Farmacologia dos Ansiolíticos e Hipnóticos

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Farmacologia dos Ansiolíticos e
Hipnóticos
COMPREENDER O QUE É ANSIEDADE PATOLÓGICA, ASSIM COMO A COMPREENSÃO DOS MECANISMOS
DE AÇÃO E PRINCIPAIS REAÇÕES ADVERSAS DOS ANSIOLÍTICOS.
AUTOR(A): PROF. TATIANA CRISTINA FERREIRA ARAMINI
AUTOR(A): PROF. VIVIANI MILAN FERREIRA RASTELLI
Quando a ansiedade é um transtorno ansioso?
Medo e ansiedade são respostas normais do organismo frente a situações de ameaça, sendo considerados
elementos importantes da reação de “luta e fuga”, fundamental para a sobrevivência do indivíduo. O medo
é uma resposta emocional, fisiológica e comportamental a uma ameaça externa definida (por exemplo, um
intruso ou um veículo descontrolado). Esta ansiedade adaptativa frente à uma situação de perigo, é
perfeitamente normal. No entanto, há circunstâncias as quais a presença da ansiedade não é adaptativa e
constitui um transtorno psiquiátrico.   A ansiedade pode manifestar-se subitamente (por exemplo, na
síndrome do pânico) ou gradualmente, ao longo de minutos, horas ou dias.
A capacidade de tolerar a ansiedade varia muito e, por isso, muitas vezes é difícil de determinar o que
significa “ansiedade anormal”. No entanto, quando ela ocorre em momentos inadequados ou é tão intensa e
duradoura que chega a interferir nas atividades normais, ela será então adequadamente considerada como
um distúrbio. Os distúrbios da ansiedade podem ser tão angustiantes e interferir de tal maneira na vida do
indivíduo que podem levá-lo a outros distúrbios, como a depressão.
Podemos citar como transtornos de ansiedade: agarofobia, ataque do pânico, fobia específica, fobia social,
transtorno obsessivo compulsivo (TOC), transtorno de estresse pós traumático (TEPT), dentre outros. Estes
transtornos são altamente prevalentes e são associados com altos níveis de morbidade e mortalidade.   
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Legenda: OS SINTOMAS DA ANSIEDADE PODEM SER DIVIDIDOS ENTRE SINTOMAS FíSICOS E PSíQUICOS
Bases neuroquímicas dos transtornos de ansiedade
 
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A ansiedade excessiva foi tratada primariamente com drogas que têm propriedade sedativa, incluindo
álcool, barbitúricos, opióides, beta- bloqueadores e benzodiazepínicos (BZD). Dessas, os BZD são os mais
específicos e efetivos, e mais amplamente utilizados. Os BZD aumentam a potência do principal aminoácido
inibitório no cérebro, o GABA (ácido gama-aminobutírico), modulando o funcionamento dos receptores
GABA-A. Com base na efetividade de drogas potencializadoras de GABA, foi proposto que o excesso da
neurotransmissão excitatória é um importante marcador fisiológico da ansiedade. Esta hiperatividade
parece ocorrer especialmente na amígdala. Esta região do cérebro exerce papel central nas vivências de
ansiedade e medo, tendo conexões recíprocas com o córtex cingulado anterior (ACC) e córtex orbitofrontal
(OFC). Ou seja, a ativação excessiva destas estruturas cerebrais são responsáveis pelo medo.
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Legenda: SENTIMENTO DE MEDO: OS SENTIMENTOS DE MEDO SãO REGULADOS POR CONEXõES
RECíPROCAS ENTRE A AMíGDALA E O CóRTEX CINGULADO ANTERIOR (ACC), ASSIM COMO CONECõES
RECíPROCAS ENTRE A AMíGDALA E O CóRTEX ORBITOFRONTAL (OFC).
GABA, ansiedade e benzodiazepínicos
GABA é um neurotransmissor chave envolvido na ansiedade e na ação ansiolítica de uma importante classe
de medicamentos, os benzodiazepínicos. O neurotransmissor GABA é o principal neurotransmissor
inibitório do SNC e tem um importante papel regulador na redução da atividade de muitos neurônios,
incluindo a amígdala. 
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O GABA é produzido a partir do aminoácido glutamato, graças as ações da enzima ácido glutâmico
descarboxilase. Depois de formado nos neurônios pré-sinápticos, GABA é transportado para o interior de
vesículas sinápticas por transportadores vesiculares de aminoácidos inibitórios (VIAAT), onde é
armazenado até a sua liberação na sinapse durante a neurotransmissão inibitória. As ações do GABA podem
ser finalizadas por meio da enzima GABA transaminase (que inativa o neurotransmissor GABA).
Existem 3 principais tipos de receptores de GABA, sendo eles: GABA-A, GABA-B e GABA-C, no entanto, de
importância para o tratamento da ansiedade, vamos nos limitar ao receptor GABA-A. Os ansiolíticos
atualmente disponíveis são agonistas neste receptor somente, sendo os receptores GABA-B e GABA-C
responsáveis por outras funções no organismo. O GABA-A é um receptor ionotrópico que contém um canal
de Cl . A  atividade ansiolítica é decorrente do aumento do influxo de Cl , o que causa uma
hiperpolarização, isto impede a despolarização e potenciais de ação excessivos (a hiperatividade de alguns
grupos de neurônios), como ocorre na ansiedade patológica.
