Resumo de Antiarrítimicos

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ANTIARRÍTIMICOS
Eletrofisiologia do ritmo cardíaco
A contração rítmica do coração, depende na propagação organizada dos impulsos elétricos ao longo de suas vias de condução. A base da estimulação elétrica, o potencial de ação, é criada a partir de uma seqüência de fluxos de íons através de canais específicos nas membranas celulares. Células cardíacas capazes de excitação elétrica são de três tipos eletrofisiológicos diversos:
Células marca-passo
Tecidos de condução especializados (His-Purkinje)
Células musculares cardíacas 
Como a membrana celular cardíaca (sarcolema) é impermeável, o transporte trans-membrana de íons é realizado por proteínas específicas, canais e transportadores, responsáveis por manter, uma carga elétrica diferenciada entre o interior e exterior da célula, o potencial de repouso de membrana. 
O potencial de membrana de repouso é responsável pela geração do potencial de ação. Normalmente, as concentrações de Na+ e Ca++ são muito mais altas fora da célula, e as concentrações de K+, mais altas dentro da célula, antes da estimulação elétrica. O potencial de repouso de uma célula ventricular é, ao redor de, -90 mV, com o interior mais carregado negativamente que o exterior da célula. O potencial da célula é negativo por várias razões:
A presença de muitas proteínas de carga negativa no citoplasma;
A bomba de sódio/ potássio que envia 3 átomos sódio de para fora, mas só 2 átomos de potássio para dentro da célula, criando assim, um fluxo de cargas positivas para fora da célula;
Canais de potássio, que estão abertos em repouso, o que possibilita que íons de potássio, abandonem a célula, seguindo seu gradiente e removendo cargas positivas intracelulares. 
Quando a membrana celular é estimulada, a permeabilidade a íons específicos, se altera, e a despolarização celular é desencadeada.
O estado de repouso, que antecede a estimulação elétrica, é conhecido como fase 4 do potencial de ação. Após a fase 4, ocorrem mais quatro fases do potencial de ação.
Fase 0
À medida que o sarcolema é estimulado, canais de Na+ se abrem, e íons de sódio seguem seu gradiente de concentração para dentro da célula, tornando o potencial trans-membrana menos negativo. Quando a voltagem alcança -70 mV nas células musculares cardíacas (potencial limite), estes canais rápidos de Na+, abrem rapidamente, levando o potencial a valores perto do zero, alcançando momentaneamente valores positivos. Os canais de Na+ permanecem abertos por um curto espaço de tempo, e são então, inativados.
Após a fase 0, as fases seguintes são responsáveis por repolarizarem a célula de volta ao seu estado de repouso.
Fase 1
Primeiro estágio de repolarização, leva o potencial de membrana ao redor de 0 mV, pela inativação dos canais de Na+ e por um efluxo de potássio.
Fase 2
Esta fase é mediada pelos canais de Ca++ ´lentos’, que começam a abrir já na fase 0, quando a voltagem atinge -40 mV. O cálcio penetra na célula muito mais gradualmente que o potássio, porque estes canais demoram mais a abrir, e permanecem abertos mais tempo que os canais de Na+. Este fato, junto com a continuação do aumento da permeabilidade ao potássio, mantém a voltagem ao redor de 0 mV, por um longo período, conhecido como plateau. O cálcio que penetra no miócito nesta fase, terá um papel importante na liberação de cálcio adicional do retículo endoplasmático, que participará da contração do miócito.
À medida que os canais de Ca++ se inativam, e os canais de K+ se abrem, começa a fase 3.
Fase 3
Quando o potencial de membrana se aproxima de -10 mV, a permeabilidade ao K+ dependente de voltagem aumenta. Os canais de K+ se mostram totalmente abertos a uma voltagem ao redor de -60 Mv, o que leva a um retorno ao potencial de membrana de -90 mV, à medida que o potássio deixa a célula. 
