Anti instaminicos

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ANTIHISTAMÍNICOS - Histamina
A histamina é uma amina biogênica encontrada em numerosos tecidos.
Trata-se de um autacóide=uma molécula secretada localmente para aumentar ou diminuir a atividade das células adjacentes.
A histamina é um importante mediador dos processos inflamatórios, desempenha também funções significativas na regulação de ácido gástrico e na neurotransmissão.
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Histamina 
A histamina é sintetizada a partir do aminoácido L-histidina.
A síntese da histamina ocorre nos mastócitos e basófilos do sistema imune, nas células enterocromafim-símile(ECL) da mucosa gástrica e em certos neurônios no sistema nervoso central(SNC) que utilizam a histamina como neurotransmissor.
É liberada em grandes quantidades durante a fase imediata da reação alérgica.
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Ações da histamina
A histamina possui um amplo espectro de ações, que envolvem numerosos órgãos e sistemas orgânicos.
Para compreender as funções da histamina, é conveniente considerar seus efeitos fisiológicos em cada tecido.
Esses efeitos incluem ações sobre o músculo liso, o endotélio vascular, as terminações nervosas aferentes, o coração, o trato gastrintestinal e o SNC. 
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Ações da histamina
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Ação da histamina no pulmão:
 
A histamina causa contração do músculo liso brônquico nos seres humanos(embora esse efeito possa variar em outras espécies).
Pacientes com asma podem ser até 1000vezes mais sensíveis à broncoconstrição
 mediada pela histamina
 do que indivíduos 
não asmáticos.
 
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Ações da histamina
As ações celulares da histamina sobre o músculo liso provocam contração de algumas fibras musculares e relaxamento de outras.
A histamina dilata todas as arteríolas terminais e vênulas pós capilares.
Todavia, as veias sofrem constrição com exposição à histamina.
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Ações da histamina na pele:
 
Na presença de infecção ou de lesão, a dilatação das vênulas induzida pela histamina faz com que a microvasculatura local seja ingurgitada com sangue, aumentando o acesso das células imunes que iniciam os processos de reparo na área lesada.
Esse ingurgitamento explica o rubor observado nos tecidos inflamados.
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Ações da histamina
Embora outros músculos lisos como os do intestino, da bexiga, da íris e do útero sofram contração com a exposição à histamina, não se acredita que esses efeitos desempenhem um papel fisiológico ou clínico significativo.
A histamina também provoca contração das células endoteliais vasculares , provocando a separação dessas células permitindo o escape de proteínas plasmáticas e líquido das vênulas pós-capilares, com conseqüente formação de edema.
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Ações da histamina nas terminações nervosas
As terminações nervosas sensitivas periféricas também respondem à histamina. As sensações de prurido e de dor resultam de uma ação despolarizante direta da histamina sobre as 
 terminações nervosas
 aferentes.Esse efeito é
 responsável pela dor e
 prurido após uma 
 picada de inseto.
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Ações da histamina
As ações combinadas da histamina sobre o músculo liso vascular, as células endoteliais vasculares e terminações nervosas são responsáveis pela resposta de pápula e eritema observada após a liberação de histamina na pele.
A contração das células endoteliais provoca a resposta de pápula edematosa enquanto o eritema doloroso resulta da vasodilatação e estimulação dos nervos sensitivos.
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Ações da histamina no nariz:
 
Estimula as terminações nervosas sensoriais(prurido e espirros)
Aumenta a permeabilidade vascular(edema e obstrução)
Estimula secreções glandulares
 (coriza)
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Ações da histamina no
Os efeitos cardíacos da histamina consistem em pequenos aumentos na força e freqüência das contrações cardíacas.
A histamina aumenta o influxo de Ca++ nos miócitos cardíacos, resultando em aumento do inotropismo.
 O aumento da freqüência cardíaca é produzido por um aumento na taxa de despolarização de fase 4 nas células do nó sinoatrial.
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Ações da histamina no
O principal papel da histamina na mucosa gástrica consiste em potencializar a secreção ácida induzida pela gastrina.
