8 TOXICOLOGIA DOS AGENTES METEMOGLOBINIZANTES

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09/04/2018 
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 Agentes 
Metemoglobinizantes 
Prof: Aldo César Passilongo 
Agentes Metemoglobinizantes 
• Introdução: 
 
• São substâncias capazes de induzir a 
oxidação de um dos átomos de ferro da 
hemoglobina (Hb), do estado Ferroso 
(Fe++) para o Férrico (Fe+++), resultando 
em um pigmento chamado metemoglobina 
(MHb). 
 
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Agentes Metemoglobinizantes 
Riscos aumentados de estresse oxidativo: 
 
• Carregam oxigênio em alta concentração; 
• Estão expostos continuamente a radicais 
livres; 
• Hemoglobina é susceptível a auto-oxidação; 
• Os xenobióticos são transportados pelo 
sangue; 
• Eritrócitos são células anucleadas. 
 
Agentes Metemoglobinizantes 
Mecanismos de proteção contra o estresse 
oxidativo: 
 
• NADH-diaforase; 
• Superóxido dismatase; 
• Catalase; 
• Via glutationa. 
 
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Formação de metemoglobina por 
xenobióticos: 
 
• Oxidação direta – cloratos, cromatos 
hexavalentes, e sais de cobalto e cobre; 
 
• Oxidação indireta – participação do ferro e 
do oxigênio – formação de superóxido e 
peróxido de hidrogênio; 
Agentes Metemoglobinizantes 
1. Mecanismo de Redução da MHb: 
 
• O eritrócito dispõe de sistemas redutores 
capazes de restaurar a função da Hb, mantendo 
os níveis de MHb ao redor de 1%. 
 
• Pequenas quantidades podem ser reduzidas 
também pelo ácido ascórbico e pela glutationa. 
 
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1.1 Sistema NADH-cit.b5- redutase: 
 
• A redução da MHb é mediada pelo 
citocromo b5, que é reduzido pelo 
citocromo-b5 redutase e, em sua forma 
ferrosa, reduz a MHb. 
 
 
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1.2 Sistema redutase NADPH-dependente 
 
 
• O sistema MHb redutase NADPH-dependente foi 
detectado a partir de sua capacidade de promover 
a redução da MHb pelo azul de metileno. 
 
• Dado que o azul de metileno reduzido tem afinidade 
pela MHb, sendo sua administração intravenosa é o 
trataento de ecolha para a metemoglobinemia. 
 
 
 
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2. Metemoglobinemias: 
 
• Pode-se caracterizar metemoglobinemia quando uma 
concentração superior a 1,5% da Hb está na forma 
oxidada. 
 
• A causa mais freqüente decorre da exposição a agentes 
metemoglobinizantes. 
 
• A segunda causa mais freqüente é chamada idiopática, 
embora tenha associação com acidose sistêmica. 
 
• A terceira causa é a dieta e está associada a presença 
de nitratos. 
 
• Causos de metemoglobinemia hereditária é rara. 
 
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3. Síndrome Tóxica: 
 
• A manifestação 
clínica das 
metemoglobinemias 
elevadas é a 
cianose refratária 
à oxigenioterapia. 
Agentes Metemoglobinizantes 
3. Síndrome Tóxica: 
 
• A maioria das metemoglobinemias não têm 
consequências clínicas adversas e requerem 
apenas terapia de suporte. 
• Deve-se considerar que os agentes 
metemoglobinizantes têm outras ações sobre o 
organismo, que podem agravar a síndrome tóxica. 
Como exemplo, substâncias que podem produzir 
óxido nítrico no organismo, como nitritos e e 
ésteres dos ácidos nítrico e nitroso. 
 
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4. Agentes Metemoglobinizantes: 
 
• A causa mais comum de metemoglobinemia é a 
exposição a agentes oxidantes, que podem ser 
dividivos em: diretos e indiretos. 
 
• Os diretos, reagem com a Hb para formar MHb. 
Já os indiretos são agentes redutores potentes 
que reagem com oxigênio formando o radical 
superóxido, ou com água, produzindo o peróxido 
de hidrogênio. 
 
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4. Síndrome tóxica: 
 % MHb Sintomas 
< 10 Nenhum 
10 – 20 Cianose perceptível na pele 
20 – 30 Ansiedade, tontura, cefaléia, 
taquicardia 
30-50 Fadiga, confusão, vertigem, 
taquipnéia, taquicardia elevada 
50-70 Coma, convulsões, arritmias, 
acidose 
> 70 Morte 
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4.1 ANILINA 
 
4.1.1 Toxicocinética. 
 
 A anilina é absorvida por via gastrintestinal, dérmica e 
pulmonar. A absorção cutânea aumenta com elevação 
da temperatura e da umidade do ar. 
 
 A anilina é biotransformada no fígado por hidroxilação 
do anel aromático. 
 
 A anilina é eliminada inalterada em pequenas 
quantidades pelo ar exalado e pela urina. 
 
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4.1 ANILINA 
 
Líquido oleoso, incolor, 
ligeiramente volátil e apresenta 
ponto de ebulição de 183 OC. É 
altamente lipossolúvel. 
 
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Agentes Metemoglobinizantes 
 Síntese de fármacos; 
 Produtos oxidantes e aceleradores para a 
indústria de borracha; 
 Produtos químicos para fotografia; 
 Isocianetos; 
 Fungicidas e herbicidas. 
 
 
ANILINA 
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Agentes Metemoglobinizantes 
4.1 ANILINA 
 
4.1.2 Mecanismo de ação Tóxica. 
 
 A toxicidade da anilina é atribuída ao produto 
de sua N-oxidação. No fígado, a 
fenilidroxilamina é produzida em pequenas 
quantidades sendo captada pelos eritrócitos e 
extensivamente oxidada a nitrobenzeno. 
 
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4.1 ANILINA 
 
4.1.3 Toxicidade. 
 
 A DL50 oral da anilina para ratos é de 440mg/kg. 
 
 Na intoxicação aguda, a morte é atribuída à hipoxia 
decorrente da metemoglobinemia. 
 
 Na exposição à anilina pode aparecer cefaléia, fraqueza, 
tontura, ataxia, dispnéia de esforço, vômito e irritação 
ocular. A atribuição dos efeitos da anilina apenas à 
formação de MHb é controversa. 
 
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4.2 Nitrobenzeno 
 
4.2.1 Toxicocinética 
 
O nitrobenzeno é absorvido principalmente pelas vias 
respiratórias e dérmica. Os vapores podem ser 
absorvidos pela pele em quantidade variáveis com a 
concentração no ar. 
 
A redução a anilina ocorre primariamente no fígado, 
através de nitruredutases. 
 
Sua excreção é pela urina, como conjugados 
glicuronato, sulfato ou mercapturado. 
 
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4.2 Nitrobenzeno 
 
4.2.2 Mecanismo de ação tóxica 
 
 A produção de MHb pelo nitrobenzeno é 
associada a formação de intermediários 
reativos quando da sua redução à anilina, 
inclusive da fenilidroxilamina, pela 
biotransformação 
 
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4.2 Nitrobenzeno 
 
4.2.3 Toxicidade 
 
 A DL50 aoral para ratos é de 600mg/kg. Exposições a 
concentrações de 15 a 30mg/m³ provocam 
metemoglobinemia em humanos. 
 
 As exposições elevadas produzem franca 
metemoglobinemia e, se prolongadas, produzem dano 
hepático. 
 
 Na exposição ocupacional, a anemia tem sido descrita 
como componente principal do quadro, associadas a 
sintomas neurotóxicos