Obs: A seqüência acima se aplica ao potencial de ação dos miócitos. As células dos tecidos especializados de condução, como fibras de Purkinje, se comportam de maneira semelhante, embora o potencial de repouso seja mais negativo, e a velocidade de ativação, mais rápida.
Período refratário
O potencial de ação cardíaco possui um longo período refratário, durante o qual o músculo não pode ser estimulado, o que permite aos ventrículos, esvaziar e reencher, para a próxima contração. Durante o ciclo do potencial de ação, o miócito apresenta vários graus de refratariedade: absoluto, efetivo e relativo.
Células marca-passo e automaticidade:
Algumas células cardíacas não necessitam de estimulação externa para iniciar seu potencial de ação, e são conhecidas como células marca-passo. Elas possuem automaticidade, que se caracteriza por uma despolarização de fase 4 espontânea, até que a voltagem limite é alcançada, o que desencadeará um potencial de ação. O potencial de marca-passo da fase 4 é uma despolarização gradual que ocorre durante a diástole, causado por uma combinação de uma corrente crescente de Ca++ para dentro da célula, por diminuição da inativação dos canais de Ca++, e várias correntes dirigidas para fora, como a corrente de K+ tardia de retificação e a atividade da bomba de Na+/K+.
Durante a despolarização, o estimulo dissemina-se através do miócito e de célula em célula, porque os miócitos são conectados por pontes de resistência baixa. A velocidade da despolarização celular (fase 0), irá depender da magnitude do potencial de repouso. Quanto mais negativo for o potencial de repouso, mais rápida é a espícula do potencial de ação, porque menos canais de Na+ estarão inativados.
A despolarização normalmente inicia-se no nodo sinusal que irá, por tecido de condução especializado e tecido muscular atrial, propagar-se até o nodo AV, onde há uma pausa de propagação de 0.1 segundos, até alcançar o tecido especializado de condução do feixe de His e fibras de Purkinje que levarão o estímulo até as fibras musculares dos ventrículos.
Distúrbios de ritmo cardíaco
Em um adulto normal saudável, cada batimento origina-se do nodo sinusal, o batimento é regular e a freqüência cardíaca é ao redor de 70 batimentos por minuto. Se a origem, ritmo ou freqüência dos batimentos é anormal, a condição é chamada de arritmia. Estes distúrbios podem ser conseqüência de formação ou condução de impulsos, e podem originar-se em qualquer parte do coração. Podem ser supraventriculares (aurícula, nodo AV) ou ventriculares, bradicardias ou taquiarritmias.
Quatro mecanismos básicos estão envolvidos na origem dos distúrbios do ritmo cardíaco, tanto patológicos, quanto originados por fármacos:
Formação anormal de impulso.
Atividade anormal de marca-passo:
Em condições anormais a atividade de marca-passo pode surgir em outros pontos do coração que não nodo sinusal e tecido de condução, em geral por ação de catecolaminas e despolarização parcial, como ocorre na isquemia. A freqüência que potenciais de ação são gerados no nodo sinusal ou qualquer outro lugar depende do tempo requerido para despolarizar o tecido do potencial diastólico máximo ao potencial limite. A automaticidade ocorre quando o potencial diastólico máximo torna-se mais positivo, ou o potencial limite mais negativo.
As catecolaminas, atuando em receptores beta-1, aumentam a velocidade de despolarização da fase 4. Isto é visto em situações de dor, por exemplo, onde há ativação simpática. A despolarização parcial da lesão isquêmica está relacionada a uma ativação da bomba Na+/K+.
Pós-despolarização tardia:
As células que não possuem atividade de marca-passo normalmente não sofrem a despolarização diastólica espontânea e permanecem quiescentes, se não forem ativadas por uma corrente externa. Quando a despolarização diastólica ocorre nestas células, em conseqüência de um aumento extracelular de Ca++, ou uso de digitais, leva ao surgimento de arritmias.
