Glândulas Adrenais e Hormônios

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ANATOMIA: as duas glândulas adrenais, cada uma pesando ~4g, localizam-se nos polos superiores dos rins. Cada glândula é composta de duas partes distintas:
1) Medula adrenal: consiste nos 20% centrais da glândula; ela secreta os hormônios epinefrina e norepinefrina, em resposta ao estímulo simpático.
2) Córtex adrenal: secreta corticosteroides; esses hormônios são sintetizados a partir do colesterol esteroide e possuem fórmulas químicas semelhantes.GLÂNDULAS ADRENAIS:
ZONA RETICULAR
ZONA FASCICULADA
ZONA GLOMERULOSA
SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS ADRENOCORTICAIS:
CORTICOSTEROIDES: MINERALOCORTICOIDES, GLICOCORTICOIDES E ANDRÓGENOS
Os dois principais tipos de hormônios adrenocorticais, os mineralocorticoides e os glicocorticoides, são secretados pelo córtex adrenal. Além desses, é secretada pequena quantidade de hormônios sexuais, em especial hormônios androgênicos.
Mineralocorticoides: afetam principalmente os eletrólitos do LEC, em especial sódio e potássio;
Glicocorticoides: exercem importantes efeitos que aumentam a [glicose] sanguínea;
Mais de 30 esteroides foram isolados do córtex adrenal, mas dois deles são de suma importância para a função endócrina normal do corpo humano:
Aldosterona: é o principal mineralocorticoide;
Cortisol: é o principal glicocorticoide;
CÓRTEX ADRENAL: o córtex adrenal tem três camadas distintas:
1) ZONA GLOMERULOSA: fina camada de células (15%), localizada logo abaixo da cápsula. Secretam quantidade significativa de aldosterona.
2) ZONA FASCICULADA: é a camada do meio e a mais larga (75% do córtex). Secreta os glicocorticoides cortisol e corticosterona, bem como pequena quantidade de androgênios e estrogênios adrenais. 
3) ZONA RETICULAR: é a camada mais profunda. Secreta os androgênios adrenais, bem como pequena quantidade de estrogênios e alguns glicocorticoides.
ALDOSTERONA
CORTISOL
ANDROGÊNIOS
Os hormônios adrenocorticais são esteroides derivados do colesterol: todos os hormônios esteroides humanos, incluindo os produzidos pelo córtex adrenal, são sintetizados a partir do colesterol. Embora as células possam produzir algum colesterol de novo (a partir do acetato), a maior parte (80%) do colesterol é importada do sangue na forma de LDL e HDL. O colesterol livre é então esterificado e armazeno nas gotículas de lipídio no citoplasma das células do córtex da adrenal. O colesterol armazenado é continuamente transformado em colesterol livre pela hidrolase de éster de colesterol. Esse processo aumenta em resposta ao estímulo à síntese do cortisol (p. ex., ACTH).
Uma vez o colesterol no interior da célula, ele é transportado para as mitocôndrias, onde é clivado pela enzima colesterol desmolase, formando pregnenolona (uma vez convertido, essa molécula não consegue mais sair da célula); essa é a etapa limitante na formação de esteroides adrenais. No córtex adrenal, esse estágio inicial é estimulado pelos diferentes fatores que controlam a secreção hormonal. Por exemplo, tanto o ACTH (que estimula a secreção de cortisol) quanto a angiotensina II (que estimula a secreção de aldosterona) aumenta a conversão de colesterol em pregnenolona.
PREGNENOLONA
ANDROSTENEDIONA
CORTISOL
ALDOSTERONA
COLESTEROL
Obs.: PREGNENOLONA: pode seguir por diferentes vias para formar os seguintes produtos:
- ALDOSTERONA (principalmente na zona glomerulosa);
- CORTISOL (principalmente na zona fasciculada);
- ANDRÓGENOS E ESTRÓGENOS: a zona reticulada utiliza os intermediários da zona fasciculada para sintetizar andrógenos e estrógenos. Essa zona não tem a colesterol desmolase.
Como o fluxo sanguíneo é dirigido para o centro, o hormônio produzido nas camadas superficiais acaba influenciando a produção nas zonas mais profundas.
Os hormônios adrenocorticais se ligam a proteínas plasmáticas: quase todo cortisol plasmático (até 95%) se liga a proteínas plasmáticas, especialmente a globulina ligadora de cortisol (ou transcortina) e, em menor quantidade à albumina. Esse alto grau de ligação reduz a velocidade de eliminação de cortisol do plasma. Já no caso da aldosterona, apenas 60% liga-se a proteínas plasmáticas, o que explica porque sua meia vida é mais curta. A ligação dos esteroides adrenais às proteínas plasmáticas pode servir como reservatório para diminuir as rápidas flutuações nas [hormônios] livres.
Os hormônios adrenocorticais são metabolizados no fígado: os esteroides adrenais são degradados, principalmente no fígado e conjugados, formando, especialmente, ácido glicurônico e, em menor quantidade sulfatos. Essas substâncias são inativas. Cerca de 25% desses conjugados são excretados na bile, e em seguida nas fezes.
FUNÇÃO DOS MINERALOCORTICOIDES:
ALDOSTERONA: é o principal mineralocorticoide secretado pelas adrenais.
A perda total da secreção adrenocortical provoca a morte de 3 dias a 2 semanas a menos que a pessoa receba reposição considerável de sal ou injeção de mineralocorticoides.
