Farmacologia dos Anticonvulsivantes

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Farmacologia dos Anticonvulsivantes
COMPREENDER OS PRINCIPAIS TIPOS DE CRISES EPILÉPTICAS E OS MEDICAMENTOS UTILIZADOS PARA
O TRATAMENTO, ASSIM COMO OS RESPECTIVOS MECANISMOS DE AÇÃO E PRINCIPAIS REAÇÕES
ADVERSAS.
AUTOR(A): PROF. TATIANA CRISTINA FERREIRA ARAMINI
AUTOR(A): PROF. VIVIANI MILAN FERREIRA RASTELLI
As epilepsias são distúrbios comuns e frequentemente devastadores. É um mal conhecido da humanidade
desde a antiguidade. Quando seus mecanismos fisiopatológicos ainda eram desconhecidos, acreditava-se
que os indivíduos eram possuídos por espíritos maléficos ou havia poderes especiais. Muitas vezes esses
indivíduos eram afastados das pessoas e colocados em “colônias epilépticas”. Mesmo recentemente, o
diagnóstico da doença traz consigo um estigma social que pode afetar todos os aspectos da vida cotidiana,
como dirigir, conseguir um emprego e oportunidades educacionais.
De todos os transtornos neurológicos crônicos, a epilepsia é a mais comum, afetando entre 1 - 3% da
população e aproximadamente 10% da população pode ter uma ou mais crises convulsivas durante sua vida.
O termo crise epiléptica refere-se a uma alteração transitória do comportamento, decorrente de
deflagrações de potenciais de ação rítmicos e desordenados que ocorrem com um determinado grupo de
neurônios. As crises epilépticas parecem se iniciar no córtex cerebral e não em outras áreas do SNC com o
tálamo, tronco encefálico ou cerebelo. O local exato da descarga no córtex, assim com a sua extensão são os
fatores determinantes da sintomatologia clínica apresentada, podendo   variar   desde   uma   perda   de
 consciência  de poucos segundos até crises de duração prolongada. Caracteriza-se um paciente epiléptico
aquele que apresenta crises epilépticas de repetição.
Há diferentes tipos de crises epilépticas, por isso é importante atentar à classificação para escolha do
tratamento. Os fármacos disponíveis atualmente permitem um controle satisfatório das crises em torno de
70% a 75%.
 
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VAMOS LEMBRAR O QUE é UM POTENCIAL DE
AçãO
A membrana celular possui inúmeras estruturas proteícas que funcionam como "portas" de
passagem de íons Na e K . Quando o neurônio está em repouso, estas portas estão fechadas.
Quando ocorre um estímulo, os canais de Na abrem imediatamente e o Na que estava
inicialmente em maior concentração no meio extra celular, sofre um influxo e aumenta a sua
concentração no meio intracelular. Este brusco influxo de cargas positivas faz com que o potencial
da membrana, que era da ordem de -65mV (potencial de repouso), passe a aproximadamente
+35mV. Essa mudança de potencial denomina-se despolarização, que é a primeira fase do potencial
de ação.Assim que isso ocorre é gerado uma corrente elétrica ao longo do axônio (é uma corrente
auto-propagável, conhecido como fenomeno "tudo ou nada"). Esta fase é denominada potencial de
ação. Este neurônio poderá liberar neurotransmissores, que irão estimular outros grupos de
neurônios, e assim quanto mais estímulos, mais potenciais de ação. É justamente esta alta
excitabilidade que ocorrendo nas crises epilépticas.
Por essa razão, existem medicamentos que bloqueiam estes canais de Na dependentes de
voltagem, impedindo estes processos.
POTENCIAL DE AçãO
O QUE é UMA CRISE PARCIAL OU GENERALIZADA?
