Linfomas: Tipos e Etiopatogenia

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LINFOMAS 
- Os linfonodos são os órgãos onde são produzidas as células linfóides 
 
- na Histologia 
 - os linfonodos tem uma zona cortical, onde estão os folículos linfóides --> local onde 
são produzidos os linfócitos B (mais especificamente no centro germinativo); e um halo em 
volta do centro germinativo, que corresponde a Zona do Manto (onde temos pré-linfócitos B. 
 
 - Zona Verde = Zona Cortical (onde temos linfócitos B) 
 - Zona Vermellha = Zona Paracortical, onde temos linfócitos T 
 - Ainda temos a medula do linfonodo, onde encontramos muitos plasmócitos, além de 
outras células. 
 
 Conceito: 
 Neoplasias malignas caracterizadas pela proliferação de células nativas do tecido linfóide 
(linfócitos, histiócitos, precursores e erivados). - exemplo de derivados: plasmócitos, 
que são a forma mais madura a qual o linfócito B chega 
 
 
- diferença entre Linfoma e uma Leucemia Linfocítica: 
 - é uma diferença basicamente clínica 
 - Linfoma é aquela neoplasia linfóide que se instala em um órgão sólido, se 
apresentando na forma de uma "massa" --> exemplo: a proliferação de linfócitos neoplásicos 
em um linfonodo 
 - Leucemia: é aquela neoplasia linfóide em que há proliferação de células linfóides 
neoplásicas no sangue periférico (leucócitos >>> (muito mais que) 4000/mm³) --> 
exemplo: paciente que começa a cursar com anemia, plaquetopenia --> pq altera a 
hematopoiese normal 
 - as células neoplásicas de ambas as apresentações são linfócitos, e podem ser os 
mesmos linfócitos, mas que se apresentam clinicamente de maneira diferente. 
 - um Linfoma, após se apresentar como linfoma, em determinados casos, dependendo 
do tipo de célula (mais madura ou não; com mais capacidade de circular ou não), pode 
leucemizar. 
 - porém, a leucemia se colocar na forma de um linfoma é mais difícil do que um linfoma 
leucemizar 
 - existem linfomas e leucemias que apresentam o mesmo tipo de célula neoplásica --> 
porém, o que vai dizer se é linfoma ou leucemia é a apresentação clínica inicial. 
 
Etiopatogenia: 
 
Translocações cromossômicas e oncogenes 
○Quebras e rearranjos no DNA dos genes das Ige dos receptores de 
células T 
- as Translocações cromossômicas e oncogenes estão associadas às neoplasias linfóides 
devido a quebras e rearranjos no DNA dos genes das Imunoglobulinas ou nos receptores de 
células T 
 
Fatores genéticos hereditários 
○Instabilidade genômica 
- alguns fatores hereditários que levam a uma instabilidade nos linfócitos pode levar ao 
aparecimento de linfomas 
 
Vírus 
○HTLV-1, EBV e KSHV/HHV-8 
 - alguns linfomas estão associados a infecção por determinados vírus 
 
- por exemplo, em alguns Linfomas de Hodgkin, encontramos todas as células neoplásicas 
infectadas pelo EBV (principalmente nos LH do tipo Rico em Linfócitos, Depleção Linfocítica e 
Celularidade Mista) 
 
Fatores ambientais 
○H. pylori, Enteropatiaglúten sensitiva e HIV 
- alguns linfomas estão associados com Doenças Inflamatórias 
- por exemplo: 
 - infecção pelo H. pylori, que leva a gastrites de repetição --> há relatos que essa 
bactéria pode induzir ao aparecimento de linfomas gástricos 
 
- o tabagismo tbm está associados a maior predisposição ao aparecimentno de linfomas --> 
devido ao Benzeno (Benzopireno --> carcinógeno potente) presente no cigarro 
 
Fatores iatrogênicos 
○Radioterapia e quimioterapia 
- a exposição a radiação na Radioterapia e a quimioterapia no tratamento de outros cânceres 
pode estar associada ao aparecimento de linfomas --> devido a capacidade mutagênica 
dessas terapias 
 