A histamina é uma das 3 moléculas que regulam a secreção de ácido no estômago, sendo as outras duas a gastrina e a acetilcolina.
A ativação dos receptores de histamina no estômago leva a um aumento de Ca++ intracelular nas células parietais e resulta em secreção aumentada de ácido clorídrico pela mucosa gástrica.
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Ações da histamina no
A histamina também atua como neurotransmissor no SNC.
Tanto a histidina descarboxilase quanto os receptores de histamina estão expressos no hipotálamo, e os neurônios histaminérgicos do SNC possuem numerosas projeções difusas pelo cérebro e medula espinhal.
Embora a função da histamina no SNC não estejam bem estabelecidas, acredita-se que ela seja importante na manutenção do estado de vigília e atue como supressor do apetite.
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Receptores de histamina
As ações da histamina são mediadas pela sua ligação a 4 subtipos de receptores:
 H1,H2,H3 e H4
Todos os 4 subtipos consistem em receptores acoplados à proteína G .
As isoformas do receptor diferem nas vias de segundos mensageiros e na sua distribuição tecidual.
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Receptores de histamina
Princípios de farmacologia,2009,David Golan e 
Colaboradores,2° edição
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Histamina e anafilaxia
É uma condição potencialmente fatal, causada pela desgranulação maciça de mastócitos sistêmicos.
Tipicamente, o choque anafilático é desencadeado em um indivíduo previamente sensibilizado por uma reação de hipersensibilidade a uma picada de inseto, a um antibiótico, como a penicilina ,ou a ingestão de certos alimentos altamente alergênicos como por exemplo, nozes.
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Classes e agentes farmacológicos
A farmacologia da histamina emprega 3 abordagens,que levam ,cada uma delas ,à inibição da ação da histamina.
A primeira abordagem, que é a mais frequentemente utilizada, consiste na administração de anti-histamínicos, que tipicamente são agonistas inversos ou antagonistas competitivos seletivos dos receptores H1,H2,H3 ou H4.
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Classes e agentes farmacológicos
A segunda estratégia consiste em impedir a desgranulação dos mastócitos induzida pela ligação de um antígeno ao complexo IgE/receptor Fc nos mastócitos.
O Cromolin e o Nedocromil utilizam essa estratégia para evitar crises de asma.
Esses compostos interrompem a corrente de cloreto através das membranas dos mastócitos, que constitui uma etapa essencial no processo de desgranulação
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Classes e agentes farmacológicos
A terceira estratégia consiste em administrar um fármaco capaz de neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina.
O uso da Epinefrina no tratamento da anafilaxia fornece um exemplo dessa abordagem.
A Epinefrina que é um agonista adrenérgico, induz broncodilatação e vasoconstricção, essas ações anulam a broncoconstrição e vasodilatação e a hipotensão causadas pela histamina no choque anafilático.
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Estratégias da farmacologia da histamina
1) Administração de agonistas inversos do receptor de histamina=Difenidramina=ASMA
2) Prevenção da desgranulação dos mastócitos=Cromolin e Nedocromil=ASMA
3) Administração de antagonistas fisiológicos para anular os efeitos patológicos da histamina=Epinefrina=ANAFILAXIA
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Anti-histamínicos
Os anti-histamínicos são denominados segundo o receptor para histamina com o qual interagem.
Assim, aqueles que atuam preferencialmente em receptores H1, H2, H3 e H4 são chamados respectivamente,anti-H, anti-H2, anti-H3 e anti-H4.
Os anti-H1 são os mais utilizados no tratamento das doenças alérgicas.
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Classificação dos anti-histamínicos H1Bovet e Staub, em 1937, descobriram os primeiros anti-H1, mas só em 1944 foi lançado por pesquisadores franceses o Neoantergan, o primeiro anti-histamínico efetivo e seguro.
Nos EUA foi descoberto a Difenidramina com nome comercial de Benadryl.
Em 2002, 17 diferentes anti-histamínicos estavam à venda no UK.
