Insulinas e hipoglicemiantes Fernando

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Insulinas 
e 
Hipoglicemiantes Orais 
Prof. Fernando Luiz Oliveira de Araújo 
Pâncreas: ~ 1 milhão de Ilhotas de Langerhans 
Ilhota de Langerhans: ~ 2000 células (70%: Cél. Beta) 
Anatomia do Pâncreas 
Cél. Delta (somatostatina) Cél. Alfa 
(glucagon) 
Cél. Beta 
(insulina, 
amilina) 
Pâncreas 
Ilhotas de Langerhans 
Homeostasia Energética 
Controle da captação, 
utilização, armazenamento e 
liberação de nutrientes 
glucagon insulina 
Ações catabólicas Ações anabólicas 
Homeostasia Energética 
Substâncias que 
favorecem a liberação 
de insulina 
Glicose; 
Outros açúcares; 
Aminoácidos; 
Ácidos graxos; 
SN parassimpático; 
Hormônios TGI (gastrina, 
secretina, colecistocinina); 
GLP-1 (peptídeo glucagon-
símile); 
GIP (polipeptídeo 
insulinotrópico dependente de 
glicose) 
Hormônios contra-
reguladores 
Glucagon; 
 Catecolaminas; 
 Cortisol e 
glicocorticóides; 
 Hormônio do 
crescimento 
Estado pós-prandial 
Captação de glicose pelas células beta e secreção de insulina 
SUR1: regulam a 
sensibilidade do canal ao 
ADP e a agentes 
farmacológicos; 
 
Kir6.2: forma o poro do 
canal de potássio 
 
Células b pâncreas: SUR1 
Células musculares e 
adiposas: SUR 2 
Captação de glicose pelas células-alvo 
Secreção de insulina em resposta à elevação da 
glicemia – 2 fases 
Ação nos tecidos-alvo 
No fígado: 
 A insulina aumenta a atividade da glicocinase mediando a 
fosforilação e sequestro da glicose nos hepatócitos; 
 Ativação: 
glicogênio sintase; 
Ácido graxo sintase; 
 Inibição: 
 Glicogênio fosforilase; 
 Enzimas gliconeogênicas 
Ação nos tecidos-alvo 
No músculo esquelético: 
 Estimula a translocação do transportador de glicose 
responsivo a insulina GLUT-4 para a superfície; 
 
 Aumenta a captação de aminoácidos; 
 
 Estimula a síntese de proteínas ribossômicas; 
 
 Ativação da glicogênio sintase; 
 
 Armazenamento do glicogênio 
Ação nos tecidos-alvo 
No tecido adiposo: 
 Estimula a translocação do transportador de glicose 
responsivo a insulina GLUT-4 para a superfície; 
 
Expressão da lipoproteína lipase (hidrolisa os 
triglicerídeos a partir das lipoproteínas circulantes para 
captação nos adipócitos); 
 
 Glicose e ácidos graxos são 
armazenados como triglicerídeos; 
Transportador Tecidos Função 
GLUT1 Todos os tecidos, 
particularmente eritrócitos e 
cérebro 
Captação basal de 
glicose;transporte através 
da barreira hemato-
encefálica 
GLUT2 Células B do pâncreas; fígado, 
rim, intestino 
Reg. Da liberação de 
insulina; 
GLUT3 Cérebro, rim, placenta, outros 
tecidos 
Captação em neurônios e 
outros tecidos 
GLUT4 Músculo, tecido adiposo Captação da glicose 
mediada pela insulina 
GLUT5 Intestino, rim Absorção da frutose 
Cadeia B 
Cadeia A 
Insulina 
Diabetes mellitus-Classificação 
Grupo de distúrbios metabólicos que apresentam em comum a 
hiperglicemia, por defeito na ação ou na secreção de insulina ou 
em ambos 
I. Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) 
 
II. Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) 
 
III. Outros tipos específicos (doenças não-
pancreaticas, terapia farmacológica) 
 
IV. Diabetes mellitus gestacional 
Mundo: ~ 230 milhões de diabéticos em 2005 
 ~ 350 milhões em 2025 
 (Federação Internacional de Diabetes) 
Diabetes mellitus tipo I 
- 5-10% dos casos 
 
