Resumo Imuno P2

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IMUNOLOGIA MÉDICA 
Prof. André / Prof.ª Maria Imaculada / Prof.ª Sarah 
Med 99 – 2015.2 
 
AULA 9 – RESPOSTAS MEDIADAS PELOS LINFÓCITOS T 
 
> Resposta Primária - Mais lenta e de menor intensidade
 
> Ativação das céls T através do MHC expresso nas APCs: Ocorre necessariamente em 
Órgãos linfóides secundários 
> Os linfócitos T imaturos se movimentam pelos órgãos linfóides, interagindo 
momentaneamente com diversas APCs e parando quando encontram antígeno 
pelo qual apresentam receptores específicos (↑ afinidade) 
> O reconhecimento do antígeno, juntamente com outros estímulos de ativação, induz 
várias respostas nas céls T (secreção de citocinas, expansão clonal e diferenciação de 
céls T imaturas em céls efetoras e de memória) 
> As céls T ​efetoras​ reconhecem os antígenos em órgaos linfóides ou tec. não linfóides 
periféricos (órgãos alvo) e são ativadas para executar funções responsáveis pela 
eliminação de microrganismos e dano tecidual 
> OBS. Se o macrófago que encontra primeiro o microrganismo infeccioso está 
previamente ativado, ele é normalmente capaz de erradicar a doença no local de 
entrada, antes do desenvolvimento da resposta imune adaptativa 
> Resposta Secundária 
> Céls T de memória: Presente no conjunto de linfócitos circulantes, concentrados na 
pele e nas mucosas e nos órgãos linfóides periféricos. Respondem rapidamente ao 
reecontro com o antígeno e geram novas células efetoras 
> O próprio linfócito B e os macrófagos são capazes de desenolver a resposta 
> Como o linfócito localiza o antígeno? 
> Receptores de localização e moradia: O antígeno atinge o tecido subcutâneo 
ativando o SII, que responde aos processos de ativação produzindo citocinas. 
Esta leva a modificação do endotélio vascular, aumentando a expressão de 
receptores de ligação aos linfócitos. Os linfócitos, que circulam pela periferia dos 
vasos fazendo eventuais conexões com o endotélio, ligam-se as selectinas 
(e-selectina) e integrinas expressas pelas células endoteliais próximas ao local de 
inflamação, e atravessam o endotélio, alcançando o tecido subcutâneo. 
As células de memória também passam pelos sítios de inflamação, se mantendo 
ai ao encontrar seu antígeno específico. 
> Determinantes do tipo da resposta: 
> Tipo do antígeno - Intra/Extracelular: 
> Determina a via de apresentação e a classe de linfócitos ativados 
> Determina o desenvolvimento do quadro clínico - Qualquer alteração na via da 
resposta modifica o quadro clínico 
> APCs: Maturidade da célula; Eficiência na apresentação 
> Expressão de coestimuladores (Ex.: B7-CD28), receptores de inativação (EX.: 
CTLA-4-CD28) e produção de citocinas 
> CD40/CD40-L - As céls Th ativadas, diante da interação com o MHC-II, 
expressam o CD40L e se ligam a CD40 das APCs levando ao aumento de 
expressão de B7 por estas células e a secreção de citocinas (Ex.: IL-12) que 
promovem a diferenciação das céls T. 
> As céls Th ativadas produzem IL-2 e apresentam o IL-2R funcional. Essa 
citocina induz a proliferação do clone de cél Th em questão 
> Céls presentes no local de infeccção (citocinas produzidas); base genética 
> Diferenciação das céls TCD4+ 
> As características que definem os subtipos de Th são as citocinas que produzem e os 
fatores de transcrição que expressam 
 
 
> Etapas de diferenciação: 
> Indução: Citocinas atuam sobre as céls Th estimuladas por antígenos e levam a 
indução da trancrição de genes das citocinas específicas de cada subgrupo 
> Comprometimento: A estimulação contínua mantém os genes das citocinas 
específicas ao subgrupo em um estado transcricionalmente ativo, em detrimento 
dos genes de citocinas não produzidas pelo subgrupo determinado. Essas 
alterações tornam a cél Th progressivamente comprometida com o determinado 
subgrupo. 
> Amplificação: As citocinas produzidas por um determinado subgrupo 
promovem o desenvolvimento desse subgrupo e inibem a diferenciação das céls 
a redor em outro subgrupo. 
> Th1: ​Abundantes em locais de forte reação imunologica inata - Ligantes à quimiocinas 
e selectinas características do processo inflamatório - e de infecção por organismos 
intracelulares 
 
> Diferenciação impulsionada por IL-12; IFN-g (e eventualmente IL-18) 
produzidos principlamente por Céls dendríticas, Magcrófagos e Céls NK. 
> CD40/CD40L - Estimulo das cels Th a produção de IL-12 pelas APCs 
> Produz IFN-g: Amplificação da reação e inibição da conversão de cels Th em 
outros subtipos (Th2; Th17) 
> Vias de transcrição ativadas: 
> T-bet: Estimulada pela presença do antígeno, pelo IFN-g e pela ativação 
da via STAT1. Leva a produção de IFN-g pela cél Th1 
> STAT1: Estimulada pelo IFN-g. Estimula a expressão da via T-bet 
> STAT4: Estimulada pela IL-12. Leva a produção de IFN-g 
> Função - Via IFN-g: Ativação de macrófagos; Atuação sobre células B levando 
na mudança de isotipo para algumas subclasses de IgG e evitando a mudança de 
isotipo para Ig-IL-4 dependentes (Ex.: IgE); Inibe o desenvolvimento de céls Th2 e 
Th17; Estímulo a expressão de proteínas da via de apresentação de antígeno 
> Ativação de Macrófagos via Th1: via CD40/CD40L e INF-g 
> Produção de espécies reativas de oxigênio, óx. nitrico e enzimas 
lisossomais aumentadas: Morte do microrg. nos fagolisossomos 
> Secreção de citocinas (IL-1; IL-12; TNF) e quimiocinas: 
recrutamento de leucócitos e inflamação; diferenciação de Th1 e 
produção de IFN-g e aumento da expressão de MHC e moléculas 
coestimulatórias 
> As céls Th1 estão relacionadas a reações de hipersensibilidade retardada e a 
formação de granulomas (Bainhas de linfócitos; Necrose caseaso cercadas de 
macrófagos na TB). 
> Th2: ​Abundantes em locais infectados por helmintos ou na presença de reações 
alérgicas - Estimulação persistente das céls T sem muita inflamação 
 
> Diferenciação estimulada por IL-4 produzida por mastócitos e, eventualmente, 
eosinófilos. 
> Produz IL-4, IL-5 e IL-13 
> Vias de trascrição ativadas: 
> STAT6: Estimulado pela IL-4 
> GATA-3: Fator mestre da diferenciação em Th2; Aumenta a expressão 
dos genes IL-4, IL-5 e IL-13; Inibe a expressão da cadeia de sinalização do 
receptor IL-12. Estimulador específico desconhecido. 
> Função: Estimula reações de ataque a helmintos - Grandes demais para serem 
fagocitados, porém susceptíveis a ação de eosinófilos, via IgE, entre outras. 
> IL-4: Estimula as céls B a mudança para o isotipo IgE; estimula a 
diferenciação em Th2 e funciona como fator de crescimento para Th2 já 
diferenciadas; em conjunto com a IL-13 suprimem a via clássica de 
ativação dos macrófagos (via IFNg), estimulam o peristaltismo e a 
secreção de mucosas e estimula o recrutamento de leucócitos; 
> IL-5: Ativação, estimulo ao crescimento e diferenciação dos eosinófilos. 
> Eosinófilos: liberam grânulos capazes de destruir o tegumento 
dos helmintos; possuem receptores para porção Fc do IgE 
OBS - Mastócitos: receptores Fc de alta afinidade para IgE; secretam TNF 
e outras citocinas inflamatórias, responsáveis por alterações vasculares e 
reação inflamatória na reação alérgica 
> Th17:​ Abundante em infecções bacterianas extracelulares (que levam a expressão de 
CCL20) e em infecções fungicas, e muito presentes na mucosa intestinal 
 
> Diferencianção estimulada por IL-6, IL-1 e IL-23, produzidas principalmente por 
céls dendríticas, e por TGF-b de origem desconhecida. 
> Produz IL-21, IL-17 e IL-22 
> Vias de transcrição: 
> RORgT: Ativada pela TGF-b; IL-1 e IL-6. 
> STAT3: Ativada por IL-6 
> Função: 
> IL-17: Estimula a produção de citocinas e quiomicinas (Ex.: TNF) que 
induzem a inflamação rica em neutrófilos; Leva a geração de piócitos e 
formação de pus 
> IL-22: Mantém a integridade dos tecidos epiteliais de barreira (pele; 
trato gastro intestinal)pelo estímulo a reações de reparação e produção 
de peptídeos antimicrobianos 
> IL-21: Gera cels Th foliculares; Estimula céls B nos centros germinativos; 
Promove a amplificação por via autócrina das respostas Th17 
> Th17 funciona cooperativamente com TH1 
> Tgd:​ Resposta a antígenos não proteicos (ex.: lipídeos); apresentação via CD1 
> Diferenciação das céls TCD8+ 
> Envolve a aquisição de maquinaria para matar céls alvo; Ocorre pela apresentação via 
MHC-I(primeiro sinal) e pela produção de citocinas por outras céls (segundo sinal) 
> As células Th efetoras podem produzir citocinas que estimulam a diferenciação dos 
CTLs ou aumentar a habilidade das APCs em estimular a diferenciação em CLTs 
> Citocinas: 
> IL-2: Estimula diferenciação em CTLs ou cels TCD8+ de memória 
> IL-12 e IFN-g: Estimulam diferenciação em CLTs 
> IL-15: Sobrevivência das céls T de memória 
> IL-21: Indução das céls T de memória e prevenção da exaustão das céls TCD8+ 
> Funções efetoras dos CTL 
 
 > Formação da sinapse imunológica: A porção CD8+ destas células reconhece alvos que 
apresentam os mesmos antígenos (via MHC-I) que estimularam sua diferenciação em 
céls efetoras e que expressam a molécula de adesão ICAM-1, e não matam as células 
adjacentes que não apresentam o mesmo antígeno. A sinapse formada entre as duas 
células forma um anel de justaposição estreita entre o CTL e a célula alvo. Essa interação 
resulta na sinalização bioquímica e ativação dos CTLs. Não há, nessa etapa, necessidade 
de sinalização externa, advinda de céls dendtrícas ou céls Th. 
Dentro de alguns minutos após a formação da sinapse, o CLT fornece ptns granulosas 
que conduzem a morte apoptótica da cél alvo (granzimas e perforinas). A exocitose dos 
grânulos ocorre pelo aumento de Ca++ citoplasmático que ocorre no CTL diante da 
formação do anel sináptico. 
 
