Fármacos Antifúngicos FF ABM

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Fármacos 
Antifúngicos 
Profa Dra Andréa Barretto Motoyama 
Infecções fúngicas 
• Número crescente por uso indevido e indiscriminado de 
antibióticos 
• Difícil tratamento por questões da biologia do patógeno  
crescimento lento + colonização de áreas pouco irrigadas (de 
difícil acesso dos medicamentos) 
• Sistêmica (pulmões, coração, cérebro) 
• Tópica ou localizada (unhas, pele, boca) 
• Fungos: 
• Candida spp 
• Criptococcos neoformans 
• Blastomyces spp 
• Paracoccidioides brasiliensis 
 
Medicamentos Antifúngicos 
1. Polienos 
1. Anfotericina B 
2. Nistatina 
2. Flucitosina – Inibe a sintese de ácidos nucléicos 
3. Azóis 
Cetoconazol 
Itraconazol 
Fluconazol 
Voriconal 
 
Anfotericina B 
• Insolúvel 
• Macrolídeo (grande anel de lactona0 
• Age sobre o ergosterol, componente essencial da membrana 
celular do fungo (células de mamíferos tem colesterol e não 
ergosterol). 
Anfotericina B 
• Formulações em suspensão coloidal, com desoxicolato sódico 
ou em lipídeos (esta formulação é de custo bem maior) 
• Pouco absorvida se administrada por via oral 
• Toxicidades lenta e de infusão 
• Toxicidade de infusão ocorre em quase todos os casos – cefaléia, 
febre, calafriors, hipotensão. 
• Diminuir a velocidade de infusão 
• Pré-medicar com anti-histamínico, corticóides e/ou antipiréticos 
• Toxicidade lenta – 
• lesão renal 
• diminuição da perfusão, em geral reversível 
 
 
Anfotericina B 
Anfotericina B 
• Maior espectro – Candida albicans, Cryptococcus neoformans, 
Blastomyces dermatidisis, Coccidioides immitis, Aspergillus 
fumigatus 
• Farmaco de escolha para todas as infecções potencialmente 
fatais, incluindo imunossuprimidos 
• Terapia sistêmica iv com infusão lenta, porém intratecal é 
pouco tolerada. (Se for necessário que seja intratecal, opta-se 
por substituição do medicamento) 
• Uso tópico sem maiores complicações. 
 
Nistatina 
• Modo de ação similar ao da anfotericina B (polieno) 
• Toxicidade por demais elevada para uso sistêmico 
• Uso tópico restrito 
• Indicado para infecções com Candida albicans 
 
Flucitosina 
• Análogo hidrossolúvel da fluoruracila (quimioterápico 
antineoplásico, inibidor da síntese de pirimidinas) 
• Captada por citosina permease (enzima/canal) que não está 
presente nas células de mamíferos. 
• No micro-organismo, forma FdUMP e FUTP. 
• Apresenta efeito sinérgico com anfotericina B e com “azóis” 
• Toxicidade óssea, anemia, leucopenia e trombocitopenia 
• Infecções por Candida albicans e Cryptococcus neoformans 
“Azóis” antifúngicos 
Inibem as enzimas do citocromo P450, que são 
resposnsáveis pela demetilação de lenosterol a ergosterol 
 membranas porosas e com “vazamentos” 
 
Toxicidade então se relaciona a afinidade por enzimas 
P450 mamíferas. 
 
Triazóis tendem a ter menos efeitos adversos, melhor 
absorção e distribuição, além de menos interações 
medicamentosas 
• Cetoconazol 
 
• Primeiro antifúngico azol utilizado 
• Maior tendência a inibir as enzimas P450 de mamíferos 
• Foi substituído (administração VO) pelo itraconazol no 
tratamentos de todas as micoses (exceto quando o menor 
custo do cetoconazol supera as vantagens do outro 
medicamento). 
 
• O itraconazol carece de hepatotoxicidade e da supressão dos 
corticosteróides produzidas pelo cetoconazol, mas mantém a 
maioria das das propriedades farmacológicas deste, com 
expansão do espectro antifúngico. 
• Atividade antifúngica: mostra-se eficaz na blastomicose, 
histoplasmose, coccidioidomicose, pseudoleisqueríase, 
paracoccidioidomicose, dermatofitoses, na tinha versicolor, 
na candidíase mucocutânea crônica, na vulvovaginite por 
Candida e na candidíase oral e esofágica. 
 
 
• Uso terapêutico: a dose habitual para adultos é de 400 mg, 1 X dia 
adultos e 3,3-6,6 mg/kg/dia para crianças. 
• A duração: 5 dias na vulvovaginite, 2 semanas na esofagite por 
Candida e de 6-12 meses nas micoses profundas. 
• A resposta lenta tornou-o inapropriado para pacientes com micoses 
graves ou rapidamente progressivas. 
 
• Efeitos adversos: náuseas, anorexia e vômitos. A administração do 
fármaco com alimentos, ao deitar ou em doses fracionadas pode 
melhorar a tolerância. Pode ocorrer erupção cutânea e perda de 
cabelos, hepatite depois de alguns dias ou pode se desenvoler ao 
longo dos meses. 
• Não é indicado durante a gravidez devido à secreção do 
 fármaco no leite materno. 
 
• Itraconazol 
 
• Hidrofilico 
• Necesita de um pH ácido para abssorção 
• Oral e intravenosa 
• Não é carcinogênico, mas é teratogênico em ratos, sendo contra-indicado na 
gravidez. 
 