Condução anormal do impulso:
Reentrada
É uma situação em que, o impulso elétrico cardíaco reexcita regiões do miocárdio após o desaparecimento do período refratário. Se em um anel de tecido, ocorre umaárea lesada, lentificando a propagação do impulso, enquanto este pode prosseguir na outra direção do anel, poderá ocorrer um movimento circular de reentrada. O ritmo de reentrada só irá persistir se o tempo de propagação ao redor do anel ultrapassar o tempo refratário, podendo ser detido por fármacos que prolongam o período refratário.
Bloqueio cardíaco
O nódulo AV pode ser lesado e se tornar incapaz de conduzir normalmente o impulso dos átrios para os ventrículos.
Fármacos Antiarrítimicos
Classificação de Vaughan Williams:
Classe I: drogas que bloqueiam os canais de Na+, agindo como anestésicos locais;
Classe II: drogas que reduzem a descarga adrenérgica (betabloqueadores);
Classe III: drogas que prolongam o período refratário efetivo (bloqueadores de canais de K+ e outros fármacos);
Classe IV: drogas que bloqueiam os canais de cálcio.
Classe I
Bloqueiam os canais de Na+, como fazem os anestésicos locais, e reduzem, portanto, a taxa máxima de despolarização durante a fase 0. No músculo isquêmico há uma despolarização mantida e os canais demoram mais para passar de um estado aberto para inativo. Os fármacos da classe I, ligam-se mais aos canais abertos ou inativos e menos aos em repouso.
Os fármacos da classe I se dividem em 3 grupos:
Ia – prolongam a duração do potencial de ação (afinidade maior pelo estado aberto e recuperação lenta)
Ib – reduzem a duração do potencial de ação (afinidade maior pelo estado inativado e recuperação rápida). Apresentam afinidade maior pelo tecido isquêmico, porque células isquêmicas são parcialmente despolarizadas por não possuírem o ATP necessário para fazer funcionar a bomba de sódio e potássio.
Ic – não afetam a duração do potencial de ação. Possuem um efeito maior na condução ventricular porque apresentam uma afinidade maior pelo estado aberto e por possuírem a recuperação mais lenta de bloqueio.
Classe Ia → Prolongam a repolarização.
Quinidina
Ações farmacológicas:
Lentifica a fase 0: bloqueia os canais de Na+ rápidos abertos assim como os inativos (>duração QRS);
Deprime a despolarização diastólica (fase 4): reduz a atividade das células marcapassos;
Inibe a saída de K+, bloqueando os canais de K+: Prolonga a duração do potencial de ação que se reflete pelo aumento do >QT (fase 3);
Ação anti-vagal: pode levar a um aumento da FC e da condução atrioventricular;
Causa um bloqueio alfa-adrenérgico.
Farmacocinética:
Absorção intestinal de 70%;
80% apresenta-se ligada a proteínas plasmáticas;
É metabolizada no fígado, mas 20% é excretada na forma inalterada na urina;
Pico plasmático é atingido em 1-3 horas;
Meia vida de 7-9 horas, podendo ser maior nos pacientes com ICC ou com insuficiência renal ou hepática;
Pode ser administrada também pelas vias IV ou IM;
A administração IV associa-se a uma queda da PA por vasodilatação periférica .
Uso Terapêutico:
É usada em todas as formas de arritmias tanto supraventriculares como ventriculares.
Efeitos colaterais:
Cardíacos:
Síncope quinidínica decorrente a torsades de pointes (1-5%);
Nas fibrilações atriais e nos flutter atriais, a ação antimuscarínica no nodo AV pode levar a uma freqüência ventricular excessiva, devendo ser associado com drogas que lentificam o nodo AV como beta-bloqueadores, verapamil e digitálicos;
Depressão do nodo sinoatrial;
Assistolia.
Extracardíacos:
Sintomas gastrintestinais → náuseas, vômito, diarréia;
Cinchonismo → cefaléia, tontura, zumbido;
Trombocitopenia.