As crises são fundamentalmente classificadas em parciais ou generalizadas. Uma crise parcial é
aquela em que a descarga neuronal começa focalmente em uma área do córtex (as crises parciais
ainda podem ser classificadas como  parcial simples ou parcial complexa) que será detalhado
abaixo. Ainda, as crises podem ser generalizadas, ou seja, é quando a descarga neuronal ocorre nos
dois hemisférios cerebrais de forma simultânea. É importante destacar também que uma crise
parcial pode evoluir para uma crise generalizada. Veja mais detalhes sobre estas crises no texto
abaixo "classificação das crises epilépticas".
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CRISE CONVULSIVA GENERALIZADA
Classificação das crises epilépticas
PARCIAIS
Crises parciais simples: Não são associadas com alterações da consciência, porque essas crises iniciam e
normalmente permanecem em uma pequena área do cérebro. Por isso, unicamente uma modalidade
neurológica é afetada durante a crise e resulta em sintomas que depende da área em que ela ocorre. Por
exemplo, crises que ocorrem no córtex motor primário produzem movimentos clônicos das mãos.
Crises parciais complexas: Está associada ao comprometimento da consciência.  A maioria das crises
parciais complexas inicia-se no lobo temporal. Normalmente o paciente está desperto com olhar fixo, mas
não responde a estímulos externos. Além disso, pode também ocorrer movimentos autonômicos e
repetitivos, como movimentos de mastigação, por exemplo.
GENERALIZADAS
Crises generalizadas: Envolvem todo o cérebro, incluindo o sistema reticular, produzindo assim atividade
elétrica anormal  por ambos os hemisférios. A perda imediata da consciência é característica das crises
generalizadas.
Principais crises generalizadas:
1) Ataque Tônico-clônico, também chamada de “Grande mal”: Caracterizada por rigidez tônica de todas as
extremidades seguidas por tremores. Fase clônica: contração maciça do corpo, após essa fase ocorre o
estado de torpor profundo e transitório (15 a 30 minutos) de estado letárgico e confuso.
2) Ataque de Ausência, também chamada de “Pequeno mal”: Perda súbita e breve da consciência e amnésia.
Pode não haver qualquer manifestação motora ou ocorrer leves contrações das pálpebras e automatismos.
Tem duração entre 10 a 30 segundos e pode ocorrer entre 50-100 vezes/dia.
3) Ataque Mioclônico: Contrações mioclônicas. Episódios simples ou múltiplos de espasmos incontroláveis.
4) Ataque Atônico: Perda súbita do tônus postural. Ocorre predominantemente em crianças.
5) Estado de mal epiléptico: Crises tônico-clônicas repetitivas em que o paciente pode ter crises
subsequentes, ou seja, sem ter  recuperação, podendo ficar nesse estado por horas.
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Para o tratamento das crises convulsivas está bem estabelecido na prática clínica o uso de
anticonvulsivantes (também chamados de antiepilépticos).
Já que a epilepsia ocorre devido a um aumento de  excitabilidade no SNC, o tratamento baseia-se
em reduzir a excitabilidade ou aumentar o potencial inibitório:
Nas crises está ocorrendo:
Aumento de PEPs (potencial excitatório pós sináptico)  
Redução de PIPs (potencial inibitório pós  sináptico)
O tratamento consiste em:
Redução de PEPs (potencial excitatório pós sináptico)  
Aumento de PIPs (potencial inibitório pós  sináptico)
Possíveis mecanismos de ação dos anticonvulsivantes
Inibição da função do canal de sódio: Fármacos como a fenitoína e a carbamazepina afetam a
excitabilidade da membrana por uma ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem. Com o
bloqueio dos canais de sódio não ocorre a despolarização, o que portanto, impede a formação de um novo
potencial de ação. Este bloqueio, entretanto, ocorre preferencialmente nas células que estão disparando
repetitivamente, e quanto maior a frequência de disparo, maior o bloqueio produzido.
Potencialização da ação do GABA: Fármacos como o fenobarbital e os benzodiazepínicos potencializam a
ativação dos receptores GABA A pelo neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico), o que resulta
na abertura de canais e aumento do influxo de Cl . A alta concentração de Cl caracteriza na
hiperpolarização deste neurônio, o que impossibilita um novo potencial de ação.