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Classificação dos anti-histamínicos H1
São as drogas mais prescritas no mundo e, embora tenham eficácia semelhante no tratamento de pacientes com rinoconjuntivite alérgica, urticária e outras doenças alérgicas, diferem de forma importante quanto à sua estrutura química, farmacologia clínica e potencial de toxicidade.
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Classificação dos anti-histamínicos
Na atualidade , os anti-histamínicos H1 são divididos em duas categorias: os anti-histamínicos de primeira geração e de segunda geração.
Também podem ser denominados clássicos ou sedante e não clássicos ou não sedante no que diz respeito à sua atividade no SNC.
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Anti-histamínicos de primeira geração
Por terem fórmulas estruturais reduzidas e serem altamente lipofílicos, atravessam a barreira hematoencefálica, se ligam facilmente aos receptores H1 cerebrais e geram assim o seu principal efeito colateral que é a SEDAÇÃO
São rapidamente absorvidos e metabolizados o que exige a sua administração em 3-4 tomadas diárias.
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Anti-histamínicos de segunda geração
Tem alta afinidade e seletividade pelo receptor H1.
Após administração oral nas doses habituais, atingem rapidamente seu pico de concentração nos tecidos.
A ação da maioria deles se inicia 1-2 horas após a administração,sendo seu efeito manifestado por 24 hs, podendo ser empregado uma vez ao dia.
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Efeitos farmacológicos e usos clínicos
As evidências mostram que o uso contínuo é mais vantajoso e eficaz que a livre demanda.
Em crianças, o tratamento por tempo prolongado pode, ainda, melhorar os sintomas de vias aéreas inferiores e exercer efeito profilático no início da asma em lactentes monos-sensibilizados(a ácaros da poeira e pólen de gramíneas)
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Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária
Maleato de clorfeniramina:
Anagrip,Apracur,Benegripe,Cheracap,Descon,Fluviral,Resfenol,Sinutab,Superhist
Maleato de bronfeniramina:
Decongex plus,Dimetapp elixir
Cloridrato de Meclizina:
Meclin
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Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária
Hidroxizina:
Hixizine,Prurizin e Marax
Maleato de carbinoxamina:
Naldecon,Nasoliv,Resprin
Dimenidrinato:
Dramin,Dramin B6,Nausolin B6
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Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária
Cloridrato de difenidramina:
Adnax, Alergofilinal, Benalet, Benatrix, Caladryl,
Expectil, Notuss,Ozonil expectorante, Paratoss,
Solardril,Tossilerg
Succinato de doxilamina:
Hystós plus, Silencium, Silomat plus
Pirilamina:
Conidrin, Engov, Enjoy, Nariplus, Nasopan
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Anti-histamínicos de primeira geração na prática diária
Prometazina:
Doriless
Fenergan creme
Cloridrato de prometazina:
Fenergan,Prometazol,Fenergan expectorante,Sedador,Lisador
Prometazol creme
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Anti-histamínicos de segunda geração na prática diária
Cloridrato de epinastina:
Talerc
Cloridrato de fexofenadina:
Allegra,Altiva,Fexodane
Loratadina:
Altinac,Clarilerg,Claritin,Histadin,Histamix,Loralerg,Loranil,Loremix e as associações com pseudoefedrina acrescenta a letra D ao produto.
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Fexofenadina=Allegra
É um metabolito farmacologicamente ativo da terfenadina,apresenta alta afinidade e seletividade pelos receptores H1 periféricos.
Não atravessa a BHE e é minimamente metabolizado.
Em adultos doses de 120 a 180 mg/dia e crianças com 6 a 11 anos 60 mg/dia, tem potente efeito supressor sobre a pápula e o eritema induzido pela histamina e os sintomas da RA sazonal e perene,inclusive a obstrução nasal.
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Fexofenadina=Allegra
É capaz de melhorar de forma significativa os sintomas e a qualidade de vida de pacientes com UCI.
Evidências indicam que a FEX é segura e bem tolerada em doses até 11 vezes maiores que as terapêuticas.