> Fas-ligante (Fas-L): Liga-se a receptor Fas na cél alvo, que resulta na ativação de 
caspases e apoptose. Esse mecanismo independe da formação de grânulos. 
> Produção de IFN-g: Ativação de macrófagos e redução da replicação viral 
> A resposta citotóxica dos CLTs é responsável por lesão tecidual em diversas 
patologias (Ex.: Hepatite B e C) 
 
AULA 10 – REGULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE 
> Como o número de linfócitos é mantido constante diante da apresentação contínua de 
antígenos? 
> Quando a resposta humoral associada a imunidade mediada por células T combate o 
antígeno, ocorre a contração da resposta imunológica com produção de células de 
memória específicas para um determinado antígeno. 
 
> Mecanismos de regulação da resposta: 
> Antígeno: Apresentação e ativação do SIA 
> A medida que os antígenos são eliminados, o estímulo de ativação dos 
linfócitos é reduzido 
> Anticorpos: O receptor de cél B (BCR) ou IgG de membrana reconhece o antígeno e 
ativa o linfócito 
> Os IgGs produzidos pelos plasmócitos opsonizam os microrg. infectantes. A 
porção Fc destes anticorpos é reconhecida pelas céls de defesa, incluindo o 
linfócito B (FcR). A ativação simultânea do BCR e do FcR bloqueia os sinais de 
ativação do linfócito B, controlando e regulando sua atuação. 
> Segundo sinal (coestimuladores) 
> Quando o número de antígenos é reduzido, também é reduzida a expressão de 
B7. Com essa redução, as moléculas de membrana CTLA-4 (presentes nas APCs e 
que também se ligam ao CD28, só que com maior avidez) se ligam aos 
receptores dos linfócitos T. Essa ligação envia sinais inibidores que anulam os 
sinais TCR/MHC e B7/CD28, impedindo a produção maciça e ativação dos linf. T, 
levando a contração da resposta e retorno a homeostase. 
> A ligação do PD-1 presente na membrana dos linfócitos T ao PD-L1 (expresso 
nas APCs e em diversos tecidos) ou ao PD-L2 (expresso principalmente nas APCs) 
leva à inibição das respostas de céls T a apresentação do antígeno. 
> Indução de apoptose dos linfócitos 
> Linfócitos T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade ou que são 
estimulados repetidamente por antígenos podem morrer por duas vias principais 
de apoptose 
> Via-mitocondrial ou intrínseca: Diante da privação de fatores de 
crescimento, estimulos nocivos, dano ao DNA ou certos tipos de 
sinalização mediada por receptor ocorre a produção de ptns BH3 (Em 
linfócitos: Bim). Essas ptns sensoras de estresse celular ligam-se a duas 
ptns efetoras pró-apoptóticas, Bax e Bak, que se oligomerizam e se 
inserem na membrana mitocondrial. Na presença de sinais de 
sobreviência, as ptns Bcl-2 e Bcl-XL bloqueiam as ptns Bax e Bak. Na 
privação dos sinais de sobrevivência, essas ptns oligomerizadas 
associadas a BH3 permitem o extravazamento do conteúdo mitocondrial. 
As proteinas mitocondriais dispersas no citosol ativam as caspases 
citolíticas (incialmente a caspase 9, seguida de outras caspases em 
cascata). Essas proteínas levam a fragmentação do DNA e outras 
alterações (endonucleases, alterações no citoesqueleto) que culminam 
na morte celular por apoptose. 
> Células T que reconhecem autoantígenos com alta afinidade na 
ausência de coestimuladores podem ativar diretamente a ptn Bim 
(BH3), levando a apoptose por via intrínseca. 
> Via do receptor de morte celular ou extrínseca: A presença da ligação 
Fas/Fas-L ou dos receptores de superfície celular ativados por TNF (ou 
homólogos) oligomerizam e ativam ptns citoplasmáticas adaptadoras que 
recrutam a pró-caspase 8. Essa última sofre autoclivagem e é ativada. 
Essa ptn ativada da sequencia a cascata apoptótica citada na via anterior, 
e também pode ativar a ptn Bid (um tipo de BH3), levando a via intríseca. 
> Quando o linfócito T é repetidamente ativado, o Fas-L é 
continuamente expresso na membrana, eventualmente se ligando 
a uma molécula Fas de outra cél T ou própria, levando a apoptose 
por via extrínseca. 
> Diante da fragmentação do DNA, quebra do citoesqueleto e 
consequente produção de corpos apoptóticos, ocorre a expressão de 
fosfatidilserina. Essa molécula é reconhecida por ligantes nos fagócitos, 
que reconhecem e eliminam os corpos apoptóticos. 
> Interferência mútua entre subtipos de linfócitos: 
> INF-g: Estimula Th1; Inibe Th17 e Th2 
> IL-10: Estimula Th2; Inibe Th1 
> IL-4: Estimula Th2; Inibe Th1 e Th17 
> IL-10 + TGF-b: Estimula Treg; Inibe Th1 e Th2 
> Células T regulatórias (T reg) 
> São um subconjunto de células T que apresentam atividade regulatória 
suprimindo respostas imunológicas e mantendo a autotolerância. Ao 
contrário de outras classes de linfócitos T, apresenta CD25 (IL-2R) 
completo constitutivamente e altos níveis de CTLA-4. A presença do fator 
de transcrição FoxP3 é essencial para sua função e desenvolvimento. 
> O TGF-b estimula a expressão de FoxP3 
> Treg naturais: Destino de alguns dos linfócitos TCD4+ que reconhecem 
autoantígenos no timo. 
> Treg adapativas: Reconhecimento de antígenos (autótonos ou não) nos 
órgãos linfóides periféricos. São geradas a partir de LT imaturos, e sua 
produção é favorecida diante da apresentação de antígeno com pouca 
resposta imune inata. Associada a retração da resposta imune e ao 
retorno a homeostase. 
> IL-2: Leva à diferenciação e sobrevivência das Treg, bem como à 
manutenção de sua competência funcional, ativando a expressão do 
fator STAT5, que otimiza a expressão de FoxP3. 
> Mecanismos de atuação: 
> Produção de IL-10 e TGF-b: 
> TGF-b: Inibe a proliferação e as funções efetoras dos LT, 
bem como a ativação dos macrófagos; Estimula a ativação 
de Th17 (na presença de IL-6 e IL-1) em detrimento de Th1 
e Th2; Estimula a produção de IgA pelos linfócitos B; 
Promove reparo tecidual pela síntese de colágeno, pela 
produção de enzimas de modificação da matriz e pela 
angiogênese 
> IL-10: Inibe macrófagos ativados e células dendríticas a 
produzirem IL-12 e a expressarem coestimuladores e 
MHC-II> O vírus Epstein-Barr apresenta um homólogo a 
IL-10, apresentando vantagem para burlar o 
sistema de defesa humano 
> Reduz a habilidade das APCs de apresentação de antígeno, por 
inibição competitiva de B7, através da CTLA-4 (receptor T CD28) 
> Devido a elevada expressão de IL-2R (CD25), consome IL-2 
privando outras populações dessa célula desse fator de 
crescimento 
> Teoria das redes idiotípicas 
> Essa teoria propõe que após a eliminação de um antígeno X, além de 
anticorpos anti-X, sejam gerados anticorpos anti-anti-X. Esses anticorpos 
formariam uma rede de reconhecimento idiotípico e, na ausência do 
antígeno X, seriam eliminados por fagócitos. 
 
