Opióides: Fonte, Farmacocinética e Farmacodinâmica

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Opióides:
O ópio, a fonte da morfina, é obtido da papoula, Papaver somniferum e P.album. Incluem agonistas integrais, parciais e antagonistas. A morfina é um agonista integral no receptor de opióides μ, o principal receptor de opióides analgésicos. A codeína atua como agonista parcial (“fraco”) dos receptores μ. A naloxona, um forte antagonista dos receptores μ. Alguns opióides, como a nalbufina, têm a capacidade de produzir um efeito agonista (ou agonista parcial) sobre um subtipo de receptor de opióides, enquanto exercem efeito antagonista em outro receptor.
OPIÓIDES ENDÓGENOS:
Os alcalóides opióides como a morfina , exercem efeitos de analgesia através de suas ações em regiões do SNC, que contém peptídeos com propriedades farmacologicamente semelhantes às dos opióides. São os peptídeos opióides endógenos: encefalinas, endorfinas e dinorfinas. As principais proteínas precursoras são a POMC, pré-encefalina A e pré-encefalina B. Esses precursores e as endomorfinas são encontrados em locais do cérebro implicados na modulação da dor.
Farmacocinética:
Absorção: SC, IM e VO. A insuflação nasal de certos opióides pode resultar na rápida obtenção de níveis sanguíneos terapêuticos ao evitar o metabolismo de primeira passagem. Outras vias são a mucosa oral (pastilhas) e via intradérmica.
Distribuição: as drogas passem rapidamente do sangue e localizam-se em concentrações mais altas nos tecidos mais perfundidos, como cérebro, pulmões, fígado rins e baço. A concentração no músculo esquelético é menor, mas este é o principal reservatório, devido ao seu maior volume. Também tem grande acúmulo no tecido adiposo. 
Metabolismo e excreção: convertido em metabólitos polares (principalmente glicuronídios) excretados pelos rins. A morfina é conjugada a M3G e cerca de 10% a M6G. O acúmulo desses metabólitos pode produzir efeitos adversos.
 Pouca quantidade é excretada pela bile. 
Farmacodinâmica:
Mecanismo de ação: 
Os agonistas opióides produzem analgesia através de sua ligação a receptores específicos acoplados à proteína G, que se localizam no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidas na transmissão e na modulação da dor.
Três classes principais de receptores opióides são: µ (analgesia supra-espinhal e espinhal / sedação / inibição da respiração / redução do trânsito GI / modulação de hormônios e NT), δ (analgesia supra-espinhal e espinhal / modulação de hormônios e NT) e κ (analgesia supra-espinhal e espinhal / redução do trânsito GI / efeitos psicotomiméticos).
Os receptores opióides estão acoplados à proteína G e afetam a regulação iônica, o processamento de Ca⁺² intracelular e a fosforilação de proteínas. Os opióides exercem duas ações acopladas às proteínas G: (1) fecham os canais de Ca⁺² nas terminações pré-sinápticas, reduzindo a liberação de NT, e (2) hiperpolarizam e, assim, inibem um neurônio pós-sináptico através da abertura dos canais de K⁺.
Os analgésicos opióides atualmente disponíveis atuam, em sua maioria nos receptores μ.
Todos os três receptores são encontrados em altas concentrações no corno dorsal da medula espinhal. São encontrados tanto no nos neurônios de transmissão da dor na medula espinhal como nos aferentes primários, que transmitem a mensagem da dor. Os agonistas opióides inibem a liberação de transmissores excitatórios dos aferentes primários e inibem diretamente o neurônio transmissor da dor no corno dorsal. Então, os opióides exercem um poderoso efeito analgésico diretamente na medula espinhal. Essa ação espinhal foi explorada clinicamente através da aplicação direta de agonistas opióides à medula espinhal e reduz a depressão respiratória, as náuseas, os vômitos e a sedação indesejáveis que podem ocorrer em conseqüência das ações supra-espinhais de opióides.
