos, e são responsáveis pelas características sexuais secundárias (pelos, distribuição da gordura, etc.). São responsáveis por parte do desenvolvimento das mamas e estão relacionados com a fase de crescimento acelerado e fechamento das epífises na puberdade. Estrogênios estimulam a pigmentação da pele, principalmente na região genital, mamas (mamilos e aréolas principalmente). 
- Efeitos endometriais: estrogênios têm efeitos sobre o crescimento do músculo uterino; e são importantes no espessamento do endométrio (quando a mulher é exposta continuamente a estrogênios pode haver hiperplasia do endométrio e padrões anormais de sangramento). 
- Efeitos metabólicos e cardiovasculares: Os estrogênios diminuem a taxa de absorção óssea ao induzir apoptose de osteoclastos (assim podemos dizer que os estrogênios são protetores da osteoporose e nas mulheres com deficiência hormonal ou após a menopausa as chances de osteoporose são bem maiores). 
Estrogênios estimulam a produção de leptina no tecido adiposo. Os estrogênios aumentam o nível circulante de tiroxina, estrogênio, testosterona, ferro, cobre e outras substâncias. Alem disso o estrogênio altera a composição dos lipídeos plasmáticos: ↑HDL e Triglicerídeos e ↓ LDL e colesterol total (de certo modo protegem a parede dos vasos, diminuindo as chances de formação de placas de ateroma) 
- Efeitos sobre a coagulação sanguínea: estrogênios aumentam a coagulabilidade sanguínea (estrogênios aumentam o nível plasmático de alguns fatores de coagulação 2, 7, 9 ,10; diminuem a antitrombina III) Por isso pacientes em uso de estrogênios tem maiores chances de trombose venosa profunda, por exemplo). 
- Outros efeitos: influenciam o comportamento e a libido das mulheres; estimulam a mitose celular (pode aumentar o risco de câncer), afina e aumenta o muco cervical (aumenta a produção de muco pela mucosa vaginal)
 
  Usos Clínicos dos estrogênios: 
(o uso de estrogênio nos anticoncepcionais será discutido mais adiante)
	A) Tratamento do hipogonadismo primário: Terapia de reposição de estrogênio em pacientes com deficiência de estrogênio. O tratamento do hipogonadismo primário geralmente se inicia aos 11-13anos de idade (com doses baixas) e as doses vão aumentando conforme a idade. Essa terapia de reposição é importante para estimular a menstruação e o desenvolvimento físico e sexual das mulheres (desenvolvimento dos órgãos sexuais, desenvolvimento das características sexuais secundárias). Evita osteoporose precoce e complicações psicológicas e físicas de uma puberdade tardia. O Tratamento procura reproduzir a fisiologia normal do hormônio feminino
	B) Reposição hormonal após a menopausa: serve para alívio de sintomas e desconfortos que aparecem após a menopausa, como os “calores”, distúrbios do sono, etc. Atua prevenindo a osteoporose e atrofia urogenital. Pode proporcionar sensação aumentada de bem-estar na paciente e melhora o perfil lipídico da paciente. Recomenda-se usar a menor dose possível de estrogênio. (a administração de estrogênios esta associada a um maior risco de carcinoma endometrial). Pode ocorrer sangramento inesperado nos primeiros meses de terapia e 70-80% das mulheres irão apresentar amenorréia após os primeiros 4 meses. 
Aula: o tratamento de reposição geralmente é feito com estrogênio associado a progestinas. 
	C) Os estrogênios são usados nos anticoncepcionais (será discutido mais adiante)
Efeitos adversos: (uso terapêutico de estrogênios)
- Sangramento uterino: estrogenioterapia é uma importante causa de sangramento uterino pós-menopausa. (geralmente aparece no período em que a mulher interrompe o fármaco) (a hiperplasia endometrial pode ser evitada pela associação de estrogênios com um agente progestacional)
- Risco aumentado para câncer: A estrogenioterapia parece aumentar a incidência de alguns cânceres, como o câncer de mama. (adição de progesterona não confere nenhum efeito protetor), câncer de endométrio (associação com progestinas confere efeito protetor), outros cânceres... 
- Administração de estrogênios orais (ex: anticoncepcionais) aumenta o risco de doença trombolítica em mulheres sadias. (ex: trombose venosa profunda, AVE isquêmico) 
- Estrogênios aumentam o nível de colesterol na bile, aumentando o risco de doenças na vesícula (cálculos, colecistite)
- Estrogenioterapia esta associada a um aumento da freqüência de enxaqueca, náuseas e hipersensibilidade das mamas. (pode-se obter alívio diminuindo a dose)
 Contra indicações: os estrogênios não devem ser administrados em pacientes com tumores estrogênio-dependentes (ex: carcinoma de endométrio) e naqueles com auto risco de desenvolver. Deve ser evitado nos pacientes com história de distúrbio tromboembolítico. Deve ser evitado em pacientes com sangramento vaginal desconhecido. 
	*Progestinas: 
 Progestinas naturais: A progestina natural mais importante é a progesterona. Tem efeitos hormonais importantes e é precursora dos estrogênios, androgênios e hormônios supra-renais esteroidais. É sintetizada no ovário, testículos e supra-renal. Durante a gravidez a placenta sintetiza e libera grandes quantidades de progesterona (hormônio da gravidez). 
 Progestinas Sintéticas: Foram sintetizados diversos compostos com atividade progestacional (atividade como a progesterona). Alguns são bastante ativospara administração oral. Todos diferem da progesterona em um ou mais aspectos. 
 Farmacocinética: Progesterona é rapidamente absorvida por administração por qualquer via. Meia vida no plasma de 5 minutos e ocorre armazenamento temporário de pequenas quantidades na gordura corporal. A progesterona é quase totalmente metabolizada em sua passagem pelo fígado, por isso a progesterona, na formulação habitual, é muito ineficaz quando administrada via oral, mas foi desenvolvido progesterona micronizada cuja preparação permite a administração oral , obtendo-se efeitos adequados. Progesterona é metabolizada no fígado e excretada na urina.
  Efeitos Fisiológicos: 
 
