Linfoma Não Hodgkin

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Linfoma Não Hodgkin
· Revisando...Hematopoiese
· Organização do tecido linfóide
- Medula Óssea – origina e matura as células B
- Timo – realiza maturação das células T provenientes da medula óssea
1) Órgãos linfóides primários
- Linfonodos – principal órgão secundário com acúmulo de célula T e B
- Polpa branca do baço
- Placas de Peyer
- Linfócitos associados à mucosa (Malt, Galt...)
2) Órgãos linfóides secundários
*** O que diferencia os dois é onde ocorre a maturação das células, uma vez diferenciadas e maturadas ocorre a migração dessas células T e B para os órgãos secundários, além de células T e B circulantes
*** Linfoma nos linfonodos é chamado de linfomas nodais
*** Linfoma em outros locais é chamado de linfomas extra nodais
*** Blastos = células imaturas que não podem sair da medula (teoricamente)
· Organização do tecido linfóide 
· Origina-se de um precursor totipotente comum chamado de CD34+ (devido à sua proteína de membrana) que origina mais dois precursores o mielóide e o linfóide
· O precursor linfóide dá origem ao precursor linfóide B e ao precursor linfóide T
· O precursor B termina sua diferenciação para linfócito B na própria medula óssea e depois migra para os tecidos linfóides secundários, enquanto o precursor T migra para o timo e termina sua maturação lá e depois migra para os tecidos
· Maturação das Células T
1) Se diferenciam em TCD8 (citotóxico) – devido à sua proteína de membrana CD8, são responsáveis pela morte do microorganismo ou célula infectada pois liberam perforinas e granzimas que os destroem
2) Se diferenciam em TCD4 (helper) – devido à sua proteína de membrana CD4, são responsáveis pela produção de citocinas e mediadores
*** Os TCD4 ainda conseguem se diferenciar mais de acordo com o estímulo recebido e a resposta que ele tem que dar à aquele estímulo:
a) Th1 que produz citocinas: IL2, IFN e TNF (substancias pro-inflamatórias???)
b) Th2 que produz: IL4, IL5, IL10 e IL13 (substancias recrutadoras de células ???)
c) Th17
· Produção de células B de memória e efetoras nos centros germinativos
1) Nódulo linfático é divido em 3 regiões
a) Região marginal
b) Região do manto
c) Região do centro germinativo
2) Quando a célula B entra em contato com o antígeno ela vai migrando e passa pela zona marginal, passa pelo manto até chegar ao centro germinativo
3) No centro germinativo contem:
a) Região escura
b) Região clara
4) Na região escura ocorre essa célula B chamada de centroblasto começa a sofrer diferenciações para poder produzir os anticorpos para esse antígeno
5) Para que isso ocorra é necessário que a célula sofra diferenciações e para que isso ocorra no centro germinativo contém uma proteína igual ao BCL2 que é uma proteína anti-apoptótica para que ocorra hipermutações para a produção de imunoglobulinas específicas para o antígeno específico 
a) Caso não dê certo a célula caminha para a região clara e sofre apoptose, 
b) Se der certo, ela vai para região clara, interage com uma célula T, se transforma em um plasmócitos ou em uma célula de memória ou pode também voltar para a zona escura e começa a se proliferar 
*** Dependendo da localização que essa célula se encontra no centro germinativo ou do estágio de diferenciação que essa célula se encontra pode apresentar um tipo diferente de linfoma: 
a) Células na região marginal – Linfoma da zona marginal
b) Células na região do manto – Linfoma do manto
c) Linfoma específico de centroblasto ou centrócitos na região onde ocorre a proliferação (característico do linfoma de Burket)
d) Linfoma das células que já fazem parte da região clara – caracterizando um Linfoma folicular
*** Leucemia = células neoplásicas circulantes
*** Linfoma pode leucemizar, ou seja, uma massa tumoral e essas células tumorais também estão na corrente sanguínea
· Regulação do Sistema Imune (limite entre deixar a célula se diferenciar e sofrer apoptose por diferenciação)
 *** Devido à hiperexpressão do gene BCL-2 a célula cria uma resistência à apoptose, ou seja, se ocorrer alguma mutação a célula não entra em apoptose e começa a se proliferar
· Alterações moleculares
*** Só é encontrada nos centros germinativos
*** Translocação de 14 com 3
MYC
*** Diferente das anteriores essa é responsável pela proliferação e diferenciação celular
*** Linfoma de Burkkit
*** Pode ocorrer mais de uma translocação acontecendo chamado de Double Hit Lymphomas ou Triple Hit Lymphomas fazendo com que eles sejam mais agressivos e prognóstico desfavorável
· Neoplasia dos Leucócitos
· Neoplasias Linfóides
- Originados em células B, células T e células NK
- Fenótipo da célula neoplásica: depende da etapa de diferenciação do linfócito, aspecto utilizado no diagnóstico e na classificação dessas doenças
· Neoplasias Mielóides
- Leucemias – Células progenitoras imaturas se acumulam na medula óssea
- Produção aumentada de um ou mais elementos mielóides em etapas terminais de diferenciação
· Neoplasias de Histiócitos
- Lesões proliferativas incomuns de macrófagos e células dendríticas
- Célula dendrítica imatura e células de Langerhans
· Neoplasias Linfóides
· Definição: Proliferações que surgem como massas teciduais discretas (ex. dentro dos linfonodos, baço ou tecidos extranodais)
· Grupo heterogêneo de lesões originadas em precursores hematopoiéticos B, T ou NK, comprometidos com a diferenciação linfóide em diferentes etapas do desenvolvimento e em diferentes estágios evolutivos
· Mais de 50 entidades clinicopatológicas nesse grupo de neoplasias
· Classificação
· Esta nomenclatura não se baseia, como as anteriores, apenas na morfologia e na imunofenotipagem das células tumorais. Além desses parâmetros, a nomenclatura da OMS leva em conta também dados clínicos moleculares para definir uma entidade clinicopatológicas
Ambos podem ser encontrados na corrente sanguínea
Células que já estão nos órgãos secundários
Nascem na medula óssea e são lançadas na corrente sanguínea
· Aspectos clínicos
· Manifestações heterogêneas
- Linfomas não Hodgkin (LNH) por ter início nos linfonodos ou órgão extranodais 30-40% (estômago e pele)
· Linfonodos mais acometidos são cervicais
- Aumento da consistência à palpação, aumento do volume, redução da mobilidade, diminuição ou ausência de sensibilidade
· Manifestações gerais = manifestações B
- Febre (>38ºC)
- Sudorese noturna
- Perda de peso (>10%)
- Prurido
· Patogênese
· Distúrbios da imunidade
- Imunodeficiência, doenças autoimunes e imunossupressão iatrogênica
· Agentes virais
- Epstein-baar (EBV)
- Vírus da leucemia de células T humanas tipo 1 (HTLV-1)
- Herpes vírus tipo 8
· Inflamação crônica
- H. pilory – enteropatia relacionada ao glúten
· Translocações cromossômicas – ganho da capacidade de auto-renovação
- BCL2/IgH – Linfoma folicular
- Ciclina D1/IgH – Linfoma de células do manto
- MYC/loci de Ig – Linfoma de Burkkit
- Rearranjo ALK1 – Linfoma de grande células anaplásicas
· Fatores Iatrogênicos
- Radioterapias e muitas quimioterapias para câncer aumentam o risco e neoplasias mielóides e linfoides decorrentes de efeitos mutagênicos desses tratamentos em células progenitoras
· Tabagismo
- a incidência de LMA aumenta de 1,3 a 2 vezes mais em fumantes
	Principais diferenças entre linfomas de Hodgkin e não Hodgkin
	 