AULA 11 – TOLERÂNCIA E AUTORREATIVIDADE 
> Características do SIA: Especificidade, Memória e Diferenciação do Próprio/Não próprio 
> Tolerância consiste na não responsividade do linfócito específico para o antígeno induzido por 
uma apresentação própria. A ​autotolerância​ ocorre através da destruição, inativação ou 
alteração de especificidade dos linfócitos que reconhecem antígenos próprios com alta avidez 
durante a maturação. 
> Tolerógenos: induzem tolerância 
> Imunógenos: induzem resposta imune 
> Um mesmo antígeno pode ser tolerógeno e imunógeno em circunstâncias diferentes 
> A ausência de sinais coestimulatórios pode levar a inibição da resposta imune (tolerância). 
Alguns microrganismos e tumores utilizam esse recurso, e ele também pode ser utilizado para 
fins terapêuticos(previne a resposta imunologica indesejada). 
> Onde ocorre a autotolerância? 
> Central: Órgãos Linfóides Primários. Principal ponto de encontro dos linfócitos com 
antígenos próprios. Linfócitos com alta afinidade a antígenos próprios sofrem apoptose, 
edição do receptor (LB) ou são convertidos em T reg (LT). 
> Periférica: Quando um antígeno próprio é reconhecido por um linfócito em tecidos 
periféricos, esses linfócitos são induzidos a anergia ou morte celular pelos L Treg ou são 
convertidos em Treg adaptativos. É aí onde ocorre a tolerância a antígenos restritos aos 
tecidos e a supressão de linfócitos que “escaparam” a seleção negativa na tolerância 
central. 
> Alguns antígenos podem ser capturados do SIA por barreiras anatômicas ou por serem 
destruídos por fagócitos rapidamente, evitando que encontrem seus receptores. Esse 
fenômeno é chamado de ignorância imunológica. 
OBS - Lupus: Elevada imunoreatividade a elementos nucleares. Os fagócitos não eliminam 
corpos apoptóticos e com o tempo, o conteúdo apoptótico extravaza, gerando alta reatividade 
imunológica. 
> Mecanismos de tolerância central em céls T 
> Seleção positiva: Capacidade de reconhecer antígenos via MHC. Apenas os linfócitos 
que reconhecem antígenos recebem estímulo de sobrevivência. Os demais, sem 
estímulo, sofrem morte por negligência. 
> Seleção Negativa: Autoantígenos presentes no timo ou na circulação tímica são 
apresentados aos linfócitos T sobreviventes a seleção positiva. A ptn AIRE permite que 
as células epiteliais do timo sejam capazes de apresentar diversos autoantígenos que 
geralmente encontram-se apenas em tecidos periféricos. Linfócitos T que apresentem 
elevada afinidade a antígenos próprios são deletados por apoptose ou se diferenciam 
em céls Treg. 
> Mecanismos de tolerância periférica em céls TCD4+ 
> Anergia (Não responsividade funcional) 
> A exposição prolongada de cél T maduras a um antígeno na ausência de 
coestimuladores leva a uma série de alterações bioquímicas que reduz a 
capacidade destes linfócitos em responderem aos sinais de seus receptores TCR. 
> A interação CTLA-4/CD28 ou PD-L1 ou PD-L2/PD-1 também pode bloquear os 
sinais bioquímicos de TCR 
> Supressão por células Treg 
> A Treg reduz a expressão de B7 nas APCs e apresenta CTLA-4, que se liga 
competitivamente ao CD28 e inibe a sinalização TCR. Essa célula também 
expressa CD4+ que se liga ao MHC-II das APCs, evitando a ligação de outros LTs. 
O IL-2R (CD25) presente em grande quantidade em sua membrana sequestra 
IL-2, reduzindo a quantidade de fator de sobrevivência disponível à outros 
grupos de LT. 
> Seu funcionamento depende do fator de transcrição FoxP3. 
> Produzem TGF-b, que reduz a proliferação e função das cels T, bem como IL-10, 
que reduz a produção de IL-12 e expressão de MHC pelas APCs. 
> Treg naturais são mais frequentes e são aquelas produzidas no timo durante a 
seleção negativa, enquanto Treg adaptativas são produzidas nos órgãos 
periféricos. 
> Deleção 
> LT que apresentam afinidade por antígenos próprios ou que são estimulados 
repetidamente, sofrem apoptose por via intrínseca (ausência dos sinais de 
sobrevivência) ou extrínseca (expressão contínua de Fas-L ou ativação do 
receptor de TNF). 
> Mecanismos de tolerância periférica em céls TCD8+ 
> Pouco conhecida. Acredita-se estar associada a apresentação via MHC-I sem 
coestimulação. 
> Céls Treg podem suprimir sua atividade direta ou indiretamente, via inativação dos 
LThs e redução da produção de IFN-g. 
> Por processos desconhecidos, a alta concentração de antigenos próprios leva essas 
células à apoptose. 
> Mecanismos de tolerância central em céls B 
> Se durante a seleção negativa a cél B apresenta alta afinidade a antígenos próprios, 
pode ocorrer a recombinação da porção variante (edição dos BCRs) ou morte por 
apoptose (por mecanismos ainda não estabelecidos). 
> Se os LB apresentam fraca afinidade a antígenos próprios, a célula torna-se anérgica 
devido a uma regulação negativa da expressão do receptor do antígeno, bem como ao 
bloqueio da transdução do sinal. 
> Mecanismos de tolerância periférica em céls B 
> Na ausência de céls Th específicas, LB que reconhecem antígenos próprios em regiões 
periféricas são considerados funcionalmente não responsivos e podem morrer por 
apoptose. Sua estimulação repetida sem fatores de crescimento, leva a expressão da 
molécula Fas e delecção pela ativação da via intrínseca da apoptose pelo Fas-L dos LTs. 
> A ligação a receptores inibitórios como CD22 também acontece nessa ocasião. 
> A administração de antígenos proteicos via subcutânea ou intradérmica com a presença de 
adjuvantes favorece o desenvolvimento de resposta imune. Enquanto grandes quantidades de 
antígenos protéicos sem adjuvantes podem induzir a tolerância, por favorecer a apresentação 
via MHC sem segundo sinal. 
> A tolerância induzida por antígenos estranhos se dá pela redução na atuação do SI antes da 
eliminação do patógeno. Ocorre devido a exaustão clonal (produção de linfócitos anérgicos ou 
esgotados) ou devido a expressão de PD-1 induzida pelo microrganismo. 
> A redução da imunidade durante a gravidez é associada a redução do risco de reações 
imunológicas ao feto. 
 
AULA 12 – SISTEMA COMPLEMENTO 
> É um conjunto de proteínas (séricas ou presentes na superfície das células), naturalmente 
inativas e que interagem entre si tornando-se funcionais – cada proteína adquire atividade 
enzimática pela ação de outra protease (zimógeno). Funcionam como enzima para a próxima 
proteína da cadeia, através de uma cascata altamente regulada, que gera produtos com função 
microbicida 
> Auxílio a fagocitose 
> Ativação da resposta inflamatória 
> Função citolítica 
> Primeira observação do sistema complemento: 
“A destruição dos vibriões, a bacteriólise, depende da cooperação de dois corpos. Um é o 
anticorpo bacteriolítico, termoestável, formado após a imunização do animal e presente em 
seu soro; o outro ​já existe no soro do animal normal; ele não resiste ao aquecimento nem à 
preservação, e não aumenta após a imunização​.” Jules Bordet (1870–1961) 
> Para que haja lise/destruição do microrganismo patogênico, o anticorpo precisa 
ligar-se ou ao fagócito ou as ptns do sistema complemento. O anticorpo aumenta a 
eficácia do complemento que, que já existe e é anteriora ele. 
 
> O SC participa como mecanismo efetor tanto da imunidade inata quanto adquirida 
> O sistema complemento é ativado por microrganismos e anticorpos ligados a microrganismos 
e antígenos 
> As proteinas do complemento só se tornam ativas quando ligadas a superfície do 
microrganismo, corpo apoptótico ou ao anticorpo ligado a antígeno. A ativação do 
complemento é inibida por proteínas reguladoras presentes nas células saudáveis do 
hospedeiro e ausente na membrana dos microrganismos. 
> Vias de ativação do complemento 
> Via Clássica: Primeira via descrita. Depende de determinados isotipos de anticorpos 
ligados a antígenos - Via ligada a imunidade humoral (segundo contato). 
> Via alternativa: Via de contato direto com antígeno. Ativação na superfície das céls 
microbianas na ausência de anticorpos - Via ligada a imunidade inata (primeiro contato). 
> Via das lectinas: Ativada por uma lectina plasmática que se liga a resíduos de manose 
em microrganismos - Via ligada a imunidade inata (primeiro contato). 
 
> O evento central da ativação do complemento é a proteólise da proteína C3 para gerar 
produtos biologicamente ativos, e subsequente ligação covalente do produto C3b à 
superficies microbianas ou anticorpo ligado a antígeno. 
> A ativação do complemento depende da formação de C3-convertase, que cliva C3 em 
C3a e C3b, e de C5-convertase, consequente a ligação de C3b às superfícies microbianas, 
cliva C5 em C5a e C5b. As vias de ativação do complemento diferem na forma que o C3b 
é produzido mas seguem uma sequencia comum de reações após a clivagem de C5. 
> Via Clássica de ativação do complemento 
> A via clássica pode ser ativada pela ligação da cabeça radiada da ptn C1 do 
complemento as porções Fc de duas moléculas IgG ligadas a antígeno, ou pela 
ligação dessa mesma ptn C1 as porções Fc de uma ou mais moléculas de IgM 
ligadas a antígeno. 
 
> A ligação de duas ou mais das cabeças 
globulares de C1q as regiões Fc de IgG/IgM 
leva a ativação enzimática de C1r, que cliva 
ativa C1s. 
> Esta última ativa a ptn circulante C4, que é 
então clivada em C4a, liberada na circulação, e 
C4b, que se liga covalentemente ao complexo 
antígeno-anticorpo. A ptn C2 se liga a C4b e é 
clivada pela C1s em C2a, que se fixa ao 
complexo, e C2b (sem importância 
conhecida). 
> Essa ligação C4bC2a forma a C3-convertase, 
capaz de ligar-se e clivar proteoliticamente a 
ptn C3. 
> A clivagem de C3 gera C3a, liberado na 
corrente, e C3b, que permanece na superfície 
celular. Essas moléculas C3b podem ou 
amplificar a deposição de C3b ou ligar-se a 
C3-convertase (C4bC2aC3b) formando a C5- 
convertase, que cliva C5 em C5b e C5a. 
> Via alternativa de ativação do complemento 
> Normalmente a proteína C3 é 
expontaneamente clivada no sangue a 
uma baixa taxa. A porção C3b resultante 
vem a ser hidrolisada e inativada. Esse 
processão não ocorre caso essa ptn se 
fixe covalentemente a superfície 
microbiana. 
> A alteração conformacional devido a 
ativação de C3b expõe um local de 
ligação ao fator B plamático, que se fixa 
ao complexo C3b/superfície. 
> O Fator D presente na circulação leva 
a clivagem do fator B em Bb e Ba, 
formando o complexo C3bBb, a 
C3-convertase da via alternartiva. Essa 
C3-convertase amplifica a geração de 
C3b. 
> Quando o produto C3b da clivagem se 
liga a essa C3-covertase ocorre a 
formação a C5- convertase (C3bBbC3b), 
que cliva C5 em C5b e C5a. 
> Via da Lectinas de ativação do complemento 
> Via desencadeada pela ligação de polissacarídeos microbianos a lectinas 
circulantes, tais como a lectina ligadora de manose plasmática (MBL) ou as 
ficolinas, sempre na ausência de anticorpos. 
> Essas lectinas assemelham-se a C1q (porção de C1 que se liga a C4 e C2 na via 
clássica). Elas se liga a manose ou glicanos em uma porção e às ptns MASP 
(1,2,3), homólogas a C1r e C1s, em outra. Essas ptns MASP clivam C4 e C2 e 
ativam o complemento a semelhança da via classica. 
 
> As C5-convertase geradas pelas vias supracitadas iniciam a sequencia de ativação dos 
componentes da via terminal do SC, que culmina na formação do complexo citocida de ataque 
a membrana (MAC). 
> Os demais componentes do sistema complemento (C6, C7, C8, C9) não apresentam 
atividade enzimática, apenas estrutural. 
 