 Predomínio em idade < 20 anos 
 
 Destruição das cél β levando a deficiência absoluta de 
insulina decorrente de doença auto-imune ou de causa 
desconhecida 
 
 Indivíduo magro 
 
 Sintomas: polidipsia, poliúria, polifagia e emagrecimento 
 
 Tratamento: Insulinoterapia 
 
Diabetes mellitus tipo I 
- Falta da insulina leva a ação dos hormônios contra-
reguladores sem qualquer oposição induzindo uma resposta 
semelhante à inanição pelas células e tecidos do corpo: 
 
 
Degradação das 
proteínas 
(liberação de AA) 
Triglicerídeos 
degradados e 
liberados na 
circulação 
Liberação de ácidos 
graxos 
Gliconeogênese 
Liberação de 
corpos cetônicos no 
sangue 
Glicogenólise 
Diabetes mellitus tipo II 
 - 90-95% dos casos 
 
 Predomínio em idade > 40 anos 
 
 Deficiência na secreção de insulina e ação 
(resistência) à insulina 
 
 Indivíduo geralmente obeso, sedentário e hipertenso 
 
 Início gradual, às vezes assintomático ou por 
complicações crônicas 
 
 Tratamento: Hipoglicemiantes 
 Orais, se necessário e/ou 
 Insulinoterapia 
Diabetes mellitus tipo II 
- Inicia com um estado de resistência à insulina que 
provavelmente resulta da obesidade ou do 
sedentarismo; 
 
- Defeitos no receptor e defeitos de sinalização pós-
receptor; 
 
- Compensada pelo aumento da produção pelas células b 
no início; 
Diabetes mellitus tipo II 
- Falta de compensação: Células b – apoptose ou 
renovação diminuída; 
 
- Desequilíbrio insulina x hormônios contra-reguladores 
 
- Hiperglicemia e dislipidemia 
 
- Base genética da diabetes tipo II: 
- predisposição à obesidade; 
- resistência à insulina; 
- e deficiência das células b. 
Diabetes Tipo 1 Diabetes Tipo 2 
Etiologia Destruição auto-imune 
das células b do 
pãncreas 
Resistência à insulina, 
com função inadequada 
das células b 
Níveis de insulina Ausentes ou 
insignificantes 
Mais altos que o normal 
Ação da insulina Ausente ou insig. Diminuída 
Resistência à insulina Não Sim 
Idade de início <30 anos >40 anos 
Complicações agudas Cetoacidose Hiperglicemia 
(convulsões e coma) 
Complicações crônicas Neuropatia, retinopatia, 
nefropatia, doença 
vascular periférica, 
coronariopatia 
Iguais 
Intervenções 
farmacológicas 
insulina Hipoglicemiantes orais e 
insulina 
TOTG: teste oral da tolerância à glicose (75g de glicose) 
* jejum é definido como a falta de ingestão calórica por no mínimo 8h. 
** aquela realizada a qualquer hora do dia, sem observar o intervalo da última refeição. 
*** sintomas clássicos de DM: poliúria, polidipsia, perda de peso 
 
Categoria Jejum* Ao acaso** 2 h (TOTG) 
 
Normal < 100 ---- < 140 
 
Tolerância diminuída 100 - 125 ---- 140 - 199 
 à glicose 
 
Diabetes  126  200 ≥ 200 
 com sintomas*** 
Glicemia (mg/dL) 
- Hemoglobina glicada (HbA1c): < 7% (meta da terapia) 
 > 7% (risco maior de complicações crônicas) 
Diabetes mellitus-Diagnóstico 
Hipoglicemiantes Orais 
 Drogas que aumentam a secreção de insulina pelo pâncreas 
 (secretagogos): 
 - Sulfoniluréias, Meglitinidas 
 
 Drogas que melhoram a ação periférica da insulina 
 (sensibilizantes): 
 - Biguanidas, Tiazolidinedionas 
 
