Pato 2 Necrose e Apoptose

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Necrose (Características gerais)
	- Danos acetuados à membrana plasmática
	- Extravasamento de enzimas lisossomais e subsequente digestão da célula
	- Extravasamento do conteúdo celular e reação inflamatória
	- Via de morte mais comum em isquemias, exposição à toxinas, infecções e trauma
	- Sempre um processo patológico
Apoptose (Características gerais)
	- Privação de fatores de crescimento, dano irreparável de proteínas e DNA
	- Dissolução nuclear sem perda da integridade da membrana
	- Não está necessarimente associada à lesão patológicas
	- Não ocasiona inflamação em alguns papeis fisiológcos
Mecanismos de Lesão Celular
	- Desorganização mecânica: Desequilíbrio osmótico
	- Bloqueio de vias metabólicas: Respiração celular, síntese de proteínas
	- Perda da integridade da membrana plasmática: Dano aos canais ou bombas iônicas, alteração dos lipídios da membrana
	- Lesão ou perda de DNA: Radiação ionizante, drogas citotóxicas
	- Deficiência de metabólitos essenciais: O2, glicose, hormônios etc.
Morfologia da lesão tecidual
	- Lesões manifestam seus efeitos primeiramente em nível molecular ou bioquímico
	- Alterações morfológicas surgem tardiamente
	- Dois fenômenos caracterizam bem a irreversibilidade da lesão: Disfunção mitocondrial grave e distúrbios graves na função da membrana
Lesão reversível
	- Tumefação e degeneração gordurosa são as principais características de lesão reversível
	- Tumefação celular: falência das bombas iônicas ATP dependentes, primeira manifestação de quase todas as lesões celulares
	- Degeneração gordurosa: ocorre em lesão hipóxica, em algumas lesões metabólicas ou tóxicas, surgimento de vacúolos lipídicos, células de metabolismo lipídico como hpeatócitos e cardiomiócitos
Alterações morfológicas de lesão reversível
	1) Alterações na membrana plasmática, bolhas, apagamento ou distorção das microvilosidades e perda de adesões intercelulares
	2) Alteração das mitocôndrias, como tumefação
	3) Dilatação do RE (Resposta adaptativa para processamento de agentes químicos na célula)
	4) Alterações nucleares, com condensação da cromatina
	*Figuras de mielina: Massas fosfolipídicas derivadas das membranas lesadas
Necrose
	- Associada à perda da integridade da membrana e extravasamento dos conteúdos celulares
	- Conteúdos celulares liberados desencadeiam uma inflamação no intuito de eliminar as células mortas
	- Enzimas digestivas vêm da própria célula morta ou dos leucócitos recrutados na inflamação
Morfologia da Necrose
1) Alterações citoplasmáticas
	- Aumento da eosinofilia (Coloração rosa) devido às proteínas desnaturadas que se ligam à eosina e à perda do RNA citoplasmático (Perda da basofilia, coloração azul)
	- Figuras de mielina
	- Organelas digeridas: Citoplasma "roído por traças"
2) Alterações nucleares
	- Degradação da cromatina e do DNA se manifesta como um dos três padrões:
		- Cariólise: Esmaecimento da basofilia da cromatina (menos azul)
		- Picnose: Retração nuclear e aumento da basofilia pela condensação do DNA (Menor e mais azul)
		- Cariorrexe: Fragmentação do núcleo picnótico
	- Dentro de 1-2 dias há o desaparecimento total do núcleo
As células necróticas se tornam figuras de mielina que são fagocitadas ou, após convertidas em ácidos graxos, se ligam a sais de cálcio e calcificam as células
Padrões de necrose tecidual
	- Necrose de coagulação: Ocorre desnaturação de proteínas estruturais e enzimas
		- Arquitetura básica preservada por alguns dias
		- Textura firme
		- Células anucleadas e eosinofílicas
		- Característica de infartos (necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro
	
	- Necrose liquefativa: Digestão enzimática da célula
		- Infeçcões bacterianas: Células inflamatórias digerem tecido adjacente sem querer
		- Hipóxia no SNC: Por motivo desconhecido leva à necrose liquefativa
		- Tecido digerido é removido por fagocitose (gerando o pus)
		- Irreconhecível
	- Necrose gangrenosa
		- Causada por uma infecção bacteriana sobreposta a um tecido que sofreu necrose de coagulação
	- Necrose caseosa
		- Tuberculose
		- Área macroscópica friável branco-amarelada (como um queijo)
		- Arquitetura completamente obliterada
		- Área microscópica frequentemente contida dentro de uma borda inflamatória (granuloma)
		- Arcabouço mantido, porém removível (tosse remove material necrótico do pulmão)
	- Necrose gordurosa
		- Encontrado no tecido adiposo
		- Liberação de lipases pancreáticas ativadas
		- São liberados ácidos graxos que se combinam com o cálcio (saponificação) 