> C5b liga-se as ptns C6 e C7, formando um complexo proteico hidrofóbico (C5b,6,7) que 
se liga a bicamada lipídica e atua como receptor de alta afinidade para C8. 
> Próximo ao complexo C5b-8 a ptn sérica C9 se polmeriza e forma um poro através da 
membrana. A entrada de água e o consequente desequilíbrio osmótico levam a ruptura 
celular e necrose. 
> A deficiência de C9 pode levar a um quadro de infecção de repetição por 
meningococcus. Exceto nesse caso, o C9 funciona normalmente como um auxiliador no 
combate ao patógeno. 
> As células próprias possuem mecanismos de proteção e regulação a ação do SC. Entretanto, a 
função das ptns reguladoras pode ser superada pela ativação excessiva das vias do 
complemento. 
> A ptn C1-INH se liga a C1q eventualmente ativada e mimetiza o substrato das porções 
C1r e C1s, ligando-se as proteinas do complemento e impedindo sua atuação. 
> A deficiência de C1-INH leva ao edema angioneurótico da Doença de Quincke, 
devido a desregulação e aumento da degradação de C4 e C2. 
> A presença de fator H no plasma inibe competitivamente a ligação de C3b a Bb, não 
permitindo a condução da via alternativa. 
> O fator de aceleração do decaimento (DAF), presente na superficie celular de mléculas 
próprias, ocupa o sítio de ligação de C2 em C4, evitando a formação da C3-convertase 
da via clássica. 
> A proteína de membrana CD59 impede a polimerização e adição de C9 ao complexo 
C5b-8, enquanto a proteína plasmática S impede a inserção de C5b-6,7 na membrana. 
> Funções efetoras do sistema complemento 
> As principais funções efetoras do sistema complemento na imunidade são de 
promover a fagocitose de microrganismos, estimular a inflamação e induzir a lise desses 
microrganismos. 
 
> Opsonização e fagocitose 
> O revestimento de microrganismos por C3b ou C4b (pela via clássica) leva a sua 
fagocitose, pois os neutrófilos e macrófagos possuem receptores que 
reconhecem a essas ptns ativadas. 
> A ativação dos macrófagos por IFN-g e a presença de anticorpos 
também otimiza esse processo. 
> Estimulação das respostas inflamatórias 
> C3a, C5a e, em escala muito menor, C4a ativam a desgranulação de 
mastócitos, mobilizam neutrófilos e modificam as células endoteliais, 
favorecendo o processo inflamatório. 
 
> Citolise mediada pelo complemento 
> Ocorre através da formação do MAC 
> Limpeza de imunocomplexos circulantes 
> A ativação do complemento sobre as moléculas Ig pode bloquear as interações 
Fc-Fc promovendo a dissolução de imunocomplexos 
> Imunocomplexos ligados a C3b ligam-se a ptn CD1 dos eritrócitos. Esses são 
filtrados nos estreitos capilares sinusóides pelas céls de Kuppfer (fagócitos), 
onde os imunocoplexos são removidos. 
> Limpeza de colesterol 
> Diante da saturação dos hepatócitos e redução de seus receptores de 
superfície, o excesso de colesterol circulante pode ser capturado por 
macrófagos, lavando a formação de placas de ateroma. O sistema complemento 
forma imunocomplexos com essas moléculas lipídicas, que serão eliminados pelo 
SI. 
> Relação com fenômenos alérgicos 
> Ligado, por exemplo, a formação de edema 
> Aumento da adesão de células citotóxicas 
> A ação de células TCD8+ efetoras e NK é otimizada pela presença de C3b 
> Ativação de linfócitos B e células B de memória 
> A ligação de C3d ao receptor CR2 dos linfócitos B facilita a ativação dessas 
células e o início da resposta humoral. Se o LB se liga ao antígeno e ao C3d 
simultaneamente,a sinalização induzida pelo antígeno é otimizada e o linfócito é 
imediatamente ativado, através de ativação timoindependente. 
 
> Os antígenos opsonizados também se ligam às células dentríticas foliculares 
nos centros germinativos dos órgãos linfóides, se mantendo ali por mais tempo. 
Sua presença e constante apresentação aos linfócitos leva a repetida reativação 
do sistema imune adaptativo e ao aumento na produção de anticorpos. 
AULA 13 – IMUNIDADE ANTINFECCIOSA 
> O fenômeno patológico depende dos mecanismos da imunidade contra o microrganismo, dos 
mecanismos de escape do microrganismo e da agressão causada pelo microrganismo. 
> A sobrevivencia e a patogenicidade de um microrganismo são criticamente influenciadas pela 
sua capacidade de evasão e resistência aos mecanismos efetores da imunidade 
> Imunidade antiviral 
 
> Os principais mecanismos da imunidade inata contra os vírus são a inibição da 
infecção por interferon tipo I e destruição pelas céls NK de células infectadas 
> A endocitose dos vírus e o reconhecimento das ptns virais pelos PRRs (TLRs, 
RIG) , ativa os fatores de transcrição responsáveis pela produção de INF tipo I (os 
IRFs). O interferon produzido é lançado para fora das células e atua da maneira 
autócrina e nas células vizinhas, inibindo a síntese de ptns virais e levando a 
degradação do RNA viral. 
 
> A expressão de MHC-I em células infectadas por vírus é muitas vezes desligada, 
como mecanismo de escape, evitando a ativação das CTLs. A ausência de MHC-I 
retira as céls NK de seu estado de inibição, tornando-as ativas, e promovendo 
sua atividade citolítica. 
> A imunidade adaptativa contra infecções virais se dá pela produção de anticorpos, que 
bloqueiam a ligação e entrada dos vírus nas células hospedeiras, e pela ação dos CTLs, 
que eliminam a infecção induzindo células infectadas à apoptose. 
> Os anticorpos neutralizam os vírus, e impedem sua adesão (ex.: IgA, nas 
mucosas) e invasão celular. Também formam imunocomplexos que facilitam sua 
fagocitose. 
> A eliminação dos virus que residem dentro das células se dá pelos CTLs. 
> Em infecções latentes, o DNA viral persiste nas céls do hospedeiro, mas não há 
replicação ou destruição celular. 
> Em algumas infecções o dano celular é causado pela ação dos CTLs, e não pela 
virulência do patógeno (ex.: Hepatite B). 
> O IFN e os anticorpos são responsáveis pela neutralização viral. Já as céls NK e os CTLs, 
são responsáveis pela eliminação de células infectadas. A intensidade da resposta imune 
e a consequente manifestação clínica depende do equilíbrio entre esses fatores. 
OBS: Na Hepatite B, a forma aguda grave ou fulminante da doença é causada por 
uma intensa atividade T citotóxica, com menor expressão de IFN tipo I. Os 
pacientes assistomáticos, que tendem a desenvolver a forma crônica da doença, 
apresentam uma alta expressão de INF tipo I, com menor resposta de CTLs. A 
resposta ideal a esse microrganismo consiste em uma alta produção de IFN tipo I 
associada a uma resposta via CTL moderada. 
 
> Mecanismos de escape virais 
> Os vírus podem alterar seus antígenos por mutações pontuais e rearranjo no 
seu material genético (frequentemente vírus RNA), deixando de ser alvos da 
resposta imune (ex.: vírus HN) através da mudança antigênica. 
> Grandes rearranjos genéticos e a recombinação do material genético de 
diferentes cepas virais em células hospedeiras pode levar a geração de 
novas cepas, mais ou menos patogênicas, mais ou menos resistentes. 
> Vírus com elevada taxa de multiplicação, que invadem células importantes (ex.: 
neurônios, linfócitos, miocardiócitos, etc) ou que levam a produção de 
substâncias lesivas podem levar o hospedeiro a óbito (alta letalidade). 
> Alguns vírus inibem a apresentação de antígenos através da inibição de 
proteínas citosólicas associadas ao MHC-I (ex.: Epstein Barr ⇒reduz a atividade 
do proteossoma; Herpes simplex ⇒ inibe a TAP…) 
> Alguns vírus produzem proteínas que inibem a resposta imunologica. Essas 
podem ser de caráter imunodepressor (ex.: Epstein Barr⇒ produz um homólogo 
a IL-10) ou podem ser receptores homólogos aos receptores para de citocinas do 
SI (ex.: produção de homólogos de receptores de IFN, impedindo sua atuação na 
célula). 
> Imunidade para bactérias extracelulares 
> Os principais mecanismo da resposta imune inata contra bact. extracelulares é a 
ativação do complemento, a fagocitose e a resposta inflamatória. 
> O LPS ou proteoglicano da membrana bacteriana estimulam a via alternativa 
de ativação do complemento. Bactérias que expressam manose em sua 
superfície podem ativa-lo pela via das lectinas. Ambas as vias resultam na 
opsonização, fagocitose e estímulo a resposta inflamatória. 
> Os fagocitos reconhecem, endocitam e digerem as bacterias opsonizadas ou 
não (via TLRs), e também produzem citocinas pró-inflamatórias. 
> A imunidade humoral é uma importante resposta imunológica protetora contra 
bactérias extracelulares, e funciona para bloquear a infecção, eliminar os 
microrganismos e neutralizar suas toxinas. Os anticorpos produzidos ligam-se à 
proteínas da parede celular e às toxinas secretadas, e sua ação consiste na 
neutralização, opsonização e ativação do complemento pela via clássica. 
> Os antígenos bacterianos também ativam as células Th, que produzem citocinas que 
induzem a inflamação local; aumentam a atividade fagocítica e microbicida dos 
fagócitos e estimulam a produção de anticorpos. 
 