 Drogas que alteram a absorção intestinal de carboidratos 
 - Inibidores de -glicosidase 
Hipoglicemiantes Orais 
Secretagogos 
Sulfoniluréias 
Secretagogos - Sulfoniluréias 
GERAÇÃO PRINCÍPIO ATIVO NOME COMERCIAL 
PRIMEIRA GERAÇÃO 
Clorpropamida Diabinese® 
Acetohexamida Dymelor ® 
Tolazamida Tolinase ® 
Tolbutamida Rastinon ® 
SEGUNDA GERAÇÃO 
Glibenclamida 
(Gliburida) 
Daonil ® 
Glipizida Minidiab ® 
Glicazida Diamicron ® 
ÚLTIMA GERAÇÃO* Glimepirida Amaryl ® 
 Aumentam a secreção de insulina pelo pâncreas 
 
SULFONILURÉIAS despolarização 
GLICOSE 
AMINOÁCIDOS 
fecha 
(ATP) 
(ADP) 
Ca++ 
(Ca++ ) 
PROINSULINA 
M
E
T
A
B
O
L
IS
M
O
 
K+K+ 
INSULINA & PEPTÍDEO C 
Secretagogos - Sulfoniluréias 
A inibição do canal de K+/ATP é funcionalmente semelhante aos 
eventos moleculares fisiológicos no estado pós-prandial 
 Ligação às Proteínas Plasmáticas: 90-99 % 
 T ½: 3-48h 
 Metabolização: Hepática, exceção clorpropamida 20-30% 
 Excreção: Urinária 
Secretagogos - Sulfoniluréias 
 Indicações: 
 Mais apropriadas para pacientes não-obesos 
 Contra-indicações: 
 doença hepática e/ou renal, coronariopatias 
Secretagogos - Sulfoniluréias 
 Efeitos Adversos 
 Principal: Hipoglicemia (princ. Glibenclamida, Clorpropamida) 
 Aumento de Peso 
 Intolerância ao álcool (dissufiran-like) (Clorpropamida) 
 Retenção Hídrica e Hiponatremia dilucional ( ação ADH) 
(Clorpropamida) 
 GI: anorexia, náuseas, vômitos, diarréia, dor epigástrica 
 Pior prognóstico após evento coronariano agudo 
 (canais K+/ATP no miocárdio e coronárias) 
Secretagogos 
Meglitinidas 
- Estimula a secreção de insulina 
 
- Similar às SU através dos canais de K+/ATP 
- Absorção rápida: 15 min pós-administração 
- Pico de ação: 0,5-2,0 h 
- Duração da ação: 3 a 4 h 
- Controle glicemia pós-prandial 
 Metabolismo 
Via de Eliminação 
Repaglinida (Prandin®) 
Nateglinida (Starlix®) 
90 % Bile (Repaglinida) 
83% urina (Nateglinida) 
Hepático 
Secretagogos - Meglitinidas 
Efeito Colateral 
Hipoglicemia Leve, Ganho peso, Náuseas, Diarréia 
Cefaléia 
 
Doença hepática e/ou renal, gravidez Contra-indicação 
- Derivado da D-fenilalanina; 
 
- Estimula a liberação muito 
rápida da insulina (1a fase); 
 
- Apresenta o menor efeito 
hipoglicêmico com relação aos 
demais secretagogos 
 
Nateglinida (Starlix®) 
Secretagogos - Meglitinidas 
Sensibilizantes 
Biguanidas 
 
 Metformina 
Sensibilizantes - Biguanidas 
 T ½: ~ 3 h 
 Não se liga às proteínas plasmáticas e não é metabolizada 
 Excreção: urina (inalterada) 
 
 
Usos clínicos: 
 Pacientes cuja resistência à insulina é muito alta; 
 Associação com sufoniluréias ou tiazolidinedionas 
 
 Vantagens: 
 Agente poupador de insulina; 
 Não aumenta o peso corporal; 
 Não provoca hipoglicemia; 
 
 
 Metformina 
Sensibilizantes - Biguanidas 
 Mecanismo: ativam a proteinoquinase dependente de AMP 
(AMPPK) 
 
Ações: 
 
 - Redução da produção hepática de glicose 
 - Inibe a gliconeogênese e glicogenólise hepáticas; 
 - Redução da gliconeogênese renal 
 - Retardo da absorção de glicose no TGI 
 