		- Depósitos amorfos, granulosos e basofílicos circundados por reação inflamatória
		- "Pingo de vela"
		- Pode ser induzida em traumatismo (Ex: Cirurgia)
	- Necrose gomosa (Sífilis)
		- Subtipo de necrose de coagulação
		- Associada à sífilis tardia
		- Área uniforme, compacta, como borracha
	- Necrose fibrinóide
		- Geralmente associada à reações autoimunes
		- Complexos antígeno-anticorpo são depositados nas paredes das artérias
Apoptose
Via induzida por um programa de suicídio estritamente regulado
Ocorre degradação do próprio DNA, proteínas nucleares e citoplasmáticas
Membrana celular alterada de forma a se tornar alvo de fagócitos
As células mortas por apoptose e seus fragmentos são rapidamente removidos, de forma que não causam reação inflamatória
Fenômeno importante na:
	- Destruição programada na embriogênese
	- Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônios (Ex: endométrio e mama)
	- Perda celular em populações proliferativas (Manter um equilíbrio. Ex: Ep. crista intestinal)
	- Morte de células que já tenham cumprido seu papel (Ex: Neutrófilos na resp inflamatória aguda e linfócitos no término da resposta imune)
	- Eliminação de linfócitos autorreativos
	- Morte celular induzida por linfócitos T CD8+ (Citotóxicos) (Mecanismo contra células infectadas com vírus ou células tumorais)
Morfologia
- Retração celular
- Condensação da Cromatina
- Fragmentação celular e nuclear (cariorrexe)
- Ativação de síntese de proteínas
- Cromatina condensada na periferia do núcleo
- Pode ser histologicamente indetectável devido à rápida expulsão e fagocitose
Mecanismos da Apoptose
- Ativação de enzimas cASPases (císteína proteases que clivam depois do aspartato) depende do equilíbrio entre mecanismos pró e antiapoptóticos
- Duas vias de ativação: Mitocondrial e Receptor de Morte
Via Mitocondrial (Intrínseca)
- Morte celular ou não é determinada pela permeabilidade da mitocôndria (proteínas protótipo Bcl-2)
- Proteínas BH3: sensores da família das proteínas Bcl-2 que detectam alguma situação adversa
- Em caso de situação adversa, eles ativam Bax e Bak, que são proteínas pró-apoptóticas, que se dimerizam e formam canais na membrana da mitocôndria que permite o extravasamento de proteínas mitocondriais para o citosol, entre elas, o citocromo c.
- Citocromo C em conjunto com alguns cofatores ativa caspase 9 (sinalizadora); outras proteínas mitocondriais bloqueiam antagonistas das caspases
- BH3 inibem Bcl-2 e Bcl-xl
- Bcl-2 e Bcl-xl inibem Bax e Bak
- Células privadas de fatores de crescimento não apenas ativam Bax e Bak, mas também apresentam níveis reduzidos de Bcl-2 e Bcl-xl
- Via que parece ser responsável pela maioria das apoptoses
Via Receptor de Morte (Extrínseca)
- Receptores da família do fator de necrose tumoral (TNF)
- Domínio de morte na porção citoplasmática que interage com proteínas envolvidas na apoptose
- Principais do tipo TNF I e Fas (CD95)
- O ligante de Fas (Fas-L) é expressa na membrana principalmente de Linfócitos T ativados
- Linfócito encontra o alvo que expressa Fas e o seu Fas-L induz uma reação de morte na célula alvo
- Eliminação de linfócitos autorreativos
- Fas-L se liga a Fas que desencadeia a ativação da caspase-8 através de ligação conjunta com uma proteína adaptadora
- Caspase-8 pode ativar Bid (família Bcl-2) que ativa via intrínseca, ou ativar
caspases efetoras (Caspase 3) e matar a célula diretamente
- Caspases efetoras clivam vários alvos e ativam nucleases, além de degradas a matriz celular promovendo fragmentação
Remoção das células apoptóticas
- Expressão de fosfatidilserina no folheto externo da membrana das células em apoptose, reconhecida pelos macrófagos e desencadeando a fagocitose
- Secreção de fatores solúveis recrutadores de fagócitos
- Numerosos receptores estão envolvidos
Etapas da apoptose
1 - Indutora: Ocorre variação dos níveis de Bcl-2 (Pra baixo, pois Bcl-2 inibe Bax e Bak)
2 - Efetora: Irreversível. Aumenta permeabilidade mitocondrial (Bax e Bak formam canais para extravasamento mitocodrial). Há retração da célula.
3 - Degradação: Ativação dos sistemas enzimáticos, principalmente as Caspases
4 - Fagocitose: Fragmentação e reconhecimento pelos macrófagos. Ligação da trombospondina.
Autofagia
- Mecanismo de sobrevivência em tempos de privação de nutrientes
- Regiões do Retículo Endoplasmático Liso formam um vacúolo autofágico
- Fusão dos vacúolos com lisossomos, formando autofagolisossomas
- Proteínas que percebem a privação de nutrientes desencadeiam a formação do vacúolo autofágico