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Legenda: SíNTESE DO NEUROTRANSMISSOR GABA: A ENZIMA áCIDO GLUTâMICO DESCARBOXILASE
CONVERTE O PRECURSOR GLUTAMATO AO áCIDO GAMA-AMINOBUTíRICO (GABA), QUE é O PRINCIPAL
NEUROTRANSMISSOR INIBITóRIO DO SNC. APóS A PRODUçãO, O GABA é TRANSPORTADO ATé AS
VESíCULAS PELO TRANSPORTADOR VESICULAR DE AMINOáCIDO INIBITóRIO (VIAAT). O GABA FICA
ARMAZENADO EM VESíCULAS ATé A SUA LIBERAçãO NA FENDA SINáPTICA.
Legenda: RECEPTOR GABA-A
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As   drogas   usadas   para   aliviar   a   ansiedade   são   chamadas   de ansiolíticos. A maior parte
dessas drogas pertence à classe dos hipnóticos e sedativos, um grupo de drogas com atividade
depressora do SNC. Os depressores do SNC incluem os barbitúricos, os benzodiazepínicos e o
álcool. Todos eles reduzem a excitabilidade neuronal, potencializando os efeitos inibitórios do
 neurotransmissor GABA.
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório nos sistema nervoso, ele tem receptores   na
 maioria  das  células  do  SNC  para  exercer  efeitos   inibitórios difundidos. O complexo GABA /
GABA-A regula um canal de cloreto (Cl-), que aumenta a corrente de cloreto para dentro da célula
para mover o potencial de membrana para  longe  do  limiar  de  disparo.  Dessa  forma,  agonistas
 GABAérgicos produzem uma hiperpolarização local, ou potencial inibitório pós-sináptico, e inibem
o disparo celular.
Para ser considerado um ansiolítico, uma droga deve aliviar os sentimentos de tensão e
preocupação e sinais de estresse, que são típicos do indivíduo ansioso. Drogas que aliviam a
ansiedade frequentemente também produzem um estado calmo e relaxado, com tontura e lentidão
do pensamento, incoordenação e tempo de reação prolongado.
Benzodiazepínicos (BZD)
Os benzodiazepínicos têm sítio de ligação ao receptor receptor GABA-A  e funcionam como moduladores
alostéricos positivos, ou seja, quando um BZD se liga (agonista) em GABA-A, ocorre alterações neste
receptor que aumentam a afinidade do GABA (neurotransmissor), ao receptor GABA-A. Uma vez esse
receptor ativado por GABA, ocorre um aumento na frequencia de abertura de canal de Cl o que resulta em
uma hiperpolarização. Na ausência de GABA, no entanto, os BZD não têm efeito na abertura do canal de Cl .
Como é de se esperar, a adição de um antagonista competitivo de BZD, como o flumazenil, impede a
potencialização da ação do GABA induzida por BZD, mas não afeta a hiperpolarização induzida pelo
neurotransmissor.
Todos os BZD têm estrutura molecular e mecanismos de ação similares. A escolha de um BZD específico
para uma situação terapêutica depende primariamente da velocidade de início e duração da ação da droga.
A duração de ação é determinada por (1) diferenças em seus métodos de biotransformação e (2) a extensão
da redistribuição a depósitos inativos, como músculo esquelético e gordura. Os BZD de longa duração
passam por diversos passos metabólicos para produzir múltiplos metabólitos ativos que podem ter meias-
vidas de 60 horas ou mais. Isto pode ser problemático para indivíduos idosos, que podem acumular
rapidamente droga no corpo devido à redução na capacidade metabólica.
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Reaçõesadversas: os BZD em superdosagem aguda são consideravelmente menos perigosos do que outros
agentes hipnóticos. Eles causam sono prolongado, sem depressão grave da respiração ou da função
cardiovascular. Entretanto, na presença de outros depressores do SNC, particularmente o álcool, os BZD
podem causar depressão respiratória grave e até mesmo potencialmente fatal. A disponibilidade de um
antagonista eficaz, o flumazenil, significa que os efeitos de uma superdosagem aguda podem ser
neutralizados (o que não ocorre com os barbitúricos). Os principais efeitos colaterais dos BZD consistem em
sonolência, confusão, amnésia anterógrada e comprometimento da coordenação, que afeta
consideravelmente as habilidades manuais, como o desempenho de um motorista. Ocorre tolerância com
todos os BZD, bem como dependência. 