Ações secundárias: 
 - Aumenta a sensibilidade da insulina nos tecidos periféricos 
(aumentando a sinalização do receptor) 
 - Estimulação da glicólise pelos tecidos com remoção da 
 glicose do sangue; 
 - Aumento da responsividade do músculo e do fígado 
 - Pode reduzir o peso em 2-3 Kg (melhora no quadro metabólico) 
 Metformina 
Sensibilizantes - Biguanidas 
 Efeitos Colaterais 
 
 - Náuseas, vômitos, desconforto abdominal, anorexia, diarréia, 
 gosto metálico na boca 
 - Hipoglicemia (rara) 
 - Acidose láctica rara (devido ao bloqueio da gliconeogênese) 
 - Reduz a absorção de Vit B12 (5-10% pacientes) 
 
 
 Contra-indicações 
 
 - Insuficiência renal 
 - Condições que favorecem o acúmulo de lactato (ex. Doença renal e/ou 
 hepática, história de acidose láctica) 
Sensibilizantes 
Tiazolidinedionas 
 Rosiglitazona e Pioglitazona 
Sensibilizantes – Tiazolidinedionas 
 
 T ½: 24-150 h 
 Absorção: 2h após a ingestão (pioglitazona) 
Rápida (rosiglitazona) 
 
 Ligação às Proteínas Plasmáticas: > 99 % 
 
 Metabolização: Hepática 
 
 Excreção: Urina (Rosiglitazona) e Bile (Pioglitazona) 
 Efeito sobre a glicemia: até 12 semanas 
 
 
 Rosiglitazona e Pioglitazona 
Sensibilizantes - Tiazolidinedionas 
 
Receptor Nuclear de hormônios 
 Receptor Ativado por Proliferador Peroxissomal-Gama (PPAR) 
(Tecido adiposo, e em menor escala no músculo e fígado) 
 
Regulação dos genes envolvidos no metabolismo da glicose e dos lipídios 
e na diferenciação dos adipócitos 
Produtos de Sinalização da Insulina 
(ex. Prot. Transportadoras de Glicose 
-GLUT) 
 Mecanismo de Ação 
 
 Rosiglitazona e Pioglitazona 
Sensibilizantes – Tiazolidinedionas 
 
 Ações: Diminui a resistência à insulina 
 Diminui a produção hepática de glicose 
 Aumenta a ação da insulina nos tecidos periféricos 
 Aumenta a síntese de glicogênio 
 Redução dos níveis de triglicerídeos e ácidos graxos séricos 
 Efeitos Colaterais: Hepatotoxicidade (2%), Ganho peso leve, 
 retenção de líquidos, cefaléia, anemia discreta 
 
 Contra-indicações: Hepatopatias, gravidez 
Inibidores de  -glicosidase 
 Acarbose 
 Inibidor competitivo das enzimas alfa-glicosidases intestinais 
 (maltase, isomaltase, sacarase, glicoamilase) 
 Droga que Altera a Absorção Intestinal de Carboidratos 
 Inibidor de -glicosidase 
 Reduz a absorção de carboidratos reduzindo a glicemia 
 
 Não causa ganho de peso ou hipoglicemia 
 
 Indicações: 
 Pacientes com hiperglicemia predominante pós-prandial; 
 Hiperglicemia leve (início recente); 
 Terapia adjuvante; 
 Acarbose 
 Droga que Altera a Absorção Intestinal de Carboidratos 
 Inibidor de -glicosidase 
 Efeitos Colaterais: Flatulência, diarréia, dor abdominal 
 
 Contra-indicações: Insuficiência renal, obstrução intestinal, 
 Doenças intestinais crônicas 
 (ex. Doença Inflamatória Intestinal, 
 ulceração colônica) 
Tempo (min) 
140 
– 30 0 60 120 180 240 
120 
100 
80 
* 
* 
Refeição 
Placebo 
Acarbose 
* P <.05 
G
li
c
e
m
ia
 p
la
s
m
á
ti
c
a
 
(m
g
/d
l)
 
 Droga que Altera a Absorção Intestinal de Carboidratos 
 Inibidor de -glicosidase 
 DM tipo 2 
 