	Linfoma de Hodgkin
	Linfoma Não Hodgkin
	Progressão da doença
	Início mais frequente em linfonodos cervicais, progredindo por contiguidade
	A progressão da doença não se faz necessariamente por contiguidade, podendo ocorrer acometimento sistêmico já ao diagnóstico, inclusive com leucemização
	Localização do tumor primário
	Quase sempre nos linfonodos; acometimento extranodal significa tumor secundário
	Não é infrequente o acometimento primário de órgãos extranodais, o que ocorre em até 40% dos casos; os sítios extranodais mais frequentes são estômagos, anel de Waldeyer e pele
	Estádio ao diagnóstico
	Mais frequentemente I e II
	Depende do tipo histológico: nos linfomas indolentes e altamente agressivos, frequentemente no estádio IV; nos agressivos, estádio I, II ou III
	Distribuição etária
	A partirde 10 anos, com pico aos 30 anos; a partir daí decresce
	Distribuem-se por todas as faixas etárias, segundo o tipo histológico: linfomas indolentes acometem faixa etária mais avançada; os altamente agressivos atingem mais crianças e adultos jovens; os agressivos podem ocorrer em crianças e jovens, mas predominam em adultos mais velhos
	Comprometimento do mediastino
	Relativamente frequente principalmente na forma esclerose nodular
	Raro, presente consistentemente nos tipos que se originam no timo: linfoma linfoblástico T / leucemia linfoide aguda T e linfoma de grandes células B primário do mediastino
· Linfoma Não Hodgkin
· Correspondem a 70% dos linfomas
· Alguns deles muito agressivos
· Sítio primário:
- 60% nodal
- 40% extranodal (TI, Brônquios, Pele, Mucosa e Septo Nasal)
· Incluem tanto aqueles que se iniciam como tumores como os que são detectados pelo encontro de células malignas circulantes (leucemias linfóides)
· Uma neoplasia linfóide que se inicia como tumor (linfoma), pode, no decorrer da doença leucemizar-se
· A maioria dos LNH manifesta-se, inicialmente, com o aumento volumétrico indolor de um ou mais linfonodos, originando linfonodomegalias volumosas, isoladas ou disseminadas, superficiais ou profundas
· Comportamento biológico
· Os LNH apresentam características clínicas e biológicas que dependem do seu subtipo histológico. De acordo com a evolução clínica, os linfomas podem ser agrupados em três categorias:
	Classificação dos linfomas quanto ao seu comportamento clínico/biológico
	Indolentes:
	Agressivos: 
	Altamente Agressivos:
	Idosos, progressão lenta, leucemizados, pouca resposta terapêutica, células maduras
	Adultos jovens, progressão rápida, nodais, boa resposta terapêutica, células maduras ou imaturas
	Crianças, progressão muito rápida, leucemizados, comprometimento SNC, boa resposta terapêutica, células imaturas
	Linfoma Linfocítico
	Linfoma difuso de Grandes Células
	Linfoma Linfoblástico
	Linfoma Folicular
	Linfoma de Células do Manto
	Linfoma de Burkkit
	Linfoma MALT
	 