> As céls Th17 produzem IL-17 que recruta neutrófilos e monócitos promovendo 
a inflamação local. 
> As céls Th1 produzem IFN-g, que ativa os macrófagos (otimizando a fagocitose) 
e induz a produção de isotipos opsonizantes pelos plasmócitos. 
> Mecanismos de evasão de bactérias extracelulares 
> As bactérias com capsulas ricas em polissacarídeo resistem a fagocitose e são, 
por conseguinte, muito mais virulentas que as cepas homólogas que não 
apresentam cáspula. 
> Algumas dessas bactérias encapsuladas possuem ácido sálico que inibe a 
ativação do complemento pela via alternativa. 
> Outro mecanismo utilizado é a variação antigênica, através da alterações nos 
genes que definem a expressão de antígenos. Algumas bactérias variam os 
antígenos presentes em sua porção pili, outras sofrem alterações químicas nas 
superfícies do LPS ou outros polissacarídeos de membrana. 
> As bactérias extracelulares também podem inibir a ação dos radicais de 
oxigênio, evitando sua digestão. 
> Imunidade a microrganismos intracelulares 
 
> A resposta imune inata contra bactérias intracelulares se dá principalmente através de 
fagócitos e células NK. 
> A resistência aos mecanismos de fagocitose faz com que os produtos 
bacterianos reconhecidos o interior do fagócito (via TLRs e NLRs) ativem essas 
celulas imunes. A presença de DNA bacteriano leva a produção de IFN tipo I. 
> As células dentríticas e macrófagos, na presença de microrg. intracelulares, 
produzem IL-2 e IL-15 que ativa as céls NK. Estas últimas produzem IFN-g que 
leva a morte da bactéria pelo fagócito. 
> O recrutamento e ativação de fagócitos via céls Th (CD40 e IFN-g) e a ação citolítica 
dos CTLs acontece de forma cooperativa na defesa contra bactérias intracelulares. 
 
> As células Th1 se diferenciam devido a produção de IL-12 pelas APCs e 
produzem IFN-g, que estimula a atividade microbicida dos macrófagos 
> Em diversas patologias a ativação dos macrófagos via Th leva a 
formação de granulomas, como tentativa de conter a infecção, levando a 
necrose e dano tecidual. Na tuberculose, a reação via Th1 exacerbada 
leva a destruição do parênquima pulmonar; Na leishmaniose, a 
destruição visceral e cutânea e na hanseníase a resposta conjunta 
Th1/Th2 leva a lesão neurológica. 
> A alteração no padrão de resposta (Th1 com ↑ INF-g e IL-2 ouTh2 com 
↓INF-g) altera o quadro clínico e pode determinar a eliminação ou não 
do patógeno. 
> Quando antígenos bacterianos alcançam o citosol é sinal de que os mesmos 
não estão sendo controlados pelos mecanismos de fagocitose. Os CLTs, então, 
são estimulados via MHC-I e provocam a apoptose da célula infectada. 
> Mecanismos de escape dos microrganismos intracelulares 
> Inibição da fusão do fagolisossoma 
> Escape para o citosol através da lise da membrana do fagolisossoma 
> Eliminação direta ou inativação de substâncias microbicidas (ex.: EROs) 
 > Variação antigência (Fase-específica ou contínua ex.: Trypanossoma, 
Plasmodium…) 
> Imunidade a helmintos 
> A imunidade a helmintos se dá ou no sítio de desenvolvimento ou na porta de entrada 
do parasita. 
> A desfesa é mediada por céls Th2 que, através da secreção de IL-4 e IL-5, estimula a 
produção de IgE, recruta e ativa os eosinófilos. 
> A porção Fc da IgE produzida (e ligada aos antígenos do tegumento do 
helminto) se liga aos mastócitos e eosinófilos, provocando a liberação de seus 
grânulos. 
> A ação conjunta de mastócitos e eosinófilos também propicia a peristálse e colabora 
para eliminação de helmintos intestinais. 
 
> Mecanismos de evasão dos helmintos 
> Os helmintos tornam-se resistentes aos mecanismos do sistema complemento 
e das CLTs por meios ainda não esclarecidos 
> Expulsão de capas antigências antes ou após a fusão de anticorpos 
> Geram inibição da resposta imune, atribuida a produção de enzimas 
imunossupressoras por macrófagos ativados via Th2 e por defeitos de ativação 
nas céls T 
> Podem apresentar variações antigênicas 
 
AULA 14 – CITOCINAS 
> São polipeptídeos produzidos em resposta a antígenos, secretados por células do sistema 
imune inato e adaptativo 
> Medeiam funções celulares e estimulam respostas diversas 
> Sua secreção é breve e autolimitada, ocorrendo em situações específicas. Uma vez 
sintetizadas são imediatamente secretadas, não havendo armazenamento. 
> A ativação celular leva a ativação dos fatores de transcrição para expressão de 
citocinas 
> Sua produção pode ocorrer diretamente durante a trancrição ou posterior a ela, sendo 
produto ativo de um precursor que precisa sofrer proteólise. 
> Sua ligação à seus receptores (que são escassos nas membranas celulares) ocorre com 
altíssima afinidade e desencadeia reações intracelulares (com a participação de outras ptns) 
que permitem que a célula alvo desempenhe sua função efetora. 
> Formas de atuação 
> Pleitropismo: uma mesma citocina atua em células diferentes com funções diferentes 
> Redundância: duas citocinas diferentes estimulam a mesma célula com a mesma 
finalidade 
> Sinergia: duas citocinas juntas atuam com o mesmo fim, ocorrendo a soma de 
estímulos 
> Antagonismo: duas citocinas diferentes atuam de forma antagônica entre si 
> Tipos de ação 
> Autócrina: a citocina atua na célula que a produz. Ex.: IL-2 ⇒ TCD4+ 
> Parácrina: a citocina atua sobre as células adjacentes 
> Endócrina: a citocina atinge a circulação e provoca estímulos em células distantes 
> Alguns receptores são capazes de reconhecer diferentes citocinas 
Citocina + Receptor ⇒ 
Fosforilações ⇒ 
Ativação os fatores de transcrição ⇒ 
Expressão gênica ⇒ 
Transdução 
> Mecanismos de feedback negativo: Levam a inibição ou contração da reposta 
> Antagonistas de citocinas: se ligam aos receptores ou citocinas impedindo a ligação e 
o estímulo 
> Receptores de engodo: ligam-se a citocina mas não geram sinalização. Inibem 
competitivamente a atuação dos receptores de citocinas. 
> Cascata de sinalização: outras moléculas bloqueiam a atuação de cinases através de 
fosfatases opostas a cascata 
> Inibição do fator de transcrição de citocina 
> Quimiocinas: Citocinas estruturalmente homólogas que estimulam o movimento dos 
leucócitos e regulam a migração dos leucócitos do sangue para o tecido. Elas regulam o tráfego 
de linfócitos e outros leucócitos através dos tecidos linfóides periféricos e podem estimular a 
angiogênese. 
> As citocinas também estão envolvidas no desenvolvimento de órgãos não linfóides 
> Os receptores de citocinas podem ser constitutivos (relacionados ao tráfego basal de células, 
ao fluxo normal e homeostático) ou não-constitutivos (tendo sua expressão induzida ou 
suprimida na presença de antígenos) 
> Podem ser usados como agentes terapêuticos no desenvolvimento das céls hematopoiéticas. 
Entretanto, o pleitropismo inerente a seu funcionamento representa uma barreira para a sua 
aplicação. 
AULA 15 – MECANISMOS DE AGRESSÃO IMUNOLÓGICA 
> Imunopatologia: Processo amplo que inclui antígenos próprios e não próprios. Ex.: Destruição 
tecidual em TB 
> Autoimunidade: Pertence ao campo da imunopatologia, relacionado a geração de resposta 
imune à antígenos próprios. 
> Mecanismo de hipersensibilidade do SIA: 
> Tipo I: Hipersensibilidade imediata (Alergia ou Atopia). Ação patogênica de IgE contra 
antígenos ambientais. Ativação de mastócitos e seus mediadores 
> Tipo II: Ação patogênica de IgG/IgM. Opsonização e fagocitose; Ativação do 
complemento; Anormalidades nas funções celulares 
> Tipo III: Ação patogênica de IgG/IgM e imunocomplexos que se depositam em tecidos 
e paredes dos vasos e causam lesão. Recrutamento de leucócitos através da ativação do 
complemento e porção Fc 
> Tipo IV: Ação patogênica de céls TCD4+ (hipersensibilidade retardada) e CTLs (citólise 
mediada por células T). Ativação de macrófagos; Morte às células alvo e inflamação 
mediada por citocina 
> Hipersensibilidade Tipo I - Hipersensibilidade imediata (Alergia ou Atopia) 
> Resposta a antígenos ambientais que envolvem céls Th2 onde, em sua fase efetora, os 
mastócitos e eosinófilos liberam mediadores que levam ao aumento da permeabilidade 
vascular, vasodilatação, e contração dos músculos liso e visceral. 
> Fase inicial: Primeiro contato com o antígeno. 
> Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a 
alérgenos ambientais. Enquanto os demais geralmente produzem outros 
isotipos de Ig, como IgM e IgG e pequenas quantidades de IgE 
 
> Após o primeiro contato ocorre a produção de IgE, e esse Ig sensibiliza 
os mastócitos (e basófilos) que se ligam a sua porção Fc (FceR). 
> Sensibilização: Captura dos antigenos ambientais proteicos (céls 
B) e apresentação a céls TCD4+ que se diferenciam em Th2 ou Thf, 
ambas produzindo IL-4, IL-5 e IL-13. 
> Estímulo a produção de IgE pelas células B e sensibilização dos 
mastócitos 
> Ativação dos mastócitos: A ligação contígua (lado a lado) dos antígenos as moléculas 
IgE leva a formação de ligações cruzadas entre os receptores FceR dos mastócitos. 
 
 
> Essa mudança conformacional gera uma cascata de reações que resulta 
na formação de substâncias rápidas (ou imediatas, pré-formadas) e 
substâncias lentas da anafilaxia (que não são pré-formadas). 
 
