10- Analgésicos

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CAMILA MATARAZZO
LAB.2 – UC 17 – FARMACOLOGIA– ANALGÉSICOS 
A dor é uma sensação ou experiência emocional desagradável, associada a um dano tecidual real ou potencial.
Pode ser classificada:
· Aguda ou Crônica ;
· Dor nociceptiva: ativação fisiológica de receptores de dor e está relacionada à lesão de tecidos ósseos, musculares ou ligamentares. Respondem bem a analgésicos ou AINEs;
· Dor neuropática: iniciada por lesão ou disfunção do SN, resultado da ativação anormal da via da dor ou nociceptiva. Não responde bem a analgésicos ou AINEs;
· Dor mista (nociceptiva + neuropática);
· Dor miofascial: pontos-gatilho distribuídos ao longo de músculos vulneráveis;
· Dor fibromiálgica: dor crônica disseminada e sintomas múltiplos, tais como fadiga, distúrbio do sono, disfunção cognitiva e episódios depressivos;
O ALÍVIO DA DOR DEPENDE DO SEU TIPO ESPECÍFICO 
· Dor artrítica leve à moderada (dor nociceptiva): AINEs são eficazes em muitos casos. 
· Dor neurogênica: responde melhor aos anticonvulsivantes (pregabalina), aos ADT (amitriptilina) ou aos inibidores da captação de 5HT/NA (duloxetina) 
· Dor maligna ou não maligna, intensa ou crônica: geralmente os opióides são os fármacos de escolha.
ESTRATÉGIAS NÃO FARMACOLÓGICAS NO TRATAMENTO DA DOR
Alguns exemplos de estratégias não farmacológicas para a dor são: auto-gerenciamento da dor, psicoterapia, acupuntura, musicoterapia, arteterapia, terapia ocupacional, Yoga, Tai chi, exercícios físicos, massagem, meditação, atividades sociais e de lazer, reabilitação fisioterapêutica, hidroterapia, abordagens de neuromodulação e biofeedback.
ESTRATÉGIAS FARMACOLÓGICAS NO TRATAMENTO DA DOR
O tratamento da dor segue as diretrizes da Organização Mundial de Saúde (OMS), com ajustes necessários conforme cada caso clínico.
· Após protocolos de avaliação e reavaliação da dor de acordo com as escalas de mensuração adequadas para cada paciente, inicia-se o tratamento medicamentoso.
· A Escada Analgésica da OMS sugere a organização e padronização do tratamento analgésico da dor baseado em uma escada de três degraus de acordo com a intensidade de dor que o paciente apresenta.
Os medicamentos adjuvantes devem ser associados em todos os degraus da escada, de acordo com as indicações especificas (antidepressivos, anticonvulsivantes, neurolépticos, relaxantes musculares etc.)
O tratamento será considerado ineficaz, ou seja, haverá passagem para o próximo degrau, caso os analgésicos não atenuem os sintomas de forma esperada, após uma semana, com a associação utilizada na dose máxima preconizada.
O uso de opióides não é justificado em casos de dores de baixa intensidade e sem complicações, mesmo quando o diagnóstico do pacientes é de fibromialgia, dor de cabeça, dor de garganta, dor nas costas ou dor músculo-esquelética.
Sendo necessária a prescrição de opióides, deve-se priorizar aqueles que tem menor potencial de causar abuso e dependência, em relação aos opioides com maior potencial.
· Avaliar a intensidade da dor conforme as escalas padronizadas 
• Utilizar a escala analgésica;
• Utilizar preferencialmente a via oral (simples fácil de aplicar e com menor custo);
• Intervalos fixos
• Personalizar a dose para os pacientes (idade, condições clínicas);
• Prescrições devidamente registradas, doses e horários regulares; orientações em relação a efeitos colaterais e 
urgências; 
• O combate à dor é apenas uma parte do tratamento é importante investigar e tratar apropriadamente a patologia/ condição causadora da dor.
ANALGÉSICOS E ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINEs)
Podem ser utilizados isoladamente, no primeiro degrau da escada da analgesia, ou em associação com os opióides.
Não produzem dependência física ou psíquica
São metabolizados no fígado e excretados pelos rins e nas fezes.
Os anti-inflamatórios são indicados no tratamento das dores de etiologia inflamatória:
• Dores musculoesqueléticas;
• Dores por lesões ósseas, como fraturas e metástases, e osteoartrites;
• Dores de origem oncológicas;
• Cólica nefrética;
• Dor pós-operatória
Dipirona e paracetamol apresentam atividade analgésica, mas não antiinflamatória. Eles não interferem na agregação plaquetária, nem agridem a mucosa gástrica, devido ação da COX-3.
PARACETAMOL
· Pode ser utilizado para a analgesia da maior parte das síndromes dolorosas 
· Doses elevadas podem levar a necrose hepática. 