Hipoglicemiantes Orais – Indicação Clínica 
Hipoglicemiantes Orais 
Medicamento 
 
Sulfoniuréias 
Repaglinida 
Nateglinida 
Metformina 
Glitazonas 
Acarbose 
Redução da 
Glicemia 
de jejum 
(mg/dl) 
 
60-70 
60-70 
20-30 
60-70 
35-40 
20-30 
Redução da 
Glico-Hb (%) 
 
1,5-2 
1,5-2 
0,7-1 
1,5-2 
1-1,5 
0,7-1 
Efeito no 
Peso 
 
Aumento 
Aumento 
Aumento 
Diminuição 
Aumento 
Sem efeito 
Hipoglicemia 
 
++ 
+ 
+ 
raro 
- 
- 
• Estimula secreção de 
insulina glicose-dependente 
•Suprime a secreção de 
glucagon 
•Retarda o esvaziamento 
gástrico 
•Reduz ingesta alimentar 
•Aumenta a concentração 
de células b e mantém a 
sua função 
 
• Melhora a sensibilidade a 
insulina 
 
Após consumo de alimento ... 
GLP1 é secretado 
nas células do 
intestino... 
Incretinas 
GLP-1 (Peptideo 1 tipo glucagon) 
 
 
T ½: < 2 min 
Dipeptidil 
peptidase-4 
(DPP-4) 
Exenatida (Byetta®) 
• Potente agonista do GLP-1 resistente á degradação pela DPP-IV 
• Peptídeo com 39 aa com 53 % de similaridade ao GLP1 humano 
• Indicação de uso em DM2 associado a metformina, sulfoniluréia 
• Indicação de uso 5 ou 10 g SC 2x/dia 
• Efeitos adversos: náuseas, hipoglicemia, vômito, diarréia, 
 cefaléia, pancreatite 
• Byetta – 2,4ml - $199,99 
 
 Sitagliptina (Januvia®) (Merk Sharp & Dohme) 
 Vildagliptina (Galvus®) (Novartis) 
 Inibidor de DPP-4 
 Uso no tratamento do diabetes tipo 2 emassociação com metformina, 
 glitazonas ou sulfoniluréia 
 
 Efeitos adversos: dor abdominal, náusea, diarréia, coriza, dor de 
 garganta, infecção do trato respiratório superior, cefaléia 
 
Insulinas 
 
 Extraída das glândulas de bovinos e porcos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Converter a insulina suína em insulina humana 
 pela mudança no aminoácido que as distingue 
Produção de Insulina 
 Alterações na molécula da insulina humana em 
 laboratório (análogos) 
 Inserir o gene da insulina ou da pró-insulina humana 
 no genoma de bactéria (E.coli) ou fungo (S. cerevisiae) 
 e estes produzem insulina humana 
Origem 
 
Bovina 
Suína 
Bovina + Suína 
 (mista) 
Humana 
Análogos 
 Pureza 
 
Purificadas 
  10 ppm pró-insulina 
 
Altamente Purificadas 
  1 ppm pró-insulina 
Tipo de Preparação 
 
Ação Ultra-rápida 
Ação Rápida 
Ação Intermediára 
Ação Lenta 
Misturas 
Insulina - Classificação 
Ação Ultra-Rápida (sc) 
Lispro 
Aspart 
 
Glulisina 
Ação Rápida (sc,im,ev) 
Regular 
Ação Intermediária (sc) 
NPH 
Ação Lenta (sc) 
Glargina 
Detemir 
Tipo de Início Pico Duração 
Insulina de Ação de Ação de Ação 
15 min 
 
5-10min 
 
 
 
 
 
30 min - 1h 
 
 
2 - 4 h 
 
 
 
2 – 4 h 
1 – 2 h 
 
30min – 1,5 h 
 
 
 
 
2 - 3 h 
 
 
6 - 10 h 
 
 
 
sem pico 
6 – 8 h 
 
3 - 4 h 
 
4 – 5 h 
 
 
 
3 - 6 h 
 
 
10 - 16 h 
 
 
 
20 - 24 h 
18 - 20h 
Insulina-Tipo de Preparação