Farmacologia Clínica da dor OPIOIDES

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Farmacologia Clínica da dor – Analgésicos opioides 
 
Ópio: papoula (Papaver somniferum)-
contém morfina e outros alcaloides 
relacionados 
Aspecto histórico: uso com finalidades 
sociais e medicinais 
Terminologia 
Opiáceos: compostos estruturalmente 
relacionados a morfina e a codeína, que 
são encontrados na papoula. (natural) 
Opioide: qualquer substância, endógena 
ou sintética, que produz efeitos 
semelhantes aos da morfina e que 
interagem com receptores opioides. 
Endorfina: é usado como sinônimo de 
peptídeos opioides endógenos, mas 
também se refere a um opioide endógeno 
específico. 
Analgésicos narcóticos: termo antigo para 
opioides; o termo narcótico refere-se à 
capacidade de induzir o sono. Substância 
capaz de causar adicção. 
• Morphium: Deus grego do sono 
Uso clinico 
Dor crônica intensa ou dores moderadas 
não responsivas 
Limitação: Tolerância e dependência. 
Dores moderadas (dente, esquelética, 
lesão tecido moles): associação de 
opioides (codeína e propoxifeno) e 
analgésicos não-opioides. 
Exemplos de Opioides: 
• Analgesia UTI: fentanil, morfina 
• Controle dores crônicas: codeína 
+AINE, morfina 
• Tratamento de abstinência de 
opioides: metadona 
• Medicação pré-anestésica: morfina 
e meperidina 
 
 
• Tratamento de tremores pré-operatórios: 
meperidina 
• Tosse e diarreia: codeína 
Receptores opioides: 
 
• Regiões cerebrais (sensorial, límbica, 
hipotalâmica, cinzenta) 
• Medula espinal 
• Terminais nervosos do TGI e da bexiga 
(controle motilidade) 
• Inflamação: aumento de receptores 
opioides em tecidos periféricos. 
• Células imunológicas: linfócitos, 
macrófagos e monócitos. 
μ, δ, к, ORL1: receptores acoplados à 
proteína G (Gi/Go) 
Os principais efeitos farmacológicos da 
morfina (analgesia): mediados pelo 
receptor μ. 
Mecanismo de ação 
Ativação do receptor opioide (pré): Inibe 
enzima adenilato ciclase: ↓ AMPc ↓ influxo 
de Ca, ↓ liberação NT excitatórios. 
Ativação do receptor opioide (pós): ↓ 
excitabilidade neuronal (↑ condutância ao 
K+ → hiperpolarização da membrana ↓ 
resposta do neurônio aos NT excitatórios 
Na terminação pré-sináptica, a ativação 
do receptor opioide µ diminui o influxo de 
Ca2+ 
A ativação dos receptores opioides µ pós-
sinápticos aumenta a condutância do K+ 
e diminui, portanto, a resposta pós-
sináptica à neurotransmissão excitatória. 
Ações farmacologicas 
 