É destituída de efeito anticolinérgico significativo.
Estudos comprovam sua segurança cardiovascular,sedo a droga mais estudada quanto ao potencial de efeitos cardiotóxicos.
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Fexofenadina
Não produz qualquer efeito adverso significativo sobre as funções cognitivas e psicomotoras,com semelhança de sedação semelhante ao placebo.
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Anti-histamínicos de segunda geração na prática diária
Dicloridrato de cetirizina:
Aletir,Cetrizin,Zetalerg,Zyrtec e associações com pseudoefedrina acrescenta a letra D ao produto.
Azelastina:
Rinolastin nasal
Desloratadina:
Desalex
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Desloratadina=Desalex
É um metabolito ativo da Loratadina que tem alta afinidade de ligação pelo receptor H1.
Apesar disso, também interage com 5 subtipos de receptores muscarínicos, o que sugere que possua menor seletividade pelo receptor H1 quando comparada com outros anti-H1 da mesma geração.
É absorvida rapidamente e sofre metabolização de primeira passagem no fígado pela via do citocromo P450.
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Desloratadina=Desalex
Embora esse fato implique num potencial de interação com drogas que são metabolizadas pela mesma via,como eritromicina e cetoconazol,não existem evidências diretas que isso ocorra.
Potente efeito supressor sobre a pápula e eritema induzido pela histamina.
Em adultos e crianças acima de 12 anos, DL 5mg/dia é eficaz no tratamento da RA sazonal e perene e da intermitente,melhorando todos os sintomas nasais inclusive a obstrução e sintomas nasais associados.
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Desloratadina=Desalex
Estudos realizados na urticária crônica idiopática,foi capaz de melhorar de forma significativa tanto os sintomas como a qualidade de vida dos pacientes.
Mostrou-se segura para tratamento de RA e UCI em crianças de 2 a 5 anos e de 6 a 11 anos nas doses de 1,25 mg e 2,5 mg/dia.
Não induz alterações clinicamente relevantes no intervalo QT,mesmo em indivíduos que utilizam drogas que usam a mesma via de metabolização hepática.
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Anti-histamínicos de segunda geração na prática diária
Ebastina:
Ebastel
Levocetirizina:
Zyxem
Rupatadina:
Rupafin
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Levocetirizina=Zyxen
É o R-enantiômero ativo da cetirizina.
Duas vezes mais afinidade pelo receptor H1 que a cetirizina.
É rápida e extensamente absorvida e minimamente metabolizada.
Administrada 5mg/dia, adultos e crianças de 6 a 11 anos, tem potente efeito supressor sobre a pápula e eritema induzidos pela histamina, RA sazonal e persistente, melhorando todos os sintomas nasais inclusive obstrução, UCI e na prevenção de sintomas imediatos e tardios nos pacientes com reações à picada de inseto.
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Levocetirizina=Zyxen
Não interage de forma significativa com qualquer dos subtipos de receptor muscarínicos e, portanto,não manifesta efeitos anticolinérgicos marcantes.
Trata-se de um composto seguro e bem tolerado, com mínima incidência de efeitos adversos.
Não ocasiona sedação, nem qualquer efeito deletério na cognição e psicomotricidade.
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Rupatadina
É um anti-H1 capaz de interagir tanto com receptores H1 quanto com receptores para o PAF,exercendo portanto atividade anti-H1 e anti-PAF.
Início de ação rápida e longa duração de efeito.
Tem potente atividade anti-H1 periférica,inibindo a pápula e eritema induzido pela histamina,de forma dose dependente.
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Rupatadina=Rupafin
Eficaz para tratamento da RA -10 mg/dia a partir dos 12 anos de idade, melhorando o escore de sintomas nasais (incluindo obstrução) e não nasais.
É um composto seguro e bem tolerado,com mínimo de efeitos colaterais.
Não produz qualquer efeito adverso significativo nas funções cognitivas e psicomotoras.
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Rupatadina=Rupafin
Sedação semelhante à observada com placebo.