Sem os mineralocorticoides , a [K+], no LEC, eleva-se acentuadamente, Na+ e Cl- são rapidamente eliminados do organismo e os volumes totais do LEC e do sangue são muito reduzidos. A pessoa rapidamente apresenta redução do débito cardíaco que progride para choque e óbito.
Efeitos renais e circulatórios da aldosterona:
a) A aldosterona aumenta a reabsorção tubular de sódio e a secreção de potássio: assim a aldosterona faz com que o sódio seja conservado no LEC, enquanto o potássio é excretado na urina.
Excesso de aldosterona no plasma: aumenta a quantidade total de Na+ e reduz a quantidade de K+ no LEC;
Ausência de aldosterona no plasma: causa a perda transitória de 10-20g de Na+ na urina/dia; K+ é rigorosamente conservado no LEC;
b) O excesso de aldosterona aumenta o volume do líquido extracelular e a pressão arterial mas apresenta apenas pequeno efeito sobre a concentração plasmática de sódio: embora a aldosterona provoque efeito na redução da excreção renal de Na+, a [Na+] no LEC eleva-se muito pouco; isso ocorre porque quando o Na+ é reabsorvido pelos túbulos, ocorre a absorção osmótica simultânea de quantidade quase equivalente de água. Portanto, o volume do LEC aumenta tanto quanto a quantidade de Na+ retido sem grande alteração da [ ] desse íon. O aumento do volume do LEC mediado por aldosterona leva ao aumento da pressão arterial. A elevação da pressão arterial então aumenta a excreção renal de sal (natriurese de pressão) e água (diurese de pressão). Essa normalização da excreção de sal e de água pelos rins como resultado da natriurese e diurese de pressão é chamada de escape de aldosterona; assim é mantido o balanço entre a ingestão e a eliminação de sal e água pelos rins, apesar do excesso contínuo de aldosterona.
c) O excesso de aldosterona provoca hipocalemia e fraqueza muscular; a deficiência de aldosterona provoca hipercalemia e toxicidade cardíaca;
d) O excesso de aldosterona aumenta a secreção tubular de H+ e provoca alcalose: a aldosterona provoca a secreção de H+ em troca pelo Na+ nas células intercaladas dos túbulos corticais , o que reduz a [H+] no LEC, causando alcalose metabólica.
e) A aldosterona estimula o transporte de sódio e potássio nas glândulas sudoríparas e salivares e nas células epiteliais intestinais;
MECANISMO CELULAR DE AÇÃO DA ALDOSTERONA:
Devido à lipossolubilidade, a aldosterona difunde-se facilmente para o interior das células epiteliais tubulares;
No citoplasma dessas células epiteliais tubulares, a aldosterona combina-se com receptores mineralocorticoides (MP);
O complexo aldosterona-receptor ou o produto desse complexo difunde-se para o núcleo, onde pode passar por maiores alterações, induzindo finalmente uma ou mais porções do DNA a formar um ou mais tipos de RNAm, relacionados ao processo de transporte de sódio e potássio;
O RNAm difunde-se de volta para o citoplasma onde, agindo em conjunto com os ribossomos, provoca a formação de proteínas – podem ser enzimas (ex.: adenosina trifosfatase sódio-potássio); ou proteínas de transporte de membrana (ex.: ENaC – canais epiteliaisde sódio);
Assim, a aldosterona não apresenta efeito imediato sobre o transporte de sódio; ao contrário; esse efeito ocorre somente após a sequência de eventos que levam à formação das substâncias intracelulares específicas necessárias para o transporte.
POSSÍVEIS AÇÕES NÃO GENÔMICAS DA ALDOSTERONA E DE OUTROS HORMÔNIOS ESTEROIDES: acredita-se que essas ações não-genômicas sejam mediadas pela ligação de esteroides a receptores de membrana celular, conjugados a sistemas de segundos mensageiros. 
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE ALDOSTERONA:
São conhecidos quatro fatores que desempenham papéis fundamentais na regulação da secreção de aldosterona:
1. A elevação da [K+] no LEC aumenta muito a secreção de aldosterona;
2. A elevação da [angiotensina II] no LEC também aumenta acentuadamente, a secreção de aldosterona;
3. A elevação da [Na+] no LEC reduz muito pouco a secreção de aldosterona;
4. O ACTH formado pela adeno-hipófise é necessário para a secreção de aldosterona, mas tem pequeno efeito sobre o controle da secreção.
Por sua vez, a aldosterona age sobre os rins:
a. Contribuindo para a excreção do excesso de íons K+;
b. Aumentando o volume sanguíneo e a pressão arterial, normalizando assim, o nível de atividade do sistema renina-angiotensina.
Esses mecanismos de controle por feedback são essenciais para a manutenção da vida.
FUNÇÃO DOS GLICOCORTICOIDES:
Pelo menos 95% da atividade gliococorticoide das secreções adrenocorticais resulta da secreção de cortisol, também chamado de hidrocortisona. Além disso, pequena (embora significativa) atividade glicocorticoide é produzida pela corticosterona.
Efeitos do cortisol sobre o metabolismo de carboidratos:
Estímulo da gliconeogênese: o efeito metabólico mais conhecido do cortisol e de outros glicocorticoides é estimular a gliconeogênese pelo fígado. Isso resulta principalmente de dois efeitos do cortisol:
- O cortisol aumenta as enzimas necessárias para a conversão dos aa em glicose pelas células hepáticas;
- O cortisol provoca a mobilização de aa a partir dos tecidos