> Substâncias rápidas: 
> Durante a cascata, a fosfolipase Cg (PLCg) é ativada, e posteriormente a 
proteína cinase C (PKC). Essa PKC fosforila o componente de miosina da 
cadeia leve dos complexos actina-miosina localizados sob a membrana 
plasmática. 
> A ativação da PLCg também leva a abertura dos canais de Ca++, 
bloqueando a função reguladora das moléculas inibitórias que, em 
repouso, impedem a fusão dos grânulos a membrana. 
> ​A desmontagem do complexo actina-miosina somada a abertura dos 
canais Ca++ permite a fusão dos grânulos proteicos préformados com a 
membrana e sua exocitose​. 
> Histamina: contração das céls endoteliais, aumento da 
permeabilidade vascular, estímulo a produção de vasodilatadores 
(óxido nítrico; prostaglandinas), aumento da peristalse e 
broncoespasmo... 
> Substâncias lentas da anafilaxia - Prolongamento da resposta: 
> Os lipídeosda membrana são hidrolizados pelo componente PLA² da 
cascata. Esses lipídeos hidrolisados fornecem substratos que serão 
convertidos, através de outras cascatas enzimáticas, em mediadores 
finais. ​O principal substrato é o ácido araquidônico que é convertido em 
eicosanoídes como prostagladina, pela via da ciclo-oxigenase nos 
mastócitos, e leucotrienos pela via da lipoxigenase​. 
> O recrutamento de várias moléculas adaptadoras e cinases em resposta 
a ligação cruzada de FceR levam a ativação dos fatores de transcrição 
NFAT, NF-kB e AP-1. ​Esses fatores de transcrição determinam a produção 
de diversas citocinas que contribuem para a inflamação alérgica​: TNF, 
IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, CCL3, CCL4 e vários fatores estimulantes de 
colônia. 
> O desenvolvimento tardio da alergia pode ocorrer se houver apresentação do 
antígeno em todas as condições próprias para produção de IgE (Ex.: IL-4) 
> Teste de alergia: Sensibilidade imediata ou Hipersensibilidade retardada. Determina a 
causa da alergia e seu mecanismo patogênico. 
> Hipersensibilidade Tipo II - Doenças causadas por anticorpos contra células fixas e antígenos 
do tecido 
> Anticorpos contra antígenos celulares ou da matriz causam doenças que afetam 
específicamente as células ou tecidos onde esses antígenos se encontram - a resposta 
imune é bem localizada. Podem ser parte de uma reação autoimune ou 
correspondentes a antígenos microbianos. Ocorrem através de 3 mecanismos principais: 
 
> Opsonização e fagocitose: Os anticorpos podem opsonizar as células 
diretamente ou ativar a via clássica do complemento. As células opsonizadas são 
destruídas por fagócitos. 
> Ex: Anemia hemolitica autoimune; Púrpura trombocitopenica 
autoimune - Antic. específicos para eritrócitos ou plaquetas 
> Inflamação: Os antic. depositados sobre as células (associados ao 
complemento ou não) recrutam neutrófilos e macrófagos, produtores de 
citocinas pró-inflamatórias e enzimas que levam ao dano tecidual (EROs, enzimas 
lisossomais). 
> Febre reumática: Reação com formação de complexos nas válvulas 
cardíacas, gerando inflamação e edema. Os antígenos das válvulas 
cardíacas são semelhantes aos do streptococcos B-hemolitico do grupo A, 
levando a uma reação cruzada dos anticorpos produzidos. 
> Funções celulares anormais: Anticorpos que se ligam a receptores normais ou 
outras ptns podem interferir no funcionamento da células. 
> Pênfido vulgar: Anticorpos anti-desmossomos. Formação de bolhas que 
estouram e abrem portas para infecção. 
> Goodpasture: Anticorpos contra membrana do glomérulo renal 
> Anemina perniciosa (megaloblástica): Anticorpos contra fator 
intrínseco, impedindo a captação de vitamina B12 
> Miastenia grave: Anticorpos contra receptores de acetil-colina. Não há 
passagem de informação do neurônio para o músculo. 
> Doença de Graves: Anticorpos contra receptores de TSH na tireóide. 
Esses anticorpos se ligam aos receptores TSH e tem caráter estimulante, 
aumentando a produção de T3 e T4, que regulam negativamente a 
produção de TSH pela pituitária. 
 
> Hipersensibilidade Tipo III - Doenças mediadas por imunocomplexos 
> Imunocomplexos que causam doença podem ser ligados a autoantígenos ou antígenos 
externos. As características patologicas dessas doenças são relacionadas ao local de 
deposição dos imunocomplexos, e não a fonte celular do antígeno, tendendo a ser 
sistêmicas - embora regiões de filtração como articulação e rins sejam especificamente 
susceptíveis. A quantidade de deposição nos tecidos é determinada pela natureza dos 
imunocomplexos e pelas características dos vasos sanguíneos. 
 
> Pequenos imunocomplexos se depositam nos vasos com mais facilidade que 
grandes imunocomplexos, gerando quadros de vasculite. Alguns 
imunocomplexos, entretanto, são retidos nos processos de filtração glomerular e 
sinovial, levando a glomerulite ou artrite, com ativação do complemento, lise 
celular e inflamação. Esses depósitos ativam leucócitos e mastócitos secretores 
de citocinas e mediadores vasoativos, que acentuam a deposição de 
imunocomplexos pelo aumento da permeabilidade e do fluxo. 
> Lupus Eritematoso Sistêmico (LES): Deposição de complexos formados 
por anticorpos anti-elementos nucleares nos rins, vasos sanguíneos, pele, 
entre outros. 
> Poliartrite nodosa: Acúmulo de imunocomplexos de antígenos de 
superfície do vírus da hepatite B e anticorpo nas articulações. 
> Glomerulonefrite pós-Stretococcos: Deposição de imunocomplexos de 
parede celular bacteriana e anticorpo nos glomérulos renais. 
> Doença do soro: A aplicação de soro antiofídico ou antidiftérico pode 
levar a formação de imunocomplexos que causam infartamento 
ganglionar. 
> Dosagem de C3/C4: Durante o processo patológico, essas proteínas estão 
sendo degradadas e seus níveis séricos encontram-se reduzidos. 
> Hipersensibilidade Tipo IV - Doenças causadas por linfócitos T 
> Os linfócitos TCD4+ efetores, especialmente das subpopulações Th1 e Th17 danificam 
os tecidos pela produção de citocinas e desencadeamento da inflamação. Já os TCD8+ 
efetores matam diretamente as células. Essas células T podem ser autorreativas ou 
específicas para antígenos proteicos estranhos apresentados internamente as células ou 
ligado à elas, presente nos tecidos. A lesão tecidual via cel T pode ser acomanhada de 
fortes respostas imunes protetoras contra microrganismos persistentes (especialmente 
intracelulares). 
 
> Na inflamação imunomediada, as céls Th1 e Th17 produzem citocinas que 
recrutam e ativam leucócitos. 
> Th17: IL-17, promove recrutamento de neutrófilos 
> Th1: IFN-g, promove ativação de macrófagos 
> CTLs: TNF e quimiocinas 
> Muitas doenças autoimunes especificas a determinados órgãos são causadas 
pela interação de céls T autorreativas com autoantígenos, o que leva aliberação 
de citocinas e inflamação. 
> Ex.: Artrite reumatóide, esclerose múltipla, diabetes tipo I, psoríase… 
> Reações de cels T a antígenos estranhos também pode levar a inflamação e 
lesão nos tecidos. Bactérias intracelulares podem produzir inflamação 
granulomatosa (inflamação e fibrose). 
> Ex: Tuberculose 
> Várias doenças cutâneas resultam da exposição tópica a rodutos químicos ou 
antígenos ambientais, e esse fenomeno é chamado sensibilidade de contato 
(formação de neoantígenos: produtos + proteínas próprias). 
Ex.: Plantas com produtos semelhantes a hapteno ; alguns metais e luvas 
de latex podem conjugar-se a proteínas próprias e gerar reação via 
TCD4+ (eczema). 
> Inflamação de caráter crônico, com sobreposição de fases agudas. 
> Hipersensibilidade do tipo tardio (DTH): Após a sensibilização (infecção 
microbiana, contatos com produtos quimicos a antígenos ambientais, 
injeção parenteral de antígenos proteicos...), em caso de nova exposição 
ao antígeno, ocorre grande infiltrado inflamatório de céls T, monócitos, 
celulas endoteliais entumecidas, escape e deposição de fibrina nos 
tecidos e formação de edema. 
> As reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma 
resposta Th1 a uma infecção ativar os macrófagos mas não for 
capaz de eliminar o patógeno fagocitado. Se o microrganismo 
estiver em uma área pequena, a reação produzirá nódulos de 
tecido inflamatório chamados granulomas. 
 
> As respostas de CLTs a infecções virais podem levar a lesão tecidual em 
decorrencia da morte celular ainda que o vírus não possua caráter citopático. 
Ex.: Hepatites virais 
 
AULA 16 – IMUNODIAGNÓSTICO: PRINCÍPIOS E APLICAÇÕES IMUNITÁRIAS 
> Utilização de ferramentas do sistema imunitário para diagnóstico clínico. Apresentam 
vantagens que os permitem ser utilizados como ferramentas: 
> Especificidade da resposta imunitária 
> Afinidade dos receptores do sistema imunitário adquirido: Define a 
sensibilidade/especificidade do teste.> Sorologia X testes cutâneos 
>Diagnóstico de: 
> Doenças autoimunes - Quantificação de antic. para antígenos próprios 
> Doenças infecciosas 
> Alergias 
> Neoplasias 
> Quantificação de hormônios ou drogas 
> O SI pode responder a praticamente qualquer coisa, oferecendo uma ampla gama de 
possibilidades de testes 
> Sorologia 
> Detecçãode anticorpos 
>Sub-classes(ex: hipogamaglobulinemialigada ao X) 
> Avaliação da deficiencia de um isotipo específico 
> Anticorpos antígeno-específicos (ex: sorologias virais ou autoimunitárias) 
> HIV, Hepatite, Etc. - Baixa viremia com muitos anticorpos 
> São produzidos muito mais anticorpos que a quantidade de antígenos 
OBS.: A resposta imune adaptativa leva tempo entre a infecção e a produção de 
anticorpos, começando pela produção de IgM, que decai rapidamente pela 
mudança à produção do isotipo IgG (por sinalisação Th). Linfócitos B de memória 
produzem grandes quantidades de IgG por bastante tempo, sendo esse 
anticorpo um marcador de memória imunológica. 
 