Interações medicamentosas:
A quinidina aumenta os níveis plasmáticos de digoxina que deve ser reduzida em 50%. O efeito dos anticoagulantes cumarínicos é aumentado.
O metabolismo da quinidina é induzido por drogas como fenobarbital ou fenitoína
Obs: Outros exemplos de fármacos da classe Ia são: a disopiramida e procainamida. A disopiramida possui uma ação anticolinérgica e depressora do miocárdio maior que a quinidina. A procainamida é um análogo do anestésico local procaína, é semelhante a quinidina, mas não apresenta ações vagolíticas
Classe Ib → Associam-se e dissociam-se rapidamente dentro do tempo do batimento cardíaco normal, ligam-se mais a canais abertos durante a fase 0 do potencial de ação, não afetando a velocidade de elevação. A dissociação dos canais acontece a tempo para o próximo batimento, mas impede o batimento prematuro. Como inibe preferencialmente canais inativos, bloqueia preferencialmente células despolarizadas como as isquêmicas.
Lidocaína:
É um anestésico local, útil no tratamento agudo das arritmias ventriculares associadas ao infarto agudo do miocárdio
Ações Farmacológicas:
Bloqueia os canais de Na+ cardíacos, abertos e inativos;
Diminui a automaticidade reduzindo a fase 4;
O potencial de ação é geralmente levemente reduzido ou não é afetado;
É mais efetiva na presença de níveis séricos elevados de K.
Farmacocinética:
Devido ao extenso metabolismo de primeira passagem no fígado, apenas 3% da lidocaína administrada oralmente aparece no plasma (não pode ser usada via oral);
Dose de ataque IV (bolus) é efetiva em 5-10 minutos, seguida por uma infusão contínua;
Meia vida de 2 horas;
Liga-se a alfa-1-glicoproteina ácida que está aumentada em certas patologias como o infarto agudo do miocárdio, o que pode tornar necessárias concentrações maiores de lidocaina para obter efeitos terapêuticos;
O clearance está relacionado ao fluxo sanguíneo hepático e a função hepática.
Uso terapêutico:
Não é muito efetiva em taquiarritmias supraventriculares, porque estas se originam, usualmente, em tecido não isquêmico;
Tratamento agudo da taquicardia ventricular no infarto agudo do miocárdio;
Arritmias ventriculares em decorrência a intoxicações digitálicas, fenotiazinas e antidepressivos tricíclicos.
Efeitos colaterais:
Cardíacos:
É o menos cardiotóxico dos fármacos antiarrítimicos;
Em altas doses, pode desencadear bradicardia e hipotensão;
Exacerba arritmias ventriculares em menos de 10% dos pacientes;
Bloqueio cardíaco em pacientes com redução da condução atrioventricular.
Extracardíacos:
Efeitos neurológicos como parestesias, tremor, náuseas e convulsões.
Contra-indicações:
Bloqueio AV.
Classe Ic → Associam-se e dissociam-se lentamente dos canais de Na+, atingindo um equilíbrio dinâmico durante todo o ciclo cardíaco. Não apresentam muita especificidade para os canais inativos, e apresentam, portanto, uma redução não específica de excitabilidade, inibindo a condução através do sistema de condução especializado. Podem suprimir ritmos de reentrada.
Propafenona:
Ações Farmacológicas:
Bloqueiam os canais de Na+ (>QRS), mas não afetam a duração do potencial de ação (QT);
Bloqueia também os canais de K+;
Prolonga o intervalo PR por bloqueio do nodo AV;
Prolonga a duração do QRS;
Leve efeito beta-bloqueador.
Farmacocinética:
Absorção é praticamente completa na preparação oral, mas é sujeita a extenso metabolismo de primeira passagem;
Meia-vida de 2-12 horas;
95% da droga está ligada a proteína.
Uso terapêutico:
Arritmias supraventriculares.