Ação analgésica 
Indicação: dor aguda (moderada-
intensa), dor crônica (risco de tolerância e 
dependência). 
• Redução da transmissão medular 
de impulsos periféricos; 
• Reforço de sistemas inibitórios 
Ativa via descendente (inibitória) 
Interferência na interpretação afetiva da 
dor 
• Altera a resposta cognitiva e 
emocional a dor (sistema límbico e 
córtex): Diminui a resposta 
neuroendócrina. 
Analgesia 
Dores agudas e crônicas (lesão tecidual, 
inflamação ou crescimento tumoral), 
pouco eficaz na dor neuropática. 
• Antinociceptiva (↓ sensação 
dolorosa), a morfina também reduz 
o componente afetivo da dor. 
• Isto reflete sua ação supraespinal, 
possivelmente ao nível do sistema 
límbico (envolvido no efeito 
produtor de euforia). 
Euforia 
- Mediada através dos receptores μ 
enquanto a ativação dos receptores к 
produz disforia e alucinações. 
- Sensação de contentamento e bem-
estar. 
Reduz agitação e a ansiedade associadas 
a dor/trauma. 
Alguns pacientes podem não apresentar 
euforia. 
Fármacos opioides variam no grau de 
euforia que produzem. 
Vias responsáveis pelas propriedades 
gratificantes dos opioides 
• Opioides causam euforia, sensação 
de bem-estar 
• Via dopaminérgica 
• Comportamento recompensa 
↓ excitabilidade e a liberação do NT. 
Inibição neurônios GABAérgicos (GABA) 
Aumento estímulos. 
Efeitos no SNC 
Exposição prolongada aos opioides pode, 
paradoxalmente induzir o estado de 
hiperalgesia (aumento da intensidade da 
dor associada a estímulo nocivo leve) no 
qual podem ocorrer sensação de dor ou 
alodinia (dor provocada por estímulo não 
nocivo). 
Não se sabe ao certo o tipo de Mecanismos 
de ação envolvidos nesse processo, a teoria 
é de que sobre o Envolvimento da enzima 
PKC e da ativação dos receptores NMDA. 
(Sensibilização do glutamato) 
Depressão respiratória 
• Mediada por receptores μ 
- Principal efeito adverso e mais perigoso, 
diferentemente daquele causado por 
depressores do SNC, ocorre em doses 
terapêuticas. 
- Agem no centro de controle respiratório 
bulbar, diminui a resposta respiratória ao 
CO2 → apneia 
- Depressores do SNC: potencializam 
depressão induzida por opioides 
Constrição pupilar – Miose 
Causada por estimulação do núcleo do 
nervo oculomotor mediada pelos 
receptores μ e к. (constrição pupila) 
Pupilas puntiformes são características 
importantes para diagnóstico na 
intoxicação por opioides 
Depressão do reflexo da tosse 
Codeína suprime a tosse em doses 
subanalgésicas, como efeito adverso: 
constipação 
Deprime o reflexo da tosse, em parte por 
um efeito direto sobre o centro bulbar da 
tosse. 
A tosse é um reflexo protetor 
desencadeado pela estimulação das vias 
respiratórias e consiste na expulsão rápida 
do ar contra a glote transitoriamente 
fechada. 
Nauseas e vômitos 
Até 40% dos pacientes em uso de morfina 
Estimulação direta da zona 
quimiorreceptora do gatilho emético 
situado na área postrema do bulbo. 
Efeitos no TGI 
aumenta o tônus e diminui a motilidade 
em muitas partes do sistema GI = 
constipação. 
Ação é mediada através do plexo nervoso 
intramural e parcialmente pela ação 
central. 
Sistema cardiovascular 
Doses terapêuticas não altera Pressão 
Arterial, frequência e ritmo cardíaco. 
Pode ocorrer vasodilatação periférica: 
inibição dos reflexos barorreceptores. 
Portanto, quando os pacientes deitados 
põem-se de pé, podem ocorrer hipotensão 
ortostática e síncope. 
Morfina provoca liberação de histamina 
pelos mastócitos, 
→vasodilatação; este efeito é revertido 
pela naloxona e bloqueado apenas em 
parte pelos antagonistas H1. 
Histamina: urticária e prurido no local da 
injeção, ou efeitos sistêmicos: 
broncoconstrição e hipotensão 
• Fentanil não produz esse efeito. 
No tônus muscular 
Doses altas de opioides (ex. indução da 
anestesia) causam rigidez muscular. 
Tremores suaves até espasmos 
generalizados, comum em doentes 
terminais tratados com doses altas. 
A hipertonia motora e a rigidez muscular são 
revertidas pelos antagonistas dos opiáceos. 
Outras ações 
Podem ocorrer espasmos uterinos, da 
bexiga e dos ureteres. 
Neuroendócrinos: receptores no eixo HHA 
bloqueio de alguns hormônios: cortisol, 
testosterona 
Os opioides alteram o ponto de equilíbrio 
dos mecanismos termorreguladores 
hipotalâmicos, assim a temperatura 
corporal em geral diminui ligeiramente. 
Agonistas e antagonistas 
Variam a especificidade para receptores e 
sua eficácia nos diferentes tipos de 
receptor. 
Alguns opioides atuam como agonistas ou 
agonistas parciais ou antagonistas 
Agonistas totais 
Acentuada afinidade pelos receptores μ 
e, em geral, afinidade mais baixa pelos 
sítios δ e к. Ex: metadona 
Agonistas parciais 
• Morfina: agonista parcial nos 
receptores opioides μ. 
• Codeína e o propoxifeno algumas 
vezes são denominados agonistas 
fracos, pois seus efeitos são menores 
que os da morfina. 
Misto de agonistas-antagonistas 
Nalorfina e pentazocina: combinam grau 
de atividade к agonista e μ antagonista (ou 
fraca atividade agonista parcial). 
A maioria dos fármacos neste grupo tende 
a causar disforia, e não euforia, 
provavelmente por atuar no receptor к. 
Antagonistas 
Bloqueiam os efeitos dos opioides. 
Naloxona e naltrexona. 
MORIFNA 
• Uso dor intensa, baixa 
biodisponibilidade 
- Dor crônica intensa (ajustar dose para 
cada paciente) 
• Analgesia para o paciente com 
ventilação mecânica 
Efeitos adversos: depressão respiratória,hipotensão, confusão, constipação, 
náuseas, vômitos, tontura, cefaleia, prurido 
 
 
Doses 
VO morfina 10mg-4h - Pode usar 2500mg 
IV 5 mg 
Farmacocinetica 
Via de administração: VO, R, IM, 
IV, SC, AI, SL. 
Absorção: 
• Uso VO, parenteral (IV) 
• VO: intenso metabolismo de 1º 
passagem (maiores doses) 
• VO comprimido de liberação lenta 
• Tempo ½ vida: 3-4 h 
• circulação êntero-hepática 
Distribuição: 
ligação a proteínas plasmáticas, variável 
afinidade, reservatório na musculatura 
esquelética. 
• Boa distribuição: BHE, placenta: 
Síndrome de Abstinência em RN 
Metabolismo: 
 metabólitos polares, excreção renal 
• Morfina é conjugada com ácido 
glicurônico no fígado, formando dois 
metabólitos principais: morfina-6-
glicuronídeo (analgésico/ativo) e 
morfina-3-glicuronídeo (sem ação 
analgésica) 
Excreção: renal 
Gestantes não devem usar, quando usam o 
recem nascido nasce com sindrome de 
abstinencia. 
Codeina 
• Bem absorvida (VO) 
Uso como antitussígeno e ação analgésica 
(dor de cabeça, costas), não induz euforia, 
constipação intensa. 
Considerável metabolismo de 1º 
passagem. 
Efeito teto de 60-90 mg a cada 4 h 
Atua como pró-fármaco: metabolizada 
em morfina e outros opioides ativos. 
Tylex 7,5/30mg: 500mg de paracetamol + 
30 mg codeína 
Codaten: associado ao diclofenaco de 
sódio 
Antitussígeno a dose é menor 15-20mg 
PROPOXIFENO 
• Baixa atividade analgésica. 
Menos seletivo que a morfina, liga-se 
receptores opioides µ 
Incidência de efeitos adversos é 
semelhante a codeína 
Uso doses 90-120 mg VO 
- Cloridrato de propoxifeno +AAS 
- Codeína + paracetamol 
Associação: analgésicos opioides 
(codeína e propoxifeno) e AAS ou 
paracetamol 
Combinação de agentes com 
mecanismos e sítios diferentes de ação, 
analgesia maior se comparar com cada 
fármaco isolado 
- Uso de doses menores de cada agente 
- Menor toxicidade 
- Diferente perfil de efeitos adversos 
- Sem vantagem em uso de dor leve. 
 
Fosfato de codeína + paracetamol (uso 
oral de 30 mg+ 500 mg, a cada 4 horas); 
Fosfato de codeína + diclofenaco sódico 
(uso oral de 50 mg+ 50 mg, a cada 8 horas); 
Napsilatod e dextropropoxifeno+ ácido 
acetilsalicílico (uso oral de 50 mg+ 325 mg, 
a cada 4 horas); 
Tramadol+ paracetamol(uso oral de 37,5 
mg+ 325 mg, a cada 4 ou 6 horas). 
TRAMADOL 
Usado como analgésico para dor pós-
operatória, dor neuropática. 
VO, IM ou IV para dor moderada a intensa. 
Agonista fraco nos receptores μ e age 
inibindo a recaptação de NA e 5-HT 
Reações adversas: reações anafiláticas, 
tontura, convulsões 
Potência analgésica 5-10 x menor que a 
morfina. 
100-300mg/dose diária 
FENTANIL 
alta potência (100x), ações semelhantes às 
da morfina, porém com início mais rápido 
(dor intensa) e menos duradoura (T½ 1-2h). 
Uso na anestesia (IV). 
Dor crônica: TD (adesivo trasdermico) 
OXICODONA 
tratamento de dor aguda e crônica. Uso em 
associação com não opioides. 
VO liberação lenta. 
“fármaco de abuso” pois tem duração 
prolongada. 
METADONA 
semelhante à morfina, com duração de 
ação mais longa (T½ 24h). Menos 
abstinência que a da morfina, tolerância e 
dependência (lenta). 
Sinergia 
Uso no tratamento supressivo de adictos 
de opioides e controle da dor do câncer. 
Uso dor intensa. 
ETORFINA 
análogo da morfina, 1000 x mais potente 
que a morfina, com ação semelhante. 
Usada na prática veterinária 
BUPRENORFINA 
agonista parcial nos receptores μ produz 
forte analgesia, há limite de uso devido 
forte efeito depressivo respiratório. tem 
longa duração (12h) e pode ser difícil de 
reverter com a naloxona. 
Inativa por VO devido ao efeito de 1º 
passagem. Vias: SL, TD, IM 
MEPTAZINOL 
VO ou parenteral, duração de ação mais 
curta que a da morfina. Relativamente livre 
de efeitos adversos semelhantes aos da 
morfina, não causando disforia ou euforia. 
Produz náuseas, sedação e tontura. Em 
razão da curta duração da sua ação e da 
ausência da depressão respiratória, pode 
ter vantagens para a analgesia obstétrica. 
PETIDINA (meperidina) 
Similar a morfina em seus efeitos, produz 
agitação e não sedação (causar 
dependência), 
Ação antimuscarínica adicional (boca 
seca e embaçamento visual). Sua 
duração de ação é a mesma ou um 
pouco mais curta que a da morfina. 
Uso durante o trabalho de parto, pois não 
reduz a força de contração uterina. 
Eliminada lentamente no RN, e pode ser 
necessário o uso de naloxona para 
reverter a depressão respiratória no bebê. 
Meperidina +IMAO: excitação e 
convulsão 
• Metabólito tóxico: normeperidina 
Antagonistas opioides 
NALOXONA 
Antagonista de opiodes. 
Afinidade pelos receptores μ, к e δ. 
Produz reversão rápida dos efeitos de 
opioides. 
Pouco efeito sobre o limiar dor, pode causar 
hiperalgesia sob condições de estresse ou 
inflamação, quando são produzidos 
opioides endógenos (ex, pacientes 
submetidos à cirurgia dental). 
Efeito curto (1-2h). Uso IV, IM 
NALTREXONA 
Uso na adição de opioides 
Efeitos adversos: danos hepáticos, embolia, 
trombose 
Uso VO 
Tolerância 
O uso repetitivo diminui o efeito terapêutico 
Redução da eficácia do fármaco com a 
administração repetida ou contínua (dias a 
semanas). 
Sem tolerância: miose pupilar, 
Tolerância moderada: constipação, 
vômitos, analgesia e sedação 
Tolerância rápida: efeito euforigênico 
Tolerância cruzada entre os agonistas μ, 
(morfina e a fentanil). Essa tolerância 
cruzada não é consistente ou completa e, 
por esta razão, constitui a base para a 
alternância entre os fármacos opioides 
utilizados na prática clínica. 
 
Consequências funcionais da ativação 
aguda e crônica dos receptores opioides 
INTERNALIZAÇÃO: Os receptores μ e δ 
podem passar por um processo de 
internalização mediada pela β-arrestina, 
enquanto os receptores κ não sofrem 
internalização depois da exposição 
prolongada a um agonista. 
DESSENSIBILIZAÇÃO: ativação transitória 
(minutos a horas), desaparece à medida 
que ocorre a depuração do agonista. A 
dessensibilização aguda provavelmente 
depende da fosforilação dos receptores, 
resultando no desacoplamento do 
receptor de sua proteína G e/ou na 
interiorização do receptor. 
Dependência 
Descreve um estado de adaptação, 
evidenciado pela síndrome de 
abstinência. 
• Dependência física de opioides é 
definida como um estado 
neuroadaptativo. 
No estado de tolerância observa-se a 
dependência. 
Necessidade de aumentar a dose para 
atingir o mesmo efeito farmacológico. 
Responsável: receptores μ nos sistema: 
mesolímbico e dopaminérgico 
• Fatores psicológicos 
Síndrome de abstinência 
Ocorre com a retirada do fármaco ou uso 
de antagonista; 
Ocorre com os agonistas dos receptores μ 
Dias ou semanas, com sintomas de 
agitação, coriza, diarreia, tremores e 
piloereção. 
A intensidade é variada 
Os sinais são muito menos intensos se a 
retirada do opioide for gradual. 
Alguns analgésicos opioides, como 
codeína, buprenorfina e tramadol, têm 
menos probabilidade de causar 
dependência. 
 
Adicção 
Comportamento de uso compulsivo de 
uma droga 
Efeitos recompensa: motivo para o início o 
uso ilícito 
Essa propriedade recompensadora está 
sujeita ao desenvolvimento de tolerância. 
Evitar o aparecimento dos sintomas da 
síndrome de abstinência. 
A dependência não é sinônimo de 
adicção. 
Tolerância e dependência são respostas 
fisiológicas observadas em todos os 
pacientes, em vez de indicadores de 
adicção. 
• Ex: dor associada ao câncer 
geralmente requer tratamento 
prolongado com doses altas de 
opioides, que causam tolerância e 
dependência. Contudo, o uso 
abusivo nesses casos não é 
considerado comum. 
 
 
Tempo de tratamento na Odontologia 
Em geral, uso em associação de 
analgésico não-opioide e opioide, em 
doses fixas, por 2 a 3 dias, período em que 
as dores pós-operatórias são mais 
intensas. 
Após esse tempo, excetuando-sesituações de complicações pós-cirúrgicas, 
a dor tende a ser de leve-moderada, 
requerendo apenas o uso de analgésico 
não-opioide. 
Para procedimentos de maior porte, em 
que é empregado analgésico opioide 
isoladamente, a duração de tratamento é 
condicionada pela persistência da dor de 
maior intensidade. O mesmo ocorre em 
casos de dores crônicas.