> Interpretação: 
IgM+ / IgG normal ⇒ infecção atual 
IgM+ / IgG+ ⇒ infecção atual ou recente ou reinfecção 
IgM normal / IgG+ ⇒ infecção antiga (cicatriz imunológica) ou vacinação 
IgM normal / IgG normal ⇒ ausência de infecção ou janela imunológica 
> Detecção de antígenos 
> Diagnóstico de doenças infecciosas 
> Quantificação de hormônios, drogas ou outras substâncias 
> Técnicas de imunodiagnóstico baseadas na presença de anticorpos 
> ELISA (teste imunoenzimático, EIA) 
> Western blot 
> Imunofluorescência 
> Citometriade fluxo 
> Teste imunocromatográfico 
> Como são feitos os anticorpos para diagnóstico? 
> Policlonais 
> Imunização de coelhos, cabras, cavalos, burros, ovelhas, etc - Repetidas vezes 
para grande produção de anticorpos 
> Coleção e purificação do soro 
> Baratos, fáceis de fazer 
> Baixa especificidade (reações cruzadas) - Vários anticorpos que reconhecem 
diferentes epítopos de diferentes antígenos 
> Baixa reprodutibilidade 
> Monoclonais: hibridomade células B 
> Imunização do aminal e retirada de linfócitos B: esses linfócitos produtores de 
anticorpo morreriam rapidamente. Se Realiza uma hibridização induzida com 
uma célula cancerígena derivada de LB. 
> Produção de antic. + Capacidade de replicação ilimitada = Hibridoma 
> Alta especificidade - Todos os anticorpos são derivados do mesmo clone de LB, 
por isso, tem afinidade ao mesmo antígeno 
> Caros, difíceis de fazer 
 
> ELISA (‘Enzyme-linkedimmunosorbentassay’) 
> Relativamente barato e fácil de fazer 
> 96 amostras em poucas horas 
> Versátil – detecção de muitos tipos de antígenos 
> Sensibilidade razoável a muito boa 
 
> Método: 
> Em cada poço da placa de plástico se deposita uma solução salina 
contendo o antígeno ou proteina de interesse e se retira o excesso 
> O soro-teste é adicionado e a placa é lavada para retirada do excesso 
(Anticorpos que não se ligaram as ptns) 
> Um soro-anti-Ig humana marcado com cloróforo é adiconado e a placa 
é lavada para retirada do excesso (Antígenos que não se ligaram á Ig 
humana) 
> O substrato que confere a cor ao marcador é adicionado e se realiza a 
leitura 
> Método- ELISA de captura (“ELISA Sanduíche”): 
> Em cada poço da placa de plástico se deposita uma solução salina 
contendo o anticorpo-anti-epítopo 1 da ptn X 
> O soro-teste (busca pela ptn X) é adicionado e a placa é lavada para 
retirada do excesso (Antígenos que não se ligaram aos anticorpos- 
anti-epítopo 1 da ptn X) 
> Uma solução salina contendo o anticorpo-anti-epítopo 2 da ptn X é 
adiconado, e a placa é lavada para retirada do excesso 
(Anticorpo-anti-epítopo 2 da ptn X que não se ligaram aos seus 
antígenos) 
> Enzima marcadora de anticorpo anti-epítopo 2 é adicionado 
> O substrato que confere a cor ao marcador é adicionado e se realiza a 
leitura 
 
> Método - ELISA por competição (?) 
> Western Blot 
> Método 
> Eletroforese de proteínas de interesse (Ex.: Ptns virais do HIV) em gel 
> Transferencia das ptns separadas para membrana 
> Soro do paciente em contato com a membrana ⇒ Busca de anticorpos para os 
antigenos da ptns de interesse 
> Adição de Ig anti-Ig humana associada a marcador ⇒ Leitura 
 
> Desvantagens: demorado e razoavelmente caro 
> Vantagens: Alta especificidade 
> Imunoflurescência 
> Anticorpo para detecção de ptns de interesse marcado com marcador florescente 
(fluoróforo) 
> Informação espacial; Mostra a localização dos antígenos 
> Células não-coradas: pouco contraste 
> Anticorpos conjugados a fluoróforos 
> Vantagens: observar distribuição do antígeno (ex. Lupus - Ac anti-núcleo); alta 
especificidade 
> Desvantagens: MUITO caro, tecnicamente difícil 
> Citometria de fluxo: 
> Vantagens: versátil, pode-se analisar múltiplos parâmetros; bastante quantitativo 
> Desvantages: caro e tecnicamente complexo 
> Marcação de ptns celulares diferentes com com fluoróforos diferentes (Ex.: CD3+ ⇒ 
Vermelho; CD4+ ⇒ Amarelo; CD8+ ⇒ Verde) 
> Leitura no citômetro de fluxo das cores produzidas: Ptns presentes ou ausentes e, se 
presentes, em que quantidade. 
> Contagem de células 
> Teste Imunocromatográfico 
> Partículas de ouro (vermelhas) conjugadas a anticorpos anti-ptn de interesse (Ex.: 
B-HCG) 
> Amostra submetida a difusão no papel do teste ⇒ Na parte superior se encontram 
anticorpos anti-anti-ptn de interesse 
> Complexo anti-p.i. com particula de ouro + p.i. + anti-anti-p.i ⇒ Parada e 
acúmulo, permitindo a leitura 
> Sensibilidade e Especificidade de um teste imunodiagnóstico: 
 
> Sensibilidade: dentre todos os pacientes com a doença, quantos vão ter um teste 
positivo. Alta sensibilidade – poucos falso-negativos 
> Depende do método; Da afinidade ang-antic; Da densidade e disposição do ang 
> Especificidade: dentre todos os pacientes que não tem a doença, quantos vão ter um 
teste negativo. Alta especificidade – poucos falso-positivos 
> Depende das caracteristícas do ang ⇒ quanto mais simples e puro, menor a 
chance de reação cruzada 
> Falso negativo - Possibilidade: Período de ‘janela imunológica’ : tempo decorrido entre 
a infecçãoe o aparecimento de reação sorológica ou de teste intradérmico positivos. 
> Varia de 10 a 14 dias, na maioria das infecções, até três meses,como na 
infecção pelo HIV. 
> Outras: Reagentes fora do prazo de validade ou estragados por problemas na 
armazenagem e transporte; Erros de identificação e de procedimento; Injeção 
profunda em testes intradérmicos; Acaso 
> Falso-positivos - Possibilidades: Vacinação prévia: testes sorológicos e intradérmicos 
podem se positivar por vacinação prévia. 
> Outras: Administração de anticorpos transferidos por soros hiperimunes ou 
imunoglobulinas; Transferência placentária de anticorpos: IgG nos primeiros 6 a 
12meses; Falhas técnicas: erros de identificação e de procedimento; Acaso. 
> Valores de sensibilidade e espicificidade determinam diferentes estratégias 
imunológicas. 
Ex.: Teste de HIV numa bolsa de sangue e num indíviduo - Quais as repercuções 
de um falso positivo? E de um falso negativo? 
> Valores preditivos 
 
> Chance do resultado positivo ser realmente positivo e do resultado negativo 
ser realmente negativo. 
> Valores preditivos positivos e negativos se alteram de acordo com a 
prevalência da condição num grupo estudado e dependem dos valores de 
sensibilidade e especificidade. 
 
AULA 17 – IMUNIDADE ANTI-TUMORAL 
> Definições: 
> NEOPLASMA: Literalmente quer dizer “novo crescimento” 
> TUMOR: originalmente vem da inflamação aguda (intumescimento= inchaço) 
> ONCOLOGIA: do grego oncos = tumor; estudo de tumores ou neoplasmas 
> CÂNCER:termo utilizado para neoplasias malignas (Latim- caranguejo) devido a 
presença de tumor com intensa vascularização - Forma de “caranguejo” 
> Câncer é uma doença genética caracterizada pelo acúmulo progressivo de mutações no 
genoma das células alteradas. 
> Essas células apresentam vantagens quanto à proliferação e∕ou à resistência a 
mecanismos de indução de morte celular. Também podem apresentar mutações em 
sistemas de reparo do DNA → predisposição a mutações; gera variabilidade e forma 
uma massa tumoral heterogênea. 
> Capacidade de invasão local e indução de alterações no microambiente tecidual (Ex: 
formação de novos vasos - angiogênese) e capacidade de metastatização 
 