Parte da ação de alívio da dor dos opióides exógenos resulta da liberação de opióides endógenos. Um agonista opióide exógeno (ex. morfina) pode atuar primariamente e de modo direto sobre o receptor μ; entretanto, essa ação pode induzir a liberação de opióides endógenos, que também atuam nos receptores δ e κ.
Tolerância e dependência: 
Com administração freqüente e repetida de morfina, verifica-se uma perda gradual de sua eficácia (tolerância). Há também o desenvolvimento de dependência física definida pela ocorrência de uma síndrome de abstinência.
O mecanismo não está bem elucidado, mas acredita-se que ativação persistente dos receptores μ possa desempenhar um papel. O conceito de desacoplamento do receptor assumiu um lugar de destaque. De acordo com essa hipótese, a tolerância deve-se a uma disfunção das interações estruturais entre o receptor μ e as proteínas G, os sistemas de segundos mensageiros e seus canais iônicos. Além disso, foi constatado que um determinado complexo de canais iônicos, o receptor NMDA, desempenha um papel crítico no desenvolvimento e na manutenção da tolerância.
Além da tolerância, foi observado que a administração persistente de analgésicos opióides aumenta a sensação de dor, levando a um estado de hiperalgesia.
Efeitos da morfina e substitutos sobre sistema de órgãos e sistemas:
Efeito sobre o SNC:
Analgesia: a dor consiste tanto em componentes sensitivos como afetivos (emocional). Os opióides agem nos dois.
Euforia: sensação agradável, livre de ansiedade e desconforto. Algumas pessoas apresentam disforia: inquietação, mal estar.
Sedação: sonolência e turvação da consciência. O sono é induzido mais freqüentemente em idosos. A morfina altera padrões normais do sono REM e NREM.
Depressão respiratória: inibem mecanismos respiratórios do tronco encefálico. Nos indivíduos com elevação da pressão intracraniana, asma, DPOC ou cor pulmonale, essa redução da função respiratória pode não ser tolerada.
Supressão da tosse: principalmente a codeína. Contudo pode acumular secreções e obstruir as vias aéreas. Ocorre desenvolvimento de tolerância à supressão da tosse.
Miose: ocorre constrição das pupilas com praticamente todos os agonistas opióides. Útil no diagnóstico de superdosagem de opióides: não altera na tolerância. Pode ser bloqueada por antagonistas opióides.
Rigidez de tronco: ela decorre de uma ação em níveis supra-espinhais. A rigidez de tronco diminui a complacência torácica e, portanto, interfere na ventilação. A prevenção da rigidez de tronco com preservação de analgesia requer o uso concomitante de agentes bloqueadores neuromusculares.
Náuseas e vômitos
Temperatura: os agonistas dos receptores opióides μ, como a morfina, produzem hipertermia, enquanto a administração de agonistas κ induz hipotermia.
Efeitos periféricos:
Sistema cardiovascular: a maioria não tem efeito direto sobre o coração, nem efeitos importantes sobre o ritmo cardíaco, a não ser bradicardia. A meperidina é uma exceção, visto que a sua ação pode reultar em taquicardia.
Trato Gastrintestinal: a prisão de ventre já é reconhecida, há muito tempo, como um efeito dos opióides, que não diminui com o uso contínuo.
Trato biliar: contraem o músculo liso biliar, podendo provocar cólica biliar. 
Trato genitourinário: a função renal é deprimida, por redução do fluxo plasmático renal. 
Útero: os opióides podem prolongar o trabalho de parto.
Neuroendócrino: há estímulo para liberação de ADH, prolactina, somatotropina e inibição do LH.
Prurido: os analgésicos opióides em doses terapêuticas produzem rubor e calor na pele, acompanhados algumas vezes de sudorese e prurido. Aparecem freqüentemente quando administrados por via parenteral.