Inibição dos canais de cálcio: Alguns fármacos antiepilépticos têm efeitos discretos sobre os canais de
cálcio, mas somente a etossuximida especificamente bloqueia o canal de cálcio do tipo T, cuja ativação
acredita-sedesempenhar um papel na descarga rítmica associada com as crises de ausência.
FÁRMACOS QUE BLOQUEIAM OS CANAIS DE Na
 
FENITOÍNA
A fenitoína é um bloqueador de canais de sódio, impedindo o excesso de PEPs (potencial excitatório pós
sináptico). É eficaz em todos os tipos de crises parciais e convulsões tônico-clônicas (grande mal), exceto na
crise de ausência (pequeno mal).
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Reações adversas: diplopia, ataxia, hirsutismo (particularmente incômodo para mulheres jovens),
hiperplasia gengival (ocorre em 20% dos pacientes em tratamento crônico). O baixo potencial para
sonolência (quando comparado a diversos outros anticonvulsivantes), confere um benefício para a
fenitoína.
Outras indicações: Alguns casos de neuralgia do trigêmeo podem responder ao tratamento com fenitoína,
embora a carbamazepina seja preferida para esta indicação.
CARBAMAZEPINA
A carbamazepina está quimicamente relacionada com os antidepressivos tricíclicos. Assim como a
fenitoína, a carbamazepina bloqueia canais de sódio, impedindo o excesso de PEPs (potencial excitatório
pós sináptico). Os usos clínicos também são os mesmos da fenitoína. Evidências mais recentes, entretanto,
demonstram que a carbamazepina é eficaz em pacientes maníacos depressivos, incluindo pacientes
refratários ao tratamento com carbonato de lítio, o que se justifica a preferência por carbamazepina nesta
situação. Não é eficaz na crise de ausência.
A intoxicação aguda com carbamazepina pode resultar em estupor ou coma, irritabilidade e depressão
respiratória.
Reações adversas: sonolência, vertigem, náuseas, vômitos, ataxia, diplopia e visão turva.
Interações medicamentosas: Carbamazepina é indutora enzimática para vários medicamentos, por
exemplo, os anticoncepcionais. Com o aumento da metabolização e eliminação dos anticoncepcionais
poderá haver risco de gestação neste tratamento concomitante.
OXCARBAZEPINA
Trata-se de um pró-fármaco, cujo mecanismo de ação e indicações é semelhante ao da carbamazepina.
É um indutor enzimático menos potente quando comparado a carbamazepina.
Reações adversas: fadiga, tontura, sonolência.
LAMOTRIGINA
Também bloqueia os canais de sódio dependentes, reduzindo a excitabilidade no sistema nervoso central.
Entretanto, a lamotrigina é eficaz em um espectro mais amplo de crises epilépticas, possivelmente através
de mecanismos diferenciados aos fármacos anteriores. Embora tais mecanismos não estejam totalmente
elucidados, parece que lamotrigina também pode atuar inibindo a liberação de glutamato (importante
neurotransmissor excitatório).
Lamotrigina é útil como monoterapia ou coadjuvante de crises parciais e tônico-clônicas. Adicionalmente,
é eficaz na síndrome Lennox-Gastaut, que se caracteriza por vários tipos de convulsões, retardo mental e
refratariedade no tratamento com outros anticonvulsivantes.
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Reações adversas: tontura, ataxia, náusea, vômitos, borramento visual.
TOPIRAMATO
O topiramato exerce ações sinérgicas além do bloqueio de canal de sódio regulados por voltagem. Além
disso, é capaz de ativar os receptores GABA A pós sináptico e limita a ativação de receptores de glutamato.
Indicações semelhantes a lamotrigina (inclusive para síndrome Lennox-Gastaut). Não é eficaz na crise de
ausência.
Reações adversas: sonolência, fadiga, nervosismo, perda de peso.