> Transformação: Uma celula sofre alteração genética e torna-se tumoral. 
> Proliferação: Sua proliferação contínua leva a formação de um tumor local (benigno). Se essa 
poliferação não é parada pelo SI e o tumor atinge a lâmina basal subjacente ocorre a formação 
de um tumor maligno. Este pode eventualmente alcançar a corrente sanguínea e promover a 
formação de metastases em outras partes do corpo. 
> Após cruzar a membrana basal e atravassar a 
matriz extracelular, as células tumorais podem 
alcançar a corrente sanguínea, interagindo com 
células do SI e plaquetas. Essas plaquetas formam 
êmbolos metastáticos e auxilia na adesão das 
células tumorais à membrana basal do sítio de 
metastase. 
> Muitas vezes essas celulas podem estimular a 
angiogênese no local de estabelecimento do 
tumor primário, bem como de suas metástases. 
> A interação das células neoplásicas com o SI 
frequentemente desencadeia uma resposta imune 
adaptativa. A presença de infiltrado linfocítico no 
sítio do tumor indica um melhor prognóstico. 
> Vigilância imunológica: Conceito proposto por 
Macfarlane Burnet (1950). Esse conceito 
determina que o SI reconhece e destrói clones de 
células transformadas antes que tornem-se 
tumores ou depois de já formados. Entretanto, 
essa teoria de vigilância imunológica mostrou-se 
muitas vezes controversa (existência de tumores 
pouco imunogênicos). De qualquer modo, é 
possível afirmar que, em alguns caso, o SI inato e 
adaptativo reagem contra tumores. 
> Há antígenos tumorais que são reconhecidos 
como estranhos pelo SI do indivíduo. Entretanto, a 
RI geralmente é ineficiente na prevenção do 
crescimento neoplásico. A maioria dos tumores 
tendem a ser fracamente imunogênicos. Tumores que provocam resposta forte costumam ser 
induzidos por vírus oncogênicos, pois estes possuem tant antígenos virais quanto tumorais. 
> Características de antígenos tumorais: 
> Antígenos tumor - específico: expresso apenas em células tumorais, ausentes em 
células normais. São produtos das mutações oncogênicas, de proteínas ou da adição de 
material genético de vírus oncogênicos. 
> Antígenos associados à tumores: também são expressos em células normais 
(expressão aberrante ou desregulada). 
> Oncogenes: Mutações pontuais, deleções, translocações cromossômicas ou inserções de 
genes virais. Levam a expressão de genes cujos produtos são necessários para a transformação 
maligna ou para manutenção do fenótipo maligno. 
> Os produtos oncogenes podem ser processados e apresentados pelas próprias células 
via MHC-I. Muitos dos produtos oncogenes são proteínas e nucleases citosólicas, que 
podem ser degradadas no proteassoma e apresentadas por essa via. Ou essas celulas 
quando mortas ou diante da liberação de corpos apoptóticos são reconhecidas pelas 
APCs, fagocitadas e seus produtos antigênicos são apresentados via MHC-II 
> Genes mutados aleatoriamente podem levar a formação de antígenos tumorais cujos 
produtos não estão relacionados ao fenótipo maligno – mas podem ser reconhecidas 
pelo SI. 
> Algumas proteínas podem ser alteradas após a sua produção, e, então, gerar o perfil tumoral. 
> Produtos celulares não mutados mas anormalmente expressos: Alguns antígenos tumorais 
que induzem a resposta imune podem ser proteínas celulares normais, expressas de forma 
anormal. 
> Ex.: Ptns anormalmente expressas em Melanomas 
Tirosinase: É uma enzima envolvida na biossíntese de melanina, expressa apenas em 
melanócitos normais – ou em melanomas. Essa ptn é produzida em poucas células e em 
quantidades pequenas em células normais, de modo que não provocam tolerância. 
Quando expressas em grandes quantidades tanto células Th quanto CTLs são capazes de 
reconhecer seus peptídeos e responder a sua presença. 
> Antígenos de vírus oncogênicos: Um mesmo vírus induz mesma mutação gênica. Portanto 
antígenos tumorais são compartilhadas pelos tumores que foram induzidos pelos mesmo vírus. 
O SI pode desempenhar resposta contra tumores induzidos por vírus pois reconhecem e 
destroem as células infectadas. Entretanto, caso esse vírus sofra mutações a ação do sitema 
imune, bem como o tratamento terapeutico, ficam dificultados. 
> Antígenos oncofetais são proteínas expressas em feto em desenvolvimento normal. Em 
adultos normais apenas estão presentes em pequenas quantidades, e em tumores estão 
presentes em grandes quantidades (antígenos oncofetais). 
> Antígenos glicolipídicos e glicoprotéicos alterados : Glicoprotéinas e glicolipídeos 
encontram-se presentes na superfície de células tumorais em níveis mais altos do que o 
normal. Essas as glicoproteínas e glicolipídeos também podem se apresentar de formas 
anormais. Esses elementos podem ser marcadores de diagnóstico, e podem ser alvos para 
desenvolvimento de terapias. 
> Respostas imunes contra tumores: Resposta Imune Inata 
> Macrófagos encontram-se presentes no microambiente de tumores. Sua ativação via 
IFN-g leva a liberação de enzimas lisossômicas e produção de reativos de oxigênio e de 
óxido nítrico. Esses fagócitos também produzem TNF, que posui uma série de funções 
antitumorais: 
> Trombose nos vasos sanguíneos do tumor. 
> Indução apoptose – via extrínseca via receptor TNF. 
> Apoptose seguida de fagocitose dos corpos apotóticos leva a criação de 
ambiente anti-inflamatório (IL-10 e TGF-b), que é uma condição não tão 
eficiente. Os processos que envolvem a necrosedas células tumorais são mais 
eficiente pois são mais imunogênicos, induzindo estado proinflamatório e a 
resposta imune. 
> Perfil M1: Produtores de INF-g, reconhecem as céls tumorais opsonizadas e 
desencadeiam o processo inflamatório. 
> Perfil M2: Produtores de TGF-b, IL-10 e VEGF, Favorecem a progressão e 
vascularização do tumor. Ativados por via alternativa. 
> Acredita-se que a inflamação crônica favorece o surgimento de células tumorais por 
mecanismos ainda não esclarecidos. 
> APCs: apresentação de antígenos para ativação de LTs. Em casos de coestimulação 
insuficiente pode ocorrer a geração de tolerância aos antígenos tumorais. Os 
mecanismos necessários para co-estimulação eficiente na apresentação de antígenos 
tumorais não sao esclarecidos, mas acredita-se que esteja relacionado a um 
microambiente propício para estimular a co-estimulação. 
> Respostas imunes contra tumores: Resposta Imune Inata/Adquirida 
> Células NK: Eliminam várias células tumorais com redução na expressão de MHC de 
classe I e que escapam da lise por CTLs. 
 
> Respostas imunes contra tumores: Resposta Imune Inata/Adquirida 
> Linfócitos T - Mecanismo principal: lise por CD8+ CTLs. São capazes de reconhecer 
uma grande variedade de antígenos tumorais e induzir as células tumorais a morte. Sua 
ação citotóx 
 
> Cross-priming: apresentação via MHC-I e MHC-II, estimulando tanto ação das células 
TCD4+ quanto TCD8+. 
 
> As células TCD4+ demandam a atividade das APCs (com presença de coestimulação) 
para tornarem-se ativas. Elas auxiliam tanto a resposta via CTLs (produzindo citocinas 
ativadoras) quanto a resposta humoral (direcionando a formação de anticorpos). 
> Anticorpos específicoscontra antígenos tumorais opsonizam as células tumorais e 
podem ativar o complemento. 
> Fagocitose - A opsonização auxilia tanto a tarefa dos macrófagos, portadores 
de receptor Fc, qaunto o reconhecimento pelas células NK (via receptor Fc) que 
medeiam a destruição da célula tumoral (citotoxidade dependente de 
anticorpo). 
> Falhas no controle das células tumorais: 
> Essas células derivam de células do hospedeiro. Portanto, tendem a ser fracamente 
imunogênicas, por isso tumores com RI forte são normalemente induzidos por vírus 
oncogênicos (as proteínas virais são antígenos estranhos). 
> O crescimento e disseminação rápidos do tumor frequentemente superam a 
capacidade do SI de controlar eficazmente seu desenvolvimento (que exige eliminação 
de todas as células malignas). 
> Mecanismos de evasão tumorais 
> Tumores são formados por populações dinâmicas e de instabilidade genética nas 
células tumorais. Essas células possuem características e podem expressar produtos 
diferente. Isso permite o escape e progressão de subpopulações resistentes mesmo que 
o SI represente uma pressão seletiva negativa a um determinado produto. 
> Algumas células neoplásicas não expressam antígenos tumorais, e por isso não são 
reconhecidas pelo SI 
> Essas celulas podem induzir a redução na expressão de moléculas de MHC e de 
moléculas coestimulatórias (geração de tolerância). 
> Pode ocorrer o aumento da expressão de moléculas inibidoras de células T (CTLA-4; 
PD-L1) e a secreção de citocinas imunosupressoras (TGF-b) 
 
> O Fas-L pode ser expresso na membrana de células tumorais, induzindo as células T do 
sistema imune a apoptose. 
> O anticorpo contra antígenos tumorais de superfície induz a endocitose e eliminação 
do complexo antígeno - anticorpo pela própria celula 
> As celulas tumorais podem induzir a produção de colágeno, gerandoum sítio 
privilegiado ⇒ Ignorância imunológica 
 
> Moléculas do glicocálice (mucopolissacarídeos contendo ácido siálico) são mais 
expressas em tumores e tornam os antígenos tumorais inacessíveis ao SI 
> Ausência de indução de células T efetoras por baixa expressão de moléculas 
coestimuladoras e MHC de classe II (redução da apresentação cruzada). 
> Expressão de proteínas inibidoras da apoptose. 
> Resistência à perfurina por expressão de catepsina B e PI-9. 
> Estímulo a produção de macrófagos M2 e Treg, que levam a retração da resposta 
imune 
> Possíveis condutas terapêuticas: 
> Extirpação cirúrgica 
> Quimioterapia 
> Radioterapia 
> Imunoterapia - Crescente campo de pesquisa 
> Uma grande vantagem da imunoterapia é que ela é altamente específica, não 
lesando células saudáveis do hospedeiro 
> Identificação de antígenos tumorais para estabelecimento de potencias à 
imunoterapia ou de marcadores de imunodiagnóstico: 
 
> Co-cultivo de células tumorais e mononucleares, seguido de isolamento 
e proliferação induzida das células CTLs ativadas em cultura. 
> Produção de cDNA para diversos antígenos, sua inserção em APCs e 
co-cultivo das células incoculadas com cDNA e linfócitos T isolados 
⇒ Avaliação de indução e morte celular para pesquisa e identficação do 
antígeno cancerígeno imunogênico 
 
> Estimuladores da resposta imune do hospedeiro (imunoterapia ativa): 
> Imunização do indivíduo com células tumorais mortas ou antígenos 
derivados. 
> Células dendríticas dos pacientes + antígenos tumorais. 
> Vacinas de DNA (cDNA) 
> Retirada de células dentríticas do paciente ⇒ Inserção do 
plasmídeo de cDNA (antígeno tumoral) ⇒ Proliferação induzida e 
reinserção das células no paciente ⇒ Resultado esperado: 
Apresentação dos antígenos ao SIA e ativação de linfócitos 
 
> Transfecção de genes de coestimuladores e citocinas: Aumento na 
expressão de B7 e IL-2, levando a maior ativação de CTLs sem que seja 
necessário o conhecimento do antígeno em questão 
 
> Bloqueio das vias inibidoras 
> Inibição do CTLA-4 – surgimento de doenças autoimunes. 
> Bloqueio da via PD-L1 ∕ PD-1 – eficaz no aumento da morte de tumores 
em camundongos, testes em humanos em progresso. 
> Depleção de Tregs – testes em modelos animais. 
> Estimulação inespecífica do SI 
> Por meio de injeções de substâncias inflamatórias em paciente com 
tumor – BCG (bacilo de Calmette-Guérin) nos locais de crescimento 
tumoral. Ocorre a ativação de macrófagos pelas presença das 
micobactérias. 
> Usado atualmente no tratamento do câncer de bexiga. 
> Terapia celular adotiva 
> Isolamento de células TCD8+ do paciente, Estimulação invitro (IL-2) e 
proliferação, seguido de reinserção dessas celulas no paciente. 
> Evita mecanismos de evasão e acelera a respostas 
> Mesmo procedimento está sendo testado com APCs 
 
> Imunoterapia passiva 
>Anticorpos anti-tumorais: Opsonização, fagocitose e ativação do sistema 
complemento. 
> Anticorpo monoclonal anti-tumor específico para eliminação de 
tumores 
> Conjugação dos anticorpos a toxinas: morte celular em caso de 
endocitose do complexo antígeno-anticorpo 
> Conjugação a radioisotopos: Morte por radiação. Não é tão 
seguro, pois pode prejudicar células normais adjacentes