	 
	Linfoma da Zona Marginal
	 
	 
· Aspectos clínico
· Os LNH apresentam características clínicas e biológicas que dependem do seu subtipo histológico. De acordo com a evolução clínica, os linfomas podem ser agrupados em três categorias:
1) LINFOMAS INDOLENTES
· Em geral, comprometem indivíduos idosos. O curso clínico é arrastado, podendo terminar em uma fase mais rápida, correspondendo histologicamente à progressão para linfoma de grandes células agressivo. Como regra, esses linfomas encontram-se disseminados ao diagnóstico, geralmente com comprometimento da medula óssea. Doença progride lentamente, com óbito ao fim de muitos anos, apesar do tratamento.
2) LINFOMAS AGRESSIVOS
· São mais frequentes em adultos, porém podem incidir em qualquer idade. Têm curso clínico agressivo e necessitam de tratamento, pois podem levar ao óbito em pouco tempo. Comprometimento da medula óssea ou leucemização por ocasião do diagnóstico não são comuns. Respondem a quimioterapia agressiva. A curva de sobrevida após tratamento apresenta platô de cura ao redor de 60 a 80% dos pacientes; transplante de medula óssea e tratamento com anticorpos humanizados são opções terapêuticas.
3) LINFOMAS ALTAMENTE AGRESSIVOS
· Comprometem principalmente crianças. Têm curso clínico altamente agressivo, muito rápido, podendo levar à morte em poucas semanas ou meses, se não for instituído tratamento adequado. Tais linfomas respondem a terapêutica altamente agressiva e têm curva de sobrevida com platô por volta de 50 a 60% de pacientes curados; transplante de medula óssea é opção terapêutica.
· Classificação
· Células B
· Correspondem a 85% dos LNH
· Classificação clínico-morfológica:
a) Baixo Grau
- Células pequenas, maduras, originadas dos folículos
b) Alto Grau
- Células grandes, blásticas (centroblasto ou imunoblastos)
	Linfomas de células B e sua apresentação clínica
	Linfomas B predominantemente leucêmicos
	Linfomas B predominantemente nodais
	Linfomas B predominantemente extranodais
	Linfoma/leucemia linfoblástica B
	Linfoma linfoplasmocítico
	Linfoma de células da zona marginal esplênica
	Leucemia linfocítica crônica
	Linfoma da zona marginal nodal
	Linfoma da zona marginal de mucosas (MALT)
	Leucemia pró-linfocítica B
	Linfoma de células do manto
	Linfoma de Burkkit
	Tricoleucemia
	Linfoma folicular
	Mieloma/plasmocitoma
	 
	Linfoma difuso de grandes células B
	 
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· Células T e NK
· Correspondem a 15% dos LNH
· Evolução clínica mais grave: Alto grau
· Formas de apresentação: Nodais, extranodais e leucemizados
	Linfomas de células T e sua apresentação clínica
	Linfomas T predominantemente leucêmicos
	Linfomas T predominantemente nodais
	Linfomas T predominantemente extranodais
	Leucemia pró-linfocítica T
	Linfoma angioimunoblástico
	Micose fungoide/ síndrome de Sézary
	Leucemia linfocítica T de grandes células granulares
	Leucemia linfocítica T maduras, não especificadas
	Linfoma cutâneo primário CD30+
	Leucemia de células NK
	Linfomas de grandes células anaplásicas CD30+
	Linfoma angiocêntrico (T/NK nasal)
	Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL)
	 
	Linfoma T intestinal
	 
	 
	Linfoma T hepatoesplênico
· Linfomas derivados de linfócitos T são menos comuns do que os de células B
· As diferenças na incidência refletem em geral a alta prevalência da infecção pelo vírus HTLV-1 em diferentes países
· Os LNH de células T/NK têm aspectos anatomopatológicos e história natural diversos daqueles dos LNH de células B
· Praticamente todos os LNH-T/NK podem ser classificados como linfomas agressivos
· Como parte do fenótipo citotóxico, pode-se encontrar expressão de grânulos citoplasmáticos TIA-1, granzima B e perforina
· Estadiamento