- Mecanismo de ação: As progestinas abandonam o plasma e entram na célula; vão se ligar a receptores de progestinas distribuídos entre o núcleo e o citoplasma. O complexo progestina-receptor vai então se ligar ao DNA e influencia a transcrição de genes (produzindo RNA e proteínas) 
- Efeitos da progesterona: 
	O hormônio estimula a atividade da lipoproteína lipase e parece favorecer a deposição de gordura. 
	Progestinas aumentam a produção de insulina e aumentam a resposta da insulina à glicose (não afeta a tolerância). No fígado promove o armazenamento de glicogênio. Também promove a cetogênese.
	Progesterona aumenta a temperatura corporal nos seres humanos. 
	Aumenta a resposta ventilatória ao CO2; esse efeito diminui a PCO2 do sangue durante a gravidez e parte do ciclo com grande produção de progesterona.
	Apresentam efeito depressor e hipnótico no cérebro (sonolência).
	Relacionada com desenvolvimento da mama; 
	Participa do surto pré-ovulatório do LH; 
	No endométrio, diminui a proliferação endometrial e torna o muco mais viscoso e escasso.
	Essencial na manutenção da gestação e suprime a contratilidade uterina. 
	Progesterona compete com a aldosterona pelo receptor, isso leva a uma diminuição da reabsorção de Na+, (em resposta há maior produção de aldosterona, observado na gravidez) 
- Efeitos das progestinas sintéticas: 
	Podem produzir alteração tecidual no estroma endometrial, 
	Alguns não sustentam a gravidez em animais de laboratório; 
	São inibidores mais eficazes das gonadotrofinas, 
	Podem apresentar atividade estrogênica e androgênica ou anabólica mínima. As progestinas sem atividade androgênica incluem o desogestrel, o norgestimato, etc. 
	
 Usos clínicos das progestinas: 
	- Os hormônios progestacionais são usados principalmente para terapia de reposição hormonal (combinados aos estrogênios) e para contracepção hormonal (anticoncepcionais, geralmente progestinas associados a estrogênios) 
	- Utilizados isoladamente em grandes doses (ex: acetato de medroxiprogesterona, 150mg IM a cada 90 dias), provocam anovulação e amenorréia (sem ovulação e sem menstruação), Pode ser usado na dismenorréia (dor associada a menstruação), na endometriose (...) e nos distúrbios hemorrágicos (ex: sangramento uterino anormal), e obviamente na contracepção. 
	- podem ser usadas no tratamento da infertilidade (no livro ta como não totalmente comprovado ainda) 
 Contra indicações/ precauções /efeitos adversos: pag 561