Efeitos colaterais:
Apresenta um efeito arritmogênico baixo, menor que outras do grupo 1C;
Os efeitos mais comuns são constipação e gosto metálico;
Outros: tontura, náusea, desconforto abdominal, hepatite;
Interações:
Potencializa as ações da varfarina;
Aumenta os níveis de digoxina;
Efeito inotrópico negativo. 
Contra-indicações:
ICC;
Doenças do nodo sinusal, nodo AV, severa bradicardia.
Classe II
Compreendem os antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos. A adrenalina ativa a corrente lenta de Ca++, aumentando a atividade de marca-passo do miocárdio, além disso, aumenta a condução através do nodo AV. Os betabloqueadores aumentam o tempo de condução AV e reduzem a atividade de marca-passo induzida por ativação simpática.
Apresentam, freqüentemente, um potente efeito nas arritmias ventriculares causadas por aumento da atividade simpática como no infarto agudo do miocárdio. Reduzem a incidência de fibrilação ventricular e mortalidadeno infarto agudo do miocárdio.
Também podem ser usados em pacientes com ataques recorrentes de fibrilação atrial, desencadeados por estímulo simpático.
O esmolol é um betabloqueador de ação curta, utilizado primariamente como agente antiarrítimico nas arritmias intra-operatórias e outras arritmias agudas.
Classe III
Prolongam significativamente o potencial de ação cardíaco, através do bloqueio dos canais de K+, aumentando assim o período refratário. Esta propriedade explica suas ações antiarrítmicas variadas, como supressão de atividade ectópica e taquicardia de reentrada. Mas por este efeito, que prolonga o intervalo QT no eletrocardiograma, também apresentam ações arritimogênicas. A maior parte destes fármacos não afeta o intervalo QRS significativamente.
Amiodarona:
É um análogo estrutural do hormônio da tireóide, e algumas de suas ações e toxicidade, podem ser atribuídas a uma interação com receptores nucleares do hormônio da tireóide.
Ações Farmacológicas:
Bloqueia os canais de sódio, mas diferentemente da quinidina tem pouca afinidade pelos canais ativados, combina-se quase que exclusivamente com os canais no estado inativos;
Diminui a corrente de Ca++ (bloqueador fraco);
Bloqueia os canais de K+;
Inibe não competitivamente os receptores beta-adrenérgicos;
Lentifica a freqüência sinusal e atrioventricular, prolonga acentuadamente o intervalo QT e aumenta a duração do QRS. Aumenta os períodos refratários atrial, do nodo atrioventricular e ventricular.
Farmacocinética:
Apresenta pouca biodisponibilidade, devido à má absorção;
O volume de distribuição é alto;
Liga-se quase que completamente a proteínas;
São necessárias várias semanas (4 semanas) para carregar as reservas corporais e exercer seu efeito;
A concentração plasmática é em torno de 1-2 µg/mL sendo 10-30x maior no coração;
Meia vida complexa: componente rápido → 3-10 dias; e um componente lento → várias semanas;
Sofre metabolismo hepático pelo citocromo P450, formando desetil-amiodarona que tem efeitos farmacológicos similares;
A administração 1x ao dia é adequada devido a sua meia vida longa e a atividade persiste por 1 a 3 meses após suspensão da droga.
Usos terapêuticos:
É muito eficaz em arritmias tanto supraventriculares como ventriculares;
A droga IV é útil no manejo agudo, ou resistente a outros fármacos, da taquicardia ventricular e fibrilação atrial;
É usada para manter o ritmo sinusal em pacientes que apresentaram fibrilação atrial;
É usada na prevenção da taquicardia ventricular recorrente.
Efeitos colaterais:
Extracardíacos:
Seu uso causa uma variedade de efeitos adversos que aumentam com a dose acumulativa, e limitam seu uso em longo prazo.
Microdepósitos de grânulos amarelo-marrom na córnea que ocorre em 50-100% dos casos e que aparecem algumas semanas após o início da terapia. Raramente causam sintomas.