Não foram descritos aumentos clinicamente significativos do intervalo QTc, mesmo em idosos e pacientes que faziam uso de eritromicina e cetoconazol.
 Deve-se evitar RUP emassociação com drogas que utilizam a via do citocromo P450 uma vez que ela sofre metabolização hepática.
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Efeitos antialérgico-antiinflamatório
Alguns anti-H1 regulam a expressão e/ou liberação de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão e mediadores inflamatórios. 
As propriedades antialérgicas dos anti-H1 geralmente dizem respeito à sua capacidade de afetar a atividade de mastócitos e basófilos, inibindo a liberação de mediadores pré-formados, como a histamina, triptase, leucotrienos e outros.
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Efeitos antialérgico-antiinflamatório
Vários anti-H1 de segunda geração(particularmente a cetirizina) são capazes de inibir o influxo de eosinófilos, alteram a expressão das moléculas de adesão no epitélio e no eosinófilos, e reduzem in vitro a sobrevida do eosinófilos.
In vivo e in vitro são capazes de alterar a produção de citocinas inflamatórias(TNF-alfa,IL-1beta e IL-6 )e citocinas reguladoras do equilíbrio Th1/Th2 (IL-4 e IL-13).
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Efeitos farmacológicos e usos clínicos
Os anti-histamínicos H1 são mais úteis no tratamento de distúrbios alérgicos para aliviar os sintomas de rinite, conjuntivite, urticária e prurido, mas não são úteis no controle da obstrução nasal.
Eles bloqueiam fortemente a aumento da permeabilidade capilar necessária para formação de edemas e pápulas.
As propriedades antiinflamatórias são atribuíveis à supressão da via do NF-kB(fator nuclear capa)
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Efeitos farmacológicos e usos clínicos
Os anti-histamínicos H1 de primeira e segunda geração são igualmente eficazes no tratamento de urticária crônica; entretanto, não são efetivos contra a vasculite urticariforme ou o angioedema hereditário(deficiência do inibidor de C1).
A Hidroxizina e a Doxepina são potentes agentes anti-pruriginosos,e a sua eficiência clínica provavelmente está relacionada com seus efeitos pronunciados no SNC
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Efeitos farmacológicos e usos clínico
O doxepina, um antidepressivo tricíclico, é mais bem utilizado em pacientes com depressão, visto que até mesmo a administração de pequenas doses pode causar confusão e desorientação em pacientes não-deprimidos.
Os anti-H1, são ineficazes como medicação única na asma, na anafilaxia ou angioedema grave com edema de laringe(Epinefrina é o tratamento de escolha).
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Efeitos farmacológicos e usos clínico
Os anti-histamínicos tópicos(incluindo preparações nasais e oftálmicas) apresentam início mais rápido de ação; entretanto, necessitam de várias doses ao dia.
As preparações cutâneas de anti-histamínicos, administradas no tratamento de dermatoses pruriginosas, podem causar paradoxalmente dermatite alérgica.
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Efeitos farmacológicos e usos clínico
Os anti-histamínicos H1 também podem ser usados no tratamento de cinetose, náusea e vômitos associados á quimioterapia e insônia.
Ao inibir os sinais histaminérgicos para o centro do vômito ,os anti-H1 como o Dimenidrato, a Difenidramina, a Meclizina e a Prometazina mostram-se úteis como agentes antieméticos. 
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Efeitos farmacológicos e usos clínico
Em virtude de seus efeitos depressores no SNC, os anti-histamínicos de primeira geração, como a Difenidramina, a Doxilamina e a Pirilamina, também são utilizados no tratamento de insônia.
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Farmacocinética
Os anti-histamínicos H1 por via oral são bem absorvidos pelo trato gastrintestinal e alcançam concentrações plasmáticas máximas em 2-3 hs.
A duração do efeito varia, dependendo do anti-H1 específico utilizado.