Efeitos dos opióides com ações tanto agonistas quanto antagonistas:
A buprenorfina é um agonista opióide que exibe alta afinidade de ligação no receptor μ. Além disso, atua como antagonista nos receptores κ e δ e, por esse motivo, é descrita como “agonista-antagonista misto”.
Farmacologia clínica dos analgésicos opióides:
O tratamento começa com cuidadoso empenho na avaliação da origem e intensidade da dor. A intensidade é descrita em termos de uma escala análoga visual (EAV) numérica, com palavras que descrevem desdea ausência de dor (0) até uma dor excruciante (10). Pode-se utilizar uma escala semelhante com crianças e pacientes incapazes de falar; essa escala mostra cinco rostos que variam desde um sorriso (ausência de dor) até choro (dor máxima). 
Analgesia: 
A dor intensa e constante é aliviada enquanto que a dor esporádica e aguda não. A dor associada ao câncer e doenças terminais deve ser tratada de modo agressivo. São empregados durante o trabalho de parto, mas deve-se tomar cuidado pois ultrapassam a barreira placentária, podendo causar depressão neonatal. Caso ocorra, deve-se administrar imediatamente naloxona. Os fenilpiperidínicos (meperidina) parecem produzir menor depressão.
Edema pulmonar agudo: 
Alívio da dispnéia causada pelo edema pulmonar da insuficiência ventricular esquerda. Há diminuição da percepção da dispnéia, da pós e pré carga cardíacas.
Tosse: 
Supressão da tosse com doses mais baixas que para analgesia.
Diarréia: 
Hoje são utilizados substitutos sintéticos com efeitos GI mais sedativos e menos ou nenhum efeito sobre o SNC.
Calafrios:
A meperidina exibe propriedades mais pronunciadas contra os calafrios.
Anestesia: 
Os opióides são freqüentemente usados como pré-medicação antes da anestesia , em virtude das suas propriedades sedativas, ansiolíticas e analgésicas. Os opióides são mais comumente utilizados na cirurgia cardiovascular e em outros tipos de alto risco, em que o objetivo primário é minimizar a depressão cardiovascular. Também podem ser administrados nos espaços epidural, como analgésicos regionais, em pacientes que estão se recuperando de uma cirurgia abdominal superior de grande porte.
Toxicidade e Efeitos Indesejados:
Os efeitos tóxicos diretos dos analgésicos opióides, que representam extensões de suas ações farmacológicas agudas, consistem em depressão respiratória, náuseas, vômitos e prisão de ventre. Além disso é preciso considerar a tolerância e a dependência, o diagnóstico e o tratamento da superdosagem bem como as contra-indicações.
Tolerância:
Só se torna perceptível a partir de 2-3 semanas. A tolerância cruzada constitui uma característica importante dos opióides (paciente com tolerância à morfina também apresentará a outros). Mas a tolerância cruzada entre os agonistas dos receptores μ pode ser parcial ou incompleta. Isso levou ao conceito de “rotação de opióides” no tratamento da dor causada pelo câncer durante muitos anos.
Dependência física: 
Síndrome de abstinência: há um efeito rebote com rinorréia, lacrimejamento, bocejos, calafrios, arrepios, hiperventilação, hipertermia, midríase, dores musculares, vômitos, diarréia, ansiedade, hostilidade. A administração de um opióide suprime esses sinais e sintomas.
É possível induzir uma síndrome de abstinência explosiva e transitória (abstinência precipitada por antagonistas) em indivíduo com dependência física de opióides através da administração de naloxona ou de outro antagonista.
Dependência psicológica: 
A euforia sedação e indiferença a estímulos causados pelos opióides levam ao seu uso compulsivo. 
Contra-indicações e precauções na terapia:
Uso de agonistas puros com agonistas parciais fracos: pode haver desenvolvimento de diminuição da analgesia ou abstinência..