• Interações farmacológicas 
• Concentração aumentada do outro fármaco: Exemplos: alprazolam, ciclosporina, 
midazolam, diazepam, lovastatina, triazolam, varfarina, fenitoína, cisaprida, 
quinidina, astemizol, e outros. 
• Concentração diminuída do itraconazol: Exemplos: fármacos que diminuem a 
acidez gástrica (bloqueadores dos receptores H2, bloqueadores de bomba de 
prótons), carbamazepina, fenitoína (rifampicina e rifabutina), fenobarbital, e 
outros. 
• Concentração aumentada do itraconazol: Exemplos: claritromicina, indinavir, 
ritonavir. 
• Muitas das interações podem causar toxicidade grave do fármaco, bem como 
arritmias cardíacas potencialmente fatais com a cisaprida, quinidina ou o 
astemizol. 
 
• Atividade antifúngica: na forma de cápsula, constitui o fármaco de escolha para 
infecções não-meníngeas indolentes causadas por B. dermatitidis, H. capsulatum, 
P. brasiliensis e C. immitis. 
• A formulação IV é útil para as primeiras 2 semanas de terapia de pacientes com 
blastomicose, histoplasmose e aspergilose indolente, é utilizada para pacientes 
intolerantes a formulação oral ou incapazes de absorvê-la, devido à redução do ácido 
gástrico. 
 
• Os pacientes infectados pelo HIV com histoplasmose disseminada apresentam 
uma incidência reduzida da recidiva quando submetidos a terapia de 
“manutenção” prolongada com itraconazol (porem itraconazol não é indicado para 
meningite criptocócica em pacientes infectados com HIV). 
 
• A solução de itraconazol  candidíase orofaríngea e esofágica. 
• Como os efeitos adversos gastrintestianis são maiores do que os comprimidos de 
fluconazol, a solução costuma ser usada em pacientes que não respondem a este 
fármaco. 
 
 
• Posologia: para tratar micoses profundas, são administradas 2 cápsulas de 100 mg 2 vezes ao 
dia com alimento. Durante os 3 primeiros dias, administra-se uma dose de ataque de 200 mg 
3 vezes aos dia. Para a terapia de manutenção de pacientes infectados pelo HIV com 
histoplasmose disseminada, utiliza-se uma dose de 200 mg 1 vez ao dia. 
 
 
• A forma IV é reservado para pacientes gravemente enfermos, é administrado em uma infusão 
de 200 mg durante 1 hora, 2 vezes ao dia, durante 2 dias, seguida de 200 mg 1 vez ao dia, 
durante 12 dias. 
 
 
• A solução oral de itraconazol deve ser tomada em jejum, em uma dose de 100 mg em 10 ml, 
1 vez ao dia, e deve-se agitá-la bem na boca antes de degluti-la, para otimizar o efeito tópico. 
Os pacientes com candidíase orofaríngea ou esofágica resistente ao fluconazol recebem 100 
mg 2 vezes ao dia, durante 2 a 4 semanas. 
• Efeitos adversos: a formulação em cápsulas pode gerar desconforto 
gastrintestinal, náuseas, vômitos, hipertrigliceridemia, hipopotassemia 
(em altas doses – 3-6 X o recomendado), aumento das aminotransferases 
séricas. 
• Pode ocasionar a hepatotoxicidade ou a ocorrência de exantema levando à 
interrupção do uso do fármaco ou diminuindo a dose. 
• A formulação IV tem sido bem tolerada, à exceção da flebite química, 
sendo necessárioo uso de um cateter especial. 
 
 
• A solução oral é bem tolerada, mas apresenta todos os efeitos adversos 
das cápsulas. Os pacientes queixam-se do sabor e os efeitos 
gastrintestinais são comuns. A diarreia, as cólicas abdominais, a anorexia e 
a náusea são mais comuns do que com as cápsulas. 
• Fluconazol 
 
• Hidrossolúvel, com boa penetração no líquido 
cefalorraquidiano 
• Oral e i.v 
• É quase completamente absorvido pelo trato gastrintestinal. 
• Alta biodisponibilidade (diferente do ceto- e do itraconanol) 
• Absorção e biodisponibilidade não são alteradas pela 
presença de alimento nem pela acidez gástrica. 
• Toxicidade – depressão da medula óssea 
• Medicamento de escolha no tratamento e pofilzaix 
secundária de meningite criptocócica. 
• Pacientes em UTI com contagem normal de leucócitos: 
 eficácia igual a anfotericina B no tratamento da candidemia 
 
 
• Interações: aumenta significativamente as 
concentrações plasmáticas de astemizol, 
cisaprida, ciclosporina, rifampicina, rifabutina, 
sulfonilureias (glipizida, tolbutamida), teofilina, 
tacrolimus e varfarina. 
 
• Uso terapêutico 
 
• Candidíase: dose de 200mg no primeiro e, em 
seguida, 100 mg/dia durante pelo menos 2 
semanas, 
• A administração de uma dose única de 150 mg 
mostra-se eficaz para a candidíase vaginal. 
Voriconazol 
• Mais recente 
• Oral e i.v. 
• Biodisponibilidade > 90% 
• Baixa inibição de p450 de mamiferos 
• Efeitos tóxicos: erupção cutânea, elevação das enzimas 
hepáticas, disturbios visuais transitórios (visão embaçada, 
alteração para cores e luminosidade) 
• Em espectro de ação, assemelh-ase ao itraconazol- candidíase 
e fungos dimórficos 
Echinodicandinas 
• Medicamento: caspofungina 
• Inibidor da parede celular de fungos 
• Inibe a síntese de beta-1-2 glicanos 
• Indicada apenas para terapia de recuperação de pacientes 
com aspergilose invasiva que não respondem à anfotericina B.