· Literatura relata sua ação no alívio da dor devida a osteoartrite 
· Ele é eficaz nas dores pós-operatórias, especialmente quando associado a AINES.
· Pacientes alcoólatras, com doença hepática podem desenvolver hepatotoxicidade, mesmo com doses usuais de paracetamol
DIPIRONA: É um analgésico eficaz no tratamento de dores miofasciais e viscerais agudas, tais como dor pós- operatória, cólica renal e dor de cabeça.
Todos os AINES são igualmente eficazes no alívio da dor lombar crônica , sendo em geral superiores ao paracetamol no tratamento da dor devida a osteoartrose.
· Tipos de AINEs 
• AINEs de 1ª. geração bloqueiam tanto a COX-1 quanto a COX-2
• AINEs mais recentes (coxibs): bloqueiam seletivamente a COX-2
COX-1 – Responsável por liberar tromboxano (importante para vasoconstricção e agregação plaquetária).
COX-2 – Responsável por liberar prostaglandina e prostaciclina (importante para vasodilação e diminuição da agregação plaquetária).
Em processos inflamatórios ocorre um aumento de COX-2, com isso, os coxibs tem maior potencia para combater a inflamação.
OBS: Os Coxibs inibe muito a COX-2, ocorre uma diminuição de prostaglandina e um aumento de tromboxano, levando a eventos trombóticos.
Em virtude de um mecanismo de ação comum, os AINE têm perfil farmacodinâmico, terapêutico e toxicológico semelhantes. 
Todos, exceto o paracetamol, podem levar à erosão da mucosa gastroduodenal e sangramento digestivo (com menor frequência os seletivos de COX2), a reações anafilactóides e à lesão renal com nefrite.
Os inibidores da COX-2, como o celecoxib, o rofecoxib, o etoricoxib e o valdecoxib, têm morbidade gastrointestinal significativamente menor, apresentando baixa incidência de erosão e sangramento digestivo, mas podem acarretar lesão renal e problemas troboembólicos
A resposta analgésica dos analgésicos e anti-inflamatórios é em geral moderada e caracterizada por efeito teto.
 *Efeito teto:alcançado determinado nível de analgesia, o aumento da dose não traz alívio adicional, sendo assim, nesse caso, é necessário mudar de classe e usar um opioide fraco.
O mecanismo dos anti-inflamatórios consiste na inibição de mecanismo facilitador da nocicepção, mas não da supressão da ativação do sistema nociceptivo, ou seja, diminiu a formação de susbtâncias relacionadas a dor
Assim, estímulos lesivos de maior intensidade ainda seriam capazes de estimular os nociceptores diretamente
A atividade antiinflamatória também é limitada, sendo muito inferior à dos corticóides, uma vez que não interferem com a produção ou ação de outros mediadores inflamatórios como a Bradicinina, Leucotrienos, PAF, TNFa, IL-1, etc. portanto, em processos inflamatórios crônicos utiliza-se corticoides
Os AINEs são mais eficientes naqueles casos onde a mediação é principalmente PG-dependente, como os processos ósteo-articulares, espasmo das vias urinárias, contração uterina, traumatismos, etc.
OPIÓIDES
Grupo de fármacos semelhantes a morfina que são utilizados principalmente como analgésicos.
Exercem seus efeitos simulando as ações de substâncias naturais conhecidas como peptídeos opióides endógenos
· Opióides: descreve todos os compostos que atuam nos receptores de opioides. 
· Opiáceos: descreve especificamente os alcaloides de ocorrência natural. Ex: a morfina, a codeína, a tebaina e a papaverina.
Os agonistas opióides produzem analgesia por meio de sua ligação a receptores específicos acoplados a proteina G,
que se localizam no cérebro e em regiões da medula espinhal envolvidas na transmissão e na modulação da dor
Os receptores opiódes estão acoplados a proteína G e agem inibindo adenilato ciclase
· Receptores metabotrópicos ligados a proteínaG demoram para iniciar a ação pois desencadeiam uma cascata de eventos.
· Eles promovem a ativação de canais de potássio e inibem a abertura de canais de cálcio resultando na inibição da liberação de NT.
· Ou seja, é uma proteína G ligado a um di-íon.
Alguns efeitos são mediados por receptores opióides presentes nas terminações nervosas sensitivas periférica
Caracterizados por propriedade analgésica potente, efeito tranquilizante (sedativo) e hipnótico
Tendência a produzir tolerância, dependência psíquica e física, quando usados cronicamente.
A morfina e os opióides semelhantes são eficazes no alívio de vários tipos de dor aguda e crônica. A administração prolongada de opióides pode desenvolver tolerância e dependência.