Uso em pacientes com lesões cranioencefálicas: a retenção de dióxido de carbono pela depressa respiratória resulta em vasodilatação cerebral. Isso pode causar alterações fatais em pacientes com pressão intracraniana.
Uso durante a gravidez: o feto pode tornar-se dependente in útero e apresentar sintomas de abstinência pós parto.
Uso de pacientes com comprometimento da função pulmonar: pode haver insuficiência respiratória aguda
Uso em pacientes com comprometimento da função renal ou hepática:
Uso em pacientes com doença endócrina: doença de Addison (insuficiência adrenal) e mixedema (hipotireoidismo).
Interações medicamentosas:
Sedativos-hipnóticos: aumenta a depressão do SNC, particularmente depressão respiratória;
Tranqüilizantes / antipsicóticos: aumenta a sedação, acentua os efeitos cardiovasculares;
Inibidores da MAO: alta incidência de coma hiperpirético.
Agonistas Fortes:
Fenantrenos: Morfina, hidromorfina e oximorfina são úteis no tratamento da dor intensa. A heroína é de ação rápida, porém proibida.
Fenileptilaminas: A metadona é administrada por VO, IV, SC, espinhal e retal. É bem absorvida pelo TGI e sua biodisponibilidade ultrapassa a da morfina oral. É um potente agonista dos receptores μ e também é capaz de bloquear os receptores NMDA e transportadores de recaptação monoaminérgica. Essas propriedades observadas em receptores não-opióides podem ajudar a explicar a capacidade da metadona de aliviar a dor de difícil tratamento.
A metadona é conhecida pelo seu uso no tratamento de uso abusivo de opióides. A tolerância e a dependência física desenvolvem-se mais lentamente com a metadona do que com a morfina. A abstinência apresenta sintomas mais leves, mas mais prolongados.
Fenilpiperidinas: A fentanila é um dos fármacos mais amplamente utilizados dessa família.
Agonistas leves e moderados:
Fenantrenos: Codeína, oxicodona , diidrocodeína e hidrocodona. Ligeiramente menos eficazes que a morfina, normalmente combinados com aspirina ou acetaminofeno.
Fenilpiperidinas: Difenoxilato e seu metabólito difenoxina, para o tratamento da diarréia combinadas com atropina.
Opióides de ação mista:
 Fenantrenos: A nalbufina é um forte agonista dos receptores κ e antagonista nos receptores μ. A buprenorfina é de ação longa agonista parcial nos receptores μ. Eles dissociam-se lentamente dos receptores, o que torna esse fármaco resistente à reversão pela naloxona.
Fármacos diversos:
O tramadol é um analgésico de ação central, cujo mecanismo de ação baseia-se, predominantemente, em bloqueio da recaptação de serotonina. Foi também constatado que o tramadol inibe a função de transportador de norepinefrina. A toxicidade inclui associação a convulsões, náuseas e tontura.
Antitussígenos:
Os analgésicos estão entre os fármacos mais eficazes disponíveis para a supressão da tosse. Com freqüência esse efeito é obtido com doses abaixo daquelas necessárias para produzir analgesia.
Os derivados opióides mais comumente utilizados como antitussígenos são o dextrometorfano, a codeína, o levopropoxifeno e a noscapina. Devem ser usados com cautela em pacientes que usam inibidores da MAO.
Antagonistas opióides:
Naloxona, naltrexona e nalmefeno. Afinidade relativamente alta pelos receptores μ, mas podem reverter agonistas em locais de receptores δ e κ.
Em indivíduos com depressão aguda em decorrência de superdosagem de um opióide, o antagonista normaliza efetivamente a respiração, o nível de consciência, o tamanho das pupilas, a atividade intestinal e a percepção da dor.
A principal ação da naloxona consiste no tratamento da superdosagem aguda de opióides. É muito importante que a duração relativamente curta da naloxona seja considerada, visto que o paciente com depressão grave pode recuperar-se após uma dose única e parecer normal, mas entrar novamente em estado de coma depois de 1 a2h.