Fibrose pulmonar que é rapidamente progressiva e fatal. A interrupção do fármaco e o uso de corticóide podem levar regressão em alguns pacientes;
Disfunção da tireóide (hiper ou hipo) que ocorre em 5% dos pacientes tratados;
Depósitos cutâneos que levam a fotodermatites em 25 % dos pacientes tratados, que devem evitar exposição ao sol;
Alterações neuromusculares → principalmente neuropatia periférica e fraqueza muscular proximal;
Sintomas gastrintestinais e aumento das transaminases hepáticas;
Disfunção hepática.
Cardíacos:
Hipotensão devido a vasodilatação e depressão miocárdica que são freqüentes com o uso IV;
Bradiarritmias;
Torsades de pointes e a indução de outras taquiarritmias não são comuns.
Interações medicamentosas:
Potencializa a ação dos anticoagulantes orais podendo levar ao sangramento (deve-se reduzir a dose do anticoagulante pela metade);
Aumenta os níveis plasmáticos de quinidina e combinação dos dois não é recomendada por aumentarem o intervalo QT;
Duplica as concentrações plasmáticas de digoxina, cuja dosagem ser reduzida a metade;
Em combinação com verapamil e diltiazem pode levar a severa depressão dos nodos SA e AV;
Não deve ser usada com drogas que prolongam o intervalo QT.
Sotalol:
Ações Farmacológicas:
É o único beta-bloqueador com atividade da classe III, sendo mais efetivo antiarrítimico que os beta-bloqueadores em geral;
Bloqueia os canais de K prolongando a duração do potencial de ação e o período refratário;
Diminui a automaticidade, diminui a condução AV e prolonga o período refratário.
Farmacocinética:
É completamente absorvido, e não metabolizado, tendo uma biodisponibilidade de 90-100%;
Não se liga a proteínas no plasma e é excretado inalterado pelos rins;
Meia vida de 10-15 horas.
Usos terapêuticos:
Arritmias ventriculares e supraventriculares (principalmente para manter o ritmo sinusal após cardioversão na fibrilação e flutter atrial).
Efeitos colaterais:
Torsades de pointes → dose dependente e principalmente na presença de baixo K;
Efeitos colaterais dos beta-bloqueadores.
Classe IV
Atuam ao bloquear os canais de Ca++ sensíveis a voltagem do tipo L. O verapamil e diltiazem, mais o verapamil, diminuem a velocidade de condução no nodo sinusal e AV, onde a propagação da condução depende da corrente de Ca++ orientada para o interior da célula, lentificando o coração e produzindo bloqueio AV parcial. Reduzem a fase de plateau do potencial de ação, bem como a força de contração. A redução da pós-despolarização, pela inibição da corrente de Ca++, suprime batimentos ectópicos.
São usadas nas arritmias supraventriculares de reentrada nodal e taquicardia supraventricular conseqüente a Wolf-Parkinson-White. Também reduzem a resposta ventricular a fibrilação e flutter atrial.
Outros Fármacos 
Adenosina:
É usada IV no tratamento de arritmias supraventriculares de reentrada nodal agudas, sendo o fármaco de primeira escolha nestas arritmias. Também é usada para diferenciar taquicardia ventricular de taquicardia supraventricular com aberrância.
Seus efeitos são mediados por receptores adenosina acoplados a proteína G, ativando canais de K+ no átrio e nodos sinusal e AV, com redução da duração do potencial de ação, hiperpolarização e diminuição da automaticidade. Também inibe o aumento de AMPc que ocorre com a estimulação simpática, e bloqueia canais de Ca++.
Efeitos colaterais: rubor, dispnéia, pressão torácica, assistolia transitória, bradicardia sinusal, bloqueio AV.
Magnésio:
Este íon influencia a Na/K ATPase, os canais de Na, alguns canais de K e os canais de Ca.
A terapia c/ Mg está indicada p/ pctes c/ arritimias induzidas por digitálicos na presença de hipomagnesemia; bem como, p/ pctes c/ torsades de pointes, mesmo na presença de níveis séricos normais de Mg.