Classificação: 
* Controvérsias históricas 
- até a gente chegar ao nível molecular e genético, houve muita controvérsia entre as escolas 
OMS: -dois grupos (clinica, histopatologia e tratamento diversos) 
 
○Linfomas não-Hodgkin 
○Linfoma de Hodgkin 
- diferenças comprovadas principalmente pela Biologia Molecular e pela Genética 
 
- 2 grandes grupos: 
 - Linfoma não-Hodgkin: todos os outros que não são Linfoma de Hodgkin 
 - Linfoma de Hodgkin 
 
 - por que foram separados em 2 grupos?? porque tem aspectos clínicos, histológicos e 
de tratamento diferentes 
 - por exemplo: clinicamente, o Linfoma de Hodgkin geralmente tem um acometimento 
mais "organizado", mais "sequenciado" --> vai acometendo cadeias de linfonodos contíguas; 
enquanto que o Linfoma Não-Hodgkin vai acometendo cadeias linfáticas aleatórias, já se 
apresentando disseminado no momento do diagnóstico (pior prognóstico) 
 
LINFOMAS OMS 2008 
- última classificação vigente 
 
- os 4 primeiros são Linfomas não-Hodgkin 
 
Neoplasias de células B precursoras (imaturas) 
Neoplasias de células B periféricas (maduras) 
Neoplasias de células T precursoras (imaturas) 
Neoplasias de células T periféricas (maduras) 
Linfoma de Hodgkin 
 
Avaliação histológica é fundamental para o diagnóstico 
- mesmo assim, só se dá diagnóstico do tipo de linfoma através de IMUNOFENOTIPAGEM 
As células neoplásicas sintetizam proteínas receptoras de antígenos idênticas 
(população monoclonal) 
- isso é uma característica IMPORTANTÍSSIMA 
 
- tenho que ter uma população de linfócitos MONOCLONAL --> uma célula sofreu mutação, 
começou a se dividir --> todas as células neoplásicas filhas tem que ser idênticas a primeira 
que deu origem a elas 
 
- se eu tiver uma proliferação de linfócitos do tipo Policlonal, isso seria uma proliferação de 
linfócitos reativa a alguma situação (infecção, reação inflamatória qualquer, inespecífica), 
mas não seria uma proliferação neoplásica 
 
80 a 85% dos Linfomas tem origem B 
- isso porque a maioria das respostas imunes são por via de células B, com a produção de 
anticorpos 
 - ou seja, a maioria dos processos imunes que a gente desenvolve e é exposto é por 
via de células B 
 - com isso, tenho um estímulo crônico nessas células B, que, por se multiplicarem 
constantemente, tem risco maior de sofrer mutações e originar uma neoplasia 
 - e também devido a maior quantidade de linfócitos que a gente tem no corpo são 
linfócitos B 
 
 
- porém, alguns órgãos possuem maior quantidade de células T. 
 - então, a maioria dos linfomas de pele são Linfomas de células T, como o da Micose 
Fungóide 
 
Levam a anormalidades imunes 
- como defeitos ou exacerbações de respostas imunes 
 
- maior suscetibilidade a infecções 
 
Células B e T neoplásicas se comportam como as equivalentes normais 
(localização) 
- as células neoplásicas, pelo menos no início, se instalam no local onde aquele determinado 
linfócito deveria estar 
 
- por exemplo: se eu tenho uma célula B neoplásica Folicular, a proliferação neoplásica vai se 
dar na forma de folículos linfóides. Ela começa a se proliferar no lugar de origem dela 
 
LH se dissemina previsivelmente e LNH não 
 
 
- esse é o aspecto macroscópico de um linfonodo com linfoma 
 - tenho um linfonodo aumentado de tamanho; 
 - tem um aspecto de "carne de peixe": é branco, brilhante, mole (difrente dos carcinomas, que 
são duros) 
 
- porém, pelo aspecto macroscópico dos linfomas, não dá pra gente saber se é um linfoma B ou T 
 
LINFOMA DE PEQUENOS LINFÓCITOS B/LLC 
- vamos ver 3 linfomas não-hodgkin de células B: 
 