ÁCIDO VALPRÓICO
É um fármaco com ações sinérgicas. Além do bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem, o ácido
valpróico também bloqueia canais de cálcio tipo T em neurônios talâmicos (Importante: é esta
excitabilidade mediada por canais de cálcio nos neurônios talâmicos que justifica a crise de ausência
“pequeno mal”), por este motivo o ácido valpróico também é efetivo nas crises de ausência.
Adicionalmente, estudos invitro comprovam que ácido valpróico estimula a síntese de GABA e inibe a sua
degradação, estas respostas ocorrem pela ativação da enzima ácido glutâmico descarboxilase e inibição da
GABA transaminase, respectivamente.
Reações adversas: náuseas, vômitos, ganho de peso, perda de cabelo, hepatotoxicidade, menor incidência de
sonolência. 
ENVOLVIMENTO DO GABA
Temos que lembrar que GABA é o principal neurotransmissor inibitório no SNC. Sendo assim,
aumentar as ações do GABA também é efetivo no tratamento da epilepsia.
FÁRMACOS QUE AUMENTAM A ATIVIDADE GABAérgica
BARBITÚRICOS
Os barbitúricos, como o fenobarbital, aumenta a afinidade do receptor GABA-A pelo GABA
neurotransmissor. Como resultado desta ligação agonista entre GABA e GABA-A receptor, ocorre o aumento
da duração da abertura dos canais de cloreto ativados pelo GABA. Vale lembrar que o fenobarbital também
abre diretamente o canal de Cl do receptor GABA-A sem a presença do neurotransmissor GABA, o que não
acontece para os benzodiazepínicos.
Reaçoes adversas: sonolência é o efeito mais comum que ocorre com todos os pacientes no início do
tratamento, mas há tolerância no uso crônico. Nistagmo e ataxia podem ocorrer em doses excessivas. Em
caso de intoxicações graves (mediadas por potencialização de efeitos depressores no SNC, como, por
exemplo, fenobarbital + álcool), pode ocorrer hipotensão, hipóxia, depressão respiratória e óbito.
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Outros barbituricos: tiopental e pentobarbital, porém são utilizados como medicação anestésica ou
hipnótico pré-anestésico, respectivamente.
BENZODIAZEPÍNICOS
Mecanismo de ação é similar ao fenobaarbital: aumenta a afinidade de GABA (neutrotransmissor) com
GABA-A receptor, o que resulta em uma maior frequência da abertura dos canais de Cl . Praticamente todos
os benzodiazepínicos (que são utilizados para o tratamento da ansiedade) também podem ter efetividade
em crises convulsivas, mas o clonazepam e lorazepam são amplamente utilizados. O diazepam é utilizado
especialmente para tratar mal epiléptico (devido ao seu alto T ½).
Reações adversas: sonolência e letargia. São mais seguros que o fenobarbital com relação à toxicidade, mas
também são depressores do SNC. Outra diferença entre os barbitúricos e os benzodiazepínicos é que existe
um antagonista em casos de intoxicação e/ou erros de administração com benzodiazepínicos. Trata-se do
fármaco Flumazenil.
VIGABATRINA
É um fármaco mais recente e indicado para tratamento de convulsões complexas refratárias dos adultos e
também para espasmos infantis.
Mecanismo de ação: inibe irreversivelmente a enzima GABA transaminase (que faz a degradação do GABA).
Com este efeito o neurotransmissor inibitório aumenta o tempo de meia vida e suas ações no SNC.
Reações adversas: sedação, sonolência, fadiga e concentração prejudicada. Alteração no campo visual
(perda visual bilateral progressiva) pode ocorrer com o uso de vigabatrina, sendo uma contra-indicação
para pacientes com alteração clínica significativa no campo visual pré-existente.
GABAPENTINA
A gabapentina é um agonista GABA-A mimetizando as ações do GABA neurotransmissor inibitório.
Reações adversas: Em geral é bem tolerada, mas as reações incluem sonolência, ataxia, tontura e fadiga.