Tanto a analgesia como as propriedades euforizantes, depressoras respiratórias e de dependência física da morfina
resultam principalmente de suas ações nos receptores μ
São utilizados em muitos tipos de dor que surgem em situações como doenças em estado terminal, no pós-operatório, parto e cefaléias .
Os opióides também diferem na sua afinidade de ligação aos receptores. Por exemplo, a morfina exibe maior afinidade de ligação no receptor μ de opióides do que a codeína. Outros subtipos de receptores de opióides incluem os receptores δ (delta) e κ (capa).
A morfina é um agonista integral no receptor de opioides μ (mu), o principal receptor de opioides analgésicos. 
Eles promovem a ativação de canais de potássio e inibem a abertura de canais de cálcio resultando na inibição da liberação de NT .
A simples substituição de um grupo alila no nitrogênio do agonista integral, a morfina, com a adição de um único grupo hidroxila resulta em naloxona, um forte antagonista dos receptores μ.
O uso de opióides na clínica é importante para dores agudas e crônicas. Mas diversos efeitos são observados.
Tipos de opioides:
Agonistas integrais(+forte)
Agonistas parciais(+fraco)
A diferença está relacionada com a potência dos opioides.
Antagonistas – estruturas muito parecidas com os agonistas, mas que possuem a capacidade de retirar os agonistas do organismo (importantes em casos de overdose/intoxicações por opioides).
Exemplos: Morfina, codeína, tebaína, hidromorfina, levorfanol, tramadol, propoxifeno, buprenorfina, pentazocina
A transmissão da dor da periferia para o SNC depende da ativação dos nociceceptores, que são terminações nervosas livres sensitivas.
Os opióides incluem agonistas integrais, agonistas parciais e antagonistas – constituindo medidas de atividade intrínseca ou eficácia.
As pesquisas buscam desenvolver agonistas opióides com ação periférica, uma vez que a maioria dos efeitos adversos dos opióides é decorrente da ação no SNC.
Os fármacos como nalbufina, pentazocina e butorfanol são antagonistas competitivos de receptor μ , mas exercem sua ação analgésica sendo agonistas de receptor к.
Buprenorfina é agonista parcial de receptor μ. (busca pela analgesia e menor depressão respiratório e dependência) 
Efeitos ruins do uso de opioides:
· Dependência química
· Efeitos no hipotálamo: alteram o controle da temperatura (uso prolongado pode ocorrer aumento da TºC corporal
· Miose: ativa parassimpático
· Convulsão: inibe liberação de GABA
· Depressão do Sistema Respiratório 
· Tosse: deprimem o reflexo da tosse – efeito direto sobre o centro bulbar da tosse
· Náusea e emese: estimula zona de disparo dos quimiorreceptores dos vômitos.
· Sistema cardiovascular: induzem vasodilatação e reduzem a resistência periférica e inibem os reflexos dos barorreceptores (hipotensão ortostática)
· Trato gastrintestinal: diminui secreção de ácido; reduz motilidade gástrica; retarda a digestão; ressecamento.
· OPIÓIDES FRACOS 
São indicados para dores moderadas de caráter agudo e crônico.
TRAMADOL : é um analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide μ.. O fármaco sofre extensa
Biotransformação, via CIP450 206, resultando em um metabólito ativo com afinidade muito maior pelo receptor μ. Além disso, ele inibe fracamente a captação de NA e 5HT .
CODEÍNA: é um pro-fármaco da morfina (substância inativa que dentro do organismo vai ser metabolizada e vai formar uma outra substância ativa). Pacientes com deficiência da enzima CyP2D6 ou em uso de seus inibidores
(cimetidina, fluoxetina, paroxetina) perdem a ação analgésica da codeína, pois ela precisa do metabólito para ser ativa.
Cuidado no uso em pacientes com redução da função renal ou idosos. 
Efeitos colaterais: Intenso efeito obstipante, tontura, náuseas, vômitos, euforia, disforia, prurido
· OPIÓIDES FORTES 
MORFINA 
Por causa da significativa biotransformação de primeira passagem da morfina no fígado, as injeções IM, SC ou
IV produzem respostas mais confiáveis. 
A absorção da morfina do TGI é lenta e errática. 
É indicada para o tratamento de dores intensas, agudas ou crônicas. 
Apresenta pouco ou nenhum benefício em dores neuropáticas.
O efeito analgésico depende da dose utilizada, não apresentando efeito teto e a dose pode ser elevada gradualmente, até que se atinja um equilíbrio entre a eficácia analgésica e os efeitos colaterais toleráveis.
Excreção renal: Morfina-6-glucuronídeo acumula-se em nefropatas, levando a analgesia prolongada, sedação e
depressão respiratória.
OXICODONA
Ela é ativa por via oral. 
Tem potente efeito analgésico e, sem efeito teto, é duas vezes mais potente que a morfina.