Vias de administração e usos terapêuticos dos BZD
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Fármaco
Vias de
administração
Exemplos de usos
terapêuticos
Comentários
Tempo de meia
vida T ½
 
Midazolam IV
Pré-anestésico e
anestésico geral
Muito utilizado para o
procedimento de
endoscopia
Curta: 3 a 6 horas
Alprazolam Oral
Transtorno de
ansiedade,
agarafobia
Pode ocorrer graves
sintomas de
abstinência
Intermediária: 11
– 20 horas
Lorazepam Oral, IM, IV
Transtorno de
ansiedade, estado
de mal epiléptico,
anestésico geral
IV
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Intermediária: 11
– 20 horas
Clonazepam Oral
Distúrbios
convulsivos,
tratamento da
mania aguda e
determinados
distúrbios de
movimento
Pode surgir tolerância
para o uso como
anticonvulsivante
Prolongada: 24 a
48 horas
Diazepam Oral, IM, IV, Retal
Transtorno de
ansiedade, estado
de mal epiléptico,
relaxamento
muscular
esquelético, pré-
medicação
anestésica,
abstinência de
álcool
Benzodiazepínico    
 protótipo
Prolongada: 24 a
48 horas.
Triazolam Oral Insônia          ------------------
Ação curta: 3 a 6
horas
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M t b lit ti
Barbitúricos
Ex.: Fenobarbital 
Atuam por mecanismo de ação semelhante ao BZD, exceto de que os barbitúricos podem estimular
receptores GABA-A mesmo sem ação de GABA (neurotransmissor), além disso ocorre o aumento do tempo
de abertura do canal de Cl e não da frequencia como mencionado para os BZD. Na prática clínica, não se
utiliza mais barbitúricos na ansiedade (por termos disponibilidade de fármacos mais seguros).
SEROTONINA, ESTRESSE E ANSIEDADE
A serotonina é um neurotransmissor chave que inerva a amígdala e se sabe que antidepressivos que
aumentam a concentração de serotonina pelo bloqueio do seu transportador (SERT), são também
eficazes na redução dos sintomas da ansiedade e do medo.
Agonista parcial do receptor serotoninérgico 5-HT1A
A   importância  da  5-HT  (serotonina)  reflete-se  no  uso  clínico  da buspirona, um agonista parcial nos
receptores 5-HT1   utilizado no tratamento da ansiedade fraca ou moderada. O mecanismo de ação da
buspirona é complexo e ainda não está totalmente esclarecido. É possível que a buspirona atue sobre
receptores pré-sinápticos inibitórios, reduzindo assim a liberação de 5-HT e de outros mediadores.É
importante salientar que são necessários dias ou semanas para que a buspirona produza seu efeito no
homem, sugerindo que mecanismos indiretos de adaptação de receptores podem estar envolvidos.
A buspirona não causa perda de coordenação motora, e não foram relatados efeitos de abstinência e nem
mesmo toxicidade grave causando depressão respiratória. A diferença é que a buspirona não é um depressor
do SNC. O que lhe confere uma vantagem com menor risco de intoxicação, apesar de maior demora para
inicio dos efeitos.
Reações adversas: náusea, vertigens, cefaleia e inquietação, que geralmente parecem ser menos incômodos
do que os efeitos colaterais dos BZD.
ATIVIDADE FINAL
Sobre os benzodiazepínicos, estão corretas as afirmações abaixo,
exceto:
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A
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A. Os BZD aumentam a afinidade do GABA ao receptor GABA A, resultando na abertura de canal de Cl e
hiperpolarização do neurônio.
B. Causam sonolência, por isso são classificados também como hipnóticos. Este efeito é mais
pronunciado nas drogas de maior tempo de meia-vida.
C. O diazepam é também um relaxante muscular. Devido ao tempo de meia vida prolongado deve-se ter
cuidado na administração deste medicamento para um paciente idoso.
D. O midazolam é um BZD de ação prolongada, podendo permanecer no organismo entre 1 a 3 dias.
Podemos afirmar que   buspirona tem como desvantagem (quando
comparada ao uso dos benzodiazepínicos):
A. Menor toxicidade.
B. Maior tempo para obtenção dos efeitos ansiolíticos.
C. Assim como os BZD, a buspirona é também um depressor do SNC, o que favorece o tratamento da
ansiedade.
D. Causa extrema sonolência, ainda mais pronunciada que os BZD.
O mecanismo de ação dos benzodiazepínicos pode ser resumido na
afirmação:
A. É agonista dos receptores serotonérgicos 5HT 1A.
B. Agonista GABA A, aumentando a afinidade do neurotransmissor glutamato pelo receptor GABA A e
aumentanado o influxo de Cl que é responsável pela hiperpolarização do neurônio.
C. Agonista GABA A, aumentando a afinidade do neurotransmissor GABA pelo receptor GABA A e
aumentanado o influxo de Cl que é responsável pela hiperpolarização do neurônio.
D. Agonista GABA A, aumentando a afinidade do neurotransmissor GABA pelo receptor GABA A e
aumentanado o influxo de Ca que é responsável pela hiperpolarização do neurônio.
REFERÊNCIA
FUCHS, F.D; WANNMACHER L. Farmacologia Clínica. 4º ed. Editora Guanabara Koogan.
GOODMAN; GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ª ed Editora MCGraw-Hill.
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2+
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RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia.   6º ed. Editora Guanabara Koogan.
STAHL S. M. Psicofarmacologia. Bases neurocientíficas e aplicações práticas. 3º ed. Editora Guanabara
Koogan.
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