Os anti-histamínicos H1 de primeira geração distribuem-se amplamente por todos os tecidos periféricos, inclusive SNC
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Farmacocinética
Os anti-H1 de segunda geração, são compostos ionizados em pH fisiológico, razão pelo qual não sofrem rápida difusão através das membranas e 
 penetram pouco no SNC.
Ligam-se altamente à albumina e, portanto, estão menos livres para difundir-se no SNC.
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Farmacocinética
Como são drogas frequentemente prescritas para uso prolongado, a possibilidade de que possam interagir com outras drogas deve ser sempre levada em consideração.
Todos os anti-H1 de segunda geração, à exceção de Cetirizina,Levociterizina e Fexofenadina ,são metabolizados pela via do citocromo P450.
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farmacocinética
Os anti-histamínicos H1 são metabolizados, em sua maioria, pelo fígado, e deve-se considerar um ajuste da dose em pacientes com doença hepática grave. 
Os fármacos que são substratos ou inibidores da enzima do citocromo P450 podem afetar o metabolismo da Loratadina
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Efeitos colaterais
A overdose fatal dos anti-histamínicos H1 de primeira geração deve-se, mais provavelmente, aos efeitos adversos profundos sobre o SNC do que aos efeitos cardíacos adversos.
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Antagonistas dos receptores H2
Esses agentes atuam como antagonistas competitivos e reversíveis da ligação da histamina aos receptores H2 nas células parietais gástricas, e portanto reduzem a secreção de ácido gástrico.
As indicações clínicas incluem a doença do refluxo ácido (pirose) e a doença ulcerosa péptica.
Muitos desses medicamentos estão disponíveis de venda livre para tratamento sintomático da pirose.
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Antagonistas dos receptores H2
A Cimetidina e a Ranitidina são dois dos antagonistas H2 mais comumente utilizados.
Um efeito adverso significativo da cimetidina envolve a inibição do fármaco mediado pelo cito cromo P450, podendo resultar em elevações indesejáveis dos níveis plasmáticos de certos fármacos administrados concomitantemente.
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Antagonistas dos receptores H2
Os receptores H2 também estão expressos no SNC e no músculo cardíaco; entretanto, as doses terapêuticas dos antagonistas H2 são suficientemente baixas, de modo que os efeitos adversos cardiovasculares e do SNC são insignificantes.
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Antagonistas dos receptores H3
Até o momento nenhum fármaco para uso clínico foi aprovado.
Acredita-se que os receptores H3 fornecem uma inibição por retroalimentação de certos efeitos da histamina no SNC e ECL.
Em estudos em animais, eles induzem a um estado de vigília e melhoram a atenção, e acredita-se que esses efeitos sejam mediados pela hiperestimulação de receptores H1 corticais.
Tioperamida, Clobenpropit, Ciproxifan e Proxifan são drogas em estudo.
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Antagonistas dos receptores H4
À semelhança dos receptores H3, os receptores H4 acoplam-se à Gi/o, diminuindo a concentração intracelular de AMPc.
Como os receptores H4 são seletivamente expressos em células de origem hematopoiética, particularmente mastócitos, basófilos e eosinófilos, existe considerável interesse em elucidar seu papel no processo inflamatório.
Representam uma área promissora de desenvolvimento de fármacos para tratamento de condições inflamatórias que envolvem mastócitos e eosinófilos
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Conclusão e perspectivas futuras
Avanços recentes , após a clonagem do gene para a codificação do receptor H1, aprimoraram o conhecimento sobre as interações do ligante com o receptor em nível molecular.
Assim, com a clonagem dos genes que codificam o receptor H1 da histamina, uma nova área de pesquisa da histamina tornou-se realidade, aumentando as possibilidades do desenvolvimento de novos anti-H1 com maior potência, segurança e seletividade.
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Conclusão e perspectivas futuras
Os antagonistas H3 tem o potencial de aumentar o estado de vigília e melhorar a atenção e a aprendizagem.
Agentes dirigidos contra os receptores H4 poderão algum dia ser utilizados no tratamento de uma ampla variedade de doenças , como asma, rinite alérgica e artrite reumatóide.
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