O inicio de ação é rápido e a duração prolongada. 
A oxicodona é indicada em casos de dores oncológicas, ortopedia e traumatologia, pós-operatório e reumatologia. 
Tem potência analgésica dez vezes maior que a meperidina e o tramadol, e sete vezes maior que a codeína. 
O abuso das preparações de liberação lenta (ingestão dos comprimidos pulverizados) é associado a muitos óbitos.
Antagonistas opioides
· Naloxona
É utilizada para reverter o coma e a depressão respiratória da dose excessiva de opioides.
 Ela rapidamente desloca todas as moléculas opioides ligadas ao receptor e, assim, é capaz de reverter o efeito da dose excessiva de morfina
· Naltrexona
Tem ações similares às da naloxona.
Ela apresenta duração de ação mais longa do que a naloxona, e uma única dose oral de naltrexona bloqueia o efeito da heroína injetada por até 48 horas.
MEDICAÇÃO COADJUVANTE
Outros medicamentos podem ser utilizados no controle da dor, como adjuvantes ou drogas com ação analgésica
específica.
Os ansiolíticos, os antidepressivos tricíclicos, os antipsicóticos, os relaxantes musculares de ação central, os corticóides, os anticonvulsivantes e os agonistas alfa-2.
O objetivo da medicação coadjuvante deve melhorar a qualidade e/ ou a intensidade da analgesia, sem aumentar a 
morbidade do tratamento.
Nem sempre, no entanto, esse objetivo é plenamente alcançado, em virtude de efeitos adversos novos, como
sedação excessiva, hipotensão postural, confusão mental, etc
Idosos
· Em idosos, os AINESs induzem mais frequentemente doença hepática e insuficiência renal. 
· As doses dos fármacos devem ser reduzidas, uma vez que pode haver acúmulo de metabólitos devido à redução da filtração renal.
Pediatria
· Em crianças, os analgésicos devem ser prescritos de acordo com a massa ou área de superfície corpórea.
· Após procedimentos de pequeno porte, a dor pode ser controlada com dipirona, AINES, codeína ou tramadol por via oral. 
· Em caso de cirurgias de grande porte, na cavidade abdominal ou torácica, ou procedimentos ortopédicos, é recomendado o uso de opioides IV em crianças com mais de seis meses de idade.
Doenças pulmonares
Pacientes com fibrose cística e afecções neuromusculares afetando a musculatura ventilatória (miastenia gravis, distrofia muscular) são muito vulneráveis aos efeitos depressores dos opióides.
· Nestes casos, os AINESs devem ser a primeira opção. 
· Quando necessários, os opióides por via peridural e os bloqueios anestésicos devem ser empregados, pois poucos comprometem a função pulmonar e contribuem para a redução da necessidade de opióides sistêmicos.
Instabilidade cardiovascular
· A morfina pode causar hipotensão arterial. 
· O fentanil é o opioidepreferível em casos de instabilidade cardiocirculatória ou em pacientes em ventilação mecânica
QUESTÕES
1- A escala analgésica é constituída por 3 degraus, no primeiro degraus os analgésicos são não opioides, que inclui:
a) Morfina
b) Buprenorfina
c) Paracetamol
d) Fentanila
2- Qual das seguintes afirmações sobre a morfina está correta?
a) É utilizada terapeuticamente no alívio da dor causada por lesões graves na cabeça 
b) Os sintomas de sua retirada podem ser aliviados pelo uso da naloxona
c) Causa diarréia
d) É mais eficaz quando administrada por via oral
e) Penetra rapidamente nos tecidos do organismo, inclusive no feto em mulheres grávidas 
OBS: a morfina provoca um aumento na pressão do líquido cerebrospinal secundário a dilatação dos vasos cerebrais, e seu uso está contraindicado em lesões graves na cabeça
A naloxona é um antagonista de opioide e pode precipitar sintomas de abstinência 
A morfiina é administrada por via parenteral, pois sua absorção no TGI é irregular
A morfina causa constipação
3- Um jovem foi trazido para a emergência inconsciente e apresentando constrição pupilar e depressão respiratória. Observam-se marcas de picadas de agulhas nas pernas. Você administra naltrexona e o rapaz acorda. O fármaco foi eficaz porque :
a) O paciente estava sofrendo de dose excessiva de um benzodiazepínico 
b) A naltrexona antagoniza os opioides no receptor
c) A naltrexona é um estimulante do SNC
d) A naltrexona é um agonista de receptor opioide, inativando-o
4- Quando se trata de dores de maior intensidade, os opioides compreendem fármacos de grande importância clínica. Qual dos fármacos abaixo pertence ao grupo dos opióides e é amplamente utilizado para controle das dores de moderada intensidade
a) Dipirona
b) Paracetamol
c) Flumazenil
d) Ibuprofeno
e) Tramadol