 
CRISE DE AUSÊNCIA: BLOQUEIO DE CANAIS DE CA
DO TIPO T
 
ETOSSUXIMIDA
Importante fármaco para o tratamento das crises de ausência.
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Mecanismo: reduz as correntes de Ca2+ (correntes do tipo T) de neurônios talâmicos. O tálamo representa
papel importante para a fisiopatologia das crises de ausência. São as correntes do tipo T de alta amplitude
que são responsáveis pelas deflagrações dos potenciais de ação e provavelmente desempenham um papel
importante na atividade excitatória talâmica. A etossuximida é eficaz na crise de ausência, mas não é eficaz
nas crises generalizadas.
Reações adversas: náuseas, vômitos, anorexia, sonolência, letargia, tontura, cefaleia e soluço (normalmente
o paciente desenvolve tolerância para tais efeitos). Ainda,urticária e reações alérgicas (incluindo síndrome
de Stevens-Johnson) foram atribuídas ao fármaco. 
INTERAçõES MEDICAMENTOSAS
Vários anticonvulsivantes são indutores enzimáticos em diversos subtipos de enzimas do citocromo
P450. Desta forma temos documentado na literatura diversas interações medicamentosas que
resultam em falta de eficácia. Por exemplo: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, ácido valpróico
podem interferir um no metabolismo do outro quando administrados concomitantemente.
Podemos observar, com frequência, pacientes que utilizam dois, três, ou quatro anticonvulsivantes
e ainda sim apresentam convulsões. Outros medicamentos, (não somente os anticonvulsivantes)
podem ser afetados através do aumento do metabolismo induzido por estes fármacos
anticonvulsivantes.
ATIVIDADE FINAL
A crise convulsiva ocorre devido a algumas alterações no sistema
nervoso central. É correto afirmar que:
A. O excesso de excitabilidade, mediada pelo neutrotransmissor GABA é responsável pela convulsão.
B. O excesso de excitabilidade, mediada pelo neutrotransmissor glutamato, pode ser responsável pela
convulsão.
C. A falta de inibição, mediada pelo neurotransmissor glutamato, pode ser responsável pela convulsão.
D. A convulsão ocorre devido a uma redução da excitabilidade e aumento de processos inibitórios do
SNC.
Todas as alternativas sobre o fenobarbital abaixo estão corretas, exceto:
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A. Aumenta a afinidade do GABA neurotransmissor pelo receptor GABA A, resultando em abertura de
canal de cloro e hiperpolarização do neurônio.
B. Aumenta o tempo / duração de abertuta do canal de cloro. Diferentemente dos benzodiazepínicos
que aumentam a frequencia. 
C. Um fármaco antagonista que pode ser utilizado para reversão de intoxicação é o Flumazenil.
D. É um depressor do sistema nervoso central, em casos de altas doses e associação com álcool pode ser
potencialmente fatal.
As crises de ausência podem ser tratadas com fármacos que atuam pelo
seguinte mecanismo de ação:
A. Bloqueadores de canal de Na  dependentes de voltagem. Por exemplo, com o fármaco fenitoína.
B. Bloqueadores da GABA transaminase, aumentando a produção do neurotransmissor GABA. Por
exemplo, com o uso de vabapentina.
C. Bloqueadores da GABA transaminase, reduzindo a degradação do GABA e aumentando os seus
efeitos inibitórios no SNC. Por exemplo, com o uso de vigabatrina.
D. Bloqueio dos canais de Ca (correntes do tipo T) de neurônios talâmicos. Um fármaco efetivo é
a Etossuximida. 
REFERÊNCIA
GOODMAN; GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 11ª ed Editora MCGraw-Hill.
RANG, H. P.; DALE, M. M.; RITTER, J. M. Farmacologia.   6 ed. Editora Guanabara Koogan.
FUCHS, F.D; WANNMACHER L. Farmacologia Clínica. 4º ed. Editora Guanabara Koogan.
 
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