- devido a serem os mais frequentes 
 
- comportamentos diferentes: um tem o comportamento bem indolente; o outro tem 
comportamento intermediário e o outro tem comportamento bem agressivo 
 
- LLC = Leucemia Linfocítica Crônica / (ou LL = Linfoma Linfocítico) 
 
- tanto esse linfoma quanto a leucemia são formados pelo mesmo tipo de linfócito, que 
corresponde aquele linfócito mais maduro, de menor tamanho 
 
Média de idade: 60 anos; ♂2:1♀ 
 
Assintomáticos 
- mas podem ter sintomas e, quando aparecem, são vistos como 
 - fadiga 
 - perda de peso 
 - anorexia 
 
- diferentedo Linfoma Difuso de Grandes Células B, que geralmente são sintomáticos 
 
Fadiga, perda de peso, anorexia 
Linfadenopatia (linfadenomegalia) e hepatoesplenomegalia (50 –60%) 
Medula óssea/sangue periférico: linfocitose > 4.000/mm3: LLC 
- na Leucemia Linfocítica Crônica, vemos linfócitos neoplásicos circulantes; levando a uma 
linfocitose 
 
- aqui a gente vê a diferença de quando podemos chamar de Linfoma ou de Leucemia, 
laboratorialmente: 
 - linfocitos < 4000/mm³ = Linfoma de Pequenos Linfócitos B (e precisa de um 
linfonodo aumentado ou de infiltração de fígado e/ou baço pra chamar de Linfoma) 
 - linfócitos > 4000/mm³ = Leucemia Linfocítica Crônica 
 
Hipogamaglobulinemia 
Auto-anticorpos (He, plaquetas) 
anticorpos contra as próprias hemácias, contra plaquetas 
 - levando esses indivíduos ao desenvolvimento de anemia, plaquetopenia, alteração 
de coagulação, e 
 
Microscopia: 
Difuso, pequenos linfócitos e prólinfócitos 
- por que difuso? 
 - primeiro, temos que lembrar que os linfócitos B são aqueles que formam os folículos linfóides 
 - então, os linfomas B são divididos em 2 grandes grupos: os linfomas B foliculares e os 
linfomas B não-foliculares (onde as células B ficam espalhadas, que são os difusos) 
 
 - então, é difuso porque não forma folículos nos linfonodos 
 
- esses pró-linfócitos são células grandes, com nucléolo evidente, que estão localizadas entre os 
linfócitos menores 
 - quando esses pró-linfócitos se agrupam, formam os Centros Proliferativos, que são 
patognomônicos desse tipo de Linfoma 

Fenótipo: 
CD19, CD20, CD23, CD5 (T), imunoglobulinas de superfície 
- CD5 --> é um marcador que marca linfócitos T, mas que aparece nesse tipo de linfoma, 
demonstrando que essas células estão anômalas. Na célula B normal, não tem essa proteína 
 
- OBS.: geralmente os CD de menor número (CD1, CD3, CD4, CD5 e CD8) são marcadores de células T; 
enquanto que os CD entre 10 e 30 (CD10, CD19, CD20, CD21 e CD23) são marcadores de células B 
 
- OBS2.: o CD45 é um marcador presente em todos os leucócitos 
 
- OBS3.: o CD15 e o CD30 são marcadores das Células de Reed-Sternberg 

Citogenética: 
Deleções 13q12-14, 11q, 17p e trisomia12q 
 
Evolução: 
Depende do estágio (média 4 –6 anos) 
- apesar desse tumor ser indolente, evoluindo em 4-6 anos, ele tem uma resposta ruim a 
quimioterapia 
Transformação (PL, DLBCL) 
- em algum momento da evolução da neoplasia, pode ocorrer uma nova transformação, levando esse tumor a se 
transformar em um Linfoma de maior gravidade, como o Linfoma PLasmaplástico ou como o Linfoma Difuso de 
Grandes Células B 
 - esse DLBCL pode ser a fase terminal de vários linfomas, porque essa é uma forma muito agressiva de 
linfoma 
 - porém, estudos mostram que, mesmo esse DLBCL sendo um linfoma de gravidade elevada, ele 
responde melhor a quimioterapia --> isso porque é um linfoma que tem capacidade de replicação muito alta, 
sendo mais fácil de ser atingido pela quimio antimitótica 
 - porééém, mesmo assim, o DLBCL tem uma evolução MUITO rápida, impedindo que a quimioterapia 
tenha tempo pra agir 
 
LINFOMA FOLICULAR 
Forma mais comum LNH (45%) 
Adultos de meia idade, ♂1:1♀ 
Linfadenopatia indolor generalizada 
- 80% dos pacientes tem infiltração da medula óssea já no diagnóstico 
 
- baço e fígado com frequência também são infiltrados 

Microscopia -dois tipos de células: 
- mas não seria uma população de células monoclonal?? 
 - sim! mas seriam duas células iguais, mas em estágios diferentes de maturação 
 
Centrocitos(pequenas, núcleos clivados) 
Centroblastos(maiores, com nucléolos) 
 
Fenótipo: 
CD19, CD20, CD10 (CALLA), Igde superfície e proteínas BCL2 e BCL6. 
- esse CD10 não tinha no Linfoma De Pequenas Células B 
 
Citogenética: 
Translocação14:18 (90%) - é muitas vezes usados pra confirmar o diagnóstico 
BCL2 hiperexpressão - bloq. apoptose 
 
Evolução: 
Incurável 
Sobrevida 7 a 9 anos 
Paliativo: QT baixas doses, RXT 
- uma quimioterapia anti-CD20, que estaria direcionada para os linfócitos B (tanto neoplásicos quanto 
normais, levando a uma imunodepressão) 
Transformação histológica: 
 
30 a 50% podem evoluir pra outro tipo de linfoma 
DLBCL - Linfoma Difuso de Grandes Células 
 
- Sempre piora o prognóstico quando ocorre essa transformação 
 - mesmo o DLBCL sendo um tumor de boa resposta a quimio --> a prática nos prova isso 
 
BL - podem evoluir pra Linfoma de Burkitt também 
 - por exemplo, quando o paciente é exposto ao EBV, pode ocorrer transformação para um 
Linfoma de Burkitt 
Sobrevida média < 1 ano 
 
 
- infiltração do tipo miliar: 
- múltiplos pontos de infiltração do baço 
- não se apresenta só como uma massa grande (como naquele linfonodo da primeira foto [o que tem aquela 
massa igual 'carne de peixe"]) 
 
LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B 
20% LHN (60-70% LNH agressivos) 
Idade média 60 anos, ♂>♀, 5% dos linfomas da infância 
Massa de crescimento rápido, em geral sintomática, de uma cadeia ggou em um 
sítio extra-nodal (anel de Waldeyer, orofaringe, fígado, baço, TGI, pele, ossos, 
cérebro, etc.) 
- OBS.: anel de Waldeyer: tecidos linfóides em volta da amígdala (amígdala, adenoides, amígdala 
tubária e tonsilas linguais...) 
Medula óssea só tardiamente 
 
 
- cadeia de linfonodos intraperitoniais: múltiplos linfonodos aumentados de tamanho, com aspecto em carne de 
peixe 
Microscopia: (heterogênea) 
Difuso, células grandes (4 a 5 x > pequeno linfócito), morfologia variada 
Núcleos redondos ou ovais, vesiculosos, cromatina periférica, nucléolos múltilpos 
periféricos ou únicos centrais 
 
Fenótipo: 
CD19, CD20, CD10, BCL6, imunoglobulinas de superfície 
 
Citogenética: 
Desregulaçãodo BCL6 
Mutações do oncogenec-MYC 
Translocação14:18 (20%) BCL2 
 
 
- células grandes 
- com cromatina na periferia 
- nucleo claro 
- nucléolos periféricos ou único central 
- figuras de mitose 
 
- massa tumoral no baço 
- geralmente se apresenta como MASSA tumoral (LINFOMA) 
 
 
 
LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B 
Tipo associado à imunodeficiência: 
Imunodeficiência de células T 
HIV terminal, transplantes MO ou de órgãos sólidos, imunodeficiências 
combinadas 
Infecção latente pelo EBV 
 
Das cavidades corporais: 
Derrames pleural e/ou ascíticoneoplásico 
Infecção HIV avançada ou HIV – 
Vírus KSHV/HHV8 nas células neoplásicas 
 
Tipo associado à imunodeficiência: 
Imunodeficiência de células T 
HIV terminal, transplantes MO ou de órgãos sólidos, imunodeficiências 
combinadas 
Infecção latente pelo EBV 
 
Das cavidades corporais: 
Derrames pleural e/ou ascíticoneoplásico 
Infecção HIV avançada ou HIV – 
Vírus KSHV/HHV8 nas células neoplásicas 
 
Evolução: 
Tumores agressivos, rapidamente fatais se não tratados 
- é o pior linfoma em termos de agressividade, é o que mais rapidamente evolui pra morte, mas é o 
que mais responde ao tratamento 
 –80%) 
50% livres de doença por anos (cura?) 
 
LINFOMA DE HODGKIN 
Difere dos LNH em vários aspectos: 
Começa em um linfonodo ou cadeia 
Se dissemina para cadeias contíguas 
- tem uma disseminação lógica, sequenciada para linfonodos adjacentes , para cadeias de linfonodos 
próximas 
 
- diferentemente dos LNH, onde pode ocorrer uma linfadenopatia generalizada logo 
 
Apresenta células neoplásicas distintas: Células de Reed-Sternberg(1-5%), que na 
maioria das vezes deriva de células B do centro germinativo ou pós centro 
germinativo 
- o Linfoma de Hodgkin muitas vezes ainda forma granuloma --> o que complicava mais ainda pros 
patologistas, pois eles pensavam que era uma infecção e não um linfoma --> por isso que inicialmente 
os Linfomas de Hodgkin foram chamados de Doença de HodgkinPredominam linfócitos, histiócitos (macrófagos) e granulócitos(eosinófilos) 
reativos - são atraídos pelas citocinas liberadas pelas células de Reed-Sternberg 
 
Forma comum em adultos jovens (idade média 32 anos) 
Classificação (OMS 2008): -5 subtipos 
Predomínio linfocítico nodular (célula RS CD15 e CD30 -, CD20 +) 
- os marcadores CD15 e CD30 são marcadores típicos das Células de Reed-Sternberg 
- porém, é CD20+ --> demonstrando que é a Célula de reed-Sternberg é uma célula derivada de linfócitos B 

Clássico: (célula RS CD15 e CD30 +) 
- o que diferencia essas formas clássicas é a quantidade de linfócitos: 
 - se tiver muito linfócito: Rico em linfócitos 
 - se tiver menos linfócitos em comparação com as outras células: Depleção de linfócitos 
 - se tiver quantidade equivalente dos tipos celulares = celularidade mista 
 - e a Esclerose nodular tem uma forma característica que difere das outras formas clássicas 
(tem fibrose envolvendo os nódulos linfóides neoplásicos) 
 
○Esclerose nodular 
○Rico em linfócitos 
○Celularidade mista 
○Depleção linfocítica 
 
CÉLULA DE REED-STERNBERG 
Clássica: grande, com múltiplos núcleos ou único núcleo multilobulado, cada um 
com um nucléolo grande e citoplasma abundante. “Olho de coruja”. 
Variantes: 
Mononucleada 
Lacunar (EN) 
Linfo-histiocítica (L&H) –“pop corn” (PL) - Célula que aparece no LH do tipo Predomínico 
Linfocítico (o único que não é forma clássica) --> essas células nao tem como marcadores CD15 e 
CD30; porém, diferente das outras, é CD20+ 
 
DISSEMINAÇÃO PREVISÍVEL 
Doença nodal – Baço – Fígado – Medula Óssea – Doença extra nodal 
ESTADIAMENTO (ANN ARBOR) 
Estágio I: Uma região ou um órgão extra linfático 
- por exemplo: só uma cadeia cervical ou só uma cadeia axilar, ou um órgão (fígado, baço) isolado, 
comprometido pela proliferação neoplásica 
Estágio II: Duas ou mais regiões do mesmo lado do diafragma ou órgão contíguo 
- paciente com linfonodos cervicais e mediastinais acometidos: são duas cadeias diferentes localizadas 
pra cima do diafragma 
 - paciente com linfonodos retroperitoniais e inguinais acometidos 
Estágio III: Linfonodos em ambos os lados do diafragma, baço e/ou outros órgãos 
- tem linfonodo inguinal e cervical acometidos 
 - ou tem linfonodos cervicais, inguinais e baço acometido 
 
Estágio IV: Focos múltiplos ou disseminados em linfonodos ou órgão extra-
linfáticos 
 
* Sem (A) ou com (B) sintomas sistêmicos (febre significativa, sudorese noturna 
e/ou perda de peso > 10%) 
- é estágio IA quando tem somente cadeias cervicais acometidas, sendo ausentes sintomas sistêmicos 
 
 - é estágio IIIB quando tem linfonodos inguinais e axilares acometidos, com presença de febre, 
sudorese noturna e perda de peso 
 
ESCLEROSE NODULAR 
Forma mais comum (65 a 70%) 
Microscopia: 
Faixas de colágeno formando nódulos - a explicação dessa fibrose poderia ser pela maior atração 
de fibroblastos pelas células lacunares de RS 

Células lacunares (CD15+, CD30+, CD45-, CD20-, CD45RO-) 
Linfócitos, histiócitos, eosinófilos, etc.. 
♂1:1♀ 
Linfonodos cervicais baixos, supra claviculares e mediastinais 
Prognóstico excelente 
- responde bem a radio e quimioterapia 
 
- e também devido a ser diagnosticado quando ainda está localizado 
 
CELULARIDADE MISTA 
20 a 25% dos casos 
♂>♀, idade mais avançada, sintomas e estágio mais avançado 
Microscopia: 
Infiltração difusa de população celular polimorfa [linfócitos (T), eosinófilos, 
plasmócitos, macrófagos e células neoplásicas] 
Freqüentes células RS clássicas (CD15+, CD30+, CD45-, CD20-, CD45RO-) 
EBV (70% dos casos na célula RS) 
Prognóstico bom 
 
RICO EM LINFÓCITOS 
Raro, ♂>♀, idade mais avançada 
Microscopia: 
Infiltração difusa de população celular formada predominantemente por linfócitos 
(T) 
Freqüentes células RS clássicas (CD15+, CD30+, CD45-, CD20-, CD45RO-) 
EBV (40% dos casos na célula RS) 
Prognóstico muito bom a excelente 
 
DEPLEÇÃO LINFOCITÁRIA 
Tipo mais raro (<5%) 
♂>♀, idade mais avançada, sintomas, estágio mais avançado, HIV positivos 
Microscopia: 
Escassez de linfócitos e outras células 
Freqüentes células RS clássicas e variantes pleomórficas (CD15+, CD30+, CD45-, 
CD20-, CD45RO-) 
EBV (freqüentemente) 
≠ LCNHL 
Prognóstico menos favorável 
 
PREDOMÍNIO LINFOCITÁRIO NODULAR 
Forma rara (5%) 
♂>♀, abaixo dos 35 anos 
Linfonodos cervicais e axilares 
Microscopia: 
Infiltrado nodular de pequenos linfócitos (B) e histiócitos benignos 
Células L&H (CD20+, BCL6+, CD15-, CD30-, EBV-) 
Outras células raras 
Prognóstico excelente, pode recorrer 
Transformação para DLBCL 
 
LINFOMA DE HODGKIN 
Prognóstico: 
Estágios I e IIA –90% de cura 
Estágios IVA e IVB –60 a 70% de sobrevida livre de doença em 5 anos 
QT e RXT: 
Risco de segundo câncer - podem levar ao surgimento de outro câncer, devido a serem 
mutagênicos se forem utilizados incorretamente 
 
SMD, LMA, câncer de pulmão - Síndrome Mielodisplásica, Leucemia Mielóide Aguda, CA de pulmão, 
Linfomas Não-Hodgkin, CA de mama, CA de estômago, sarcomas e melanomas malignos estão associados a 
tratamento prolongado com radio ou quimioterapia 
NHL, cânceres de mama, estômago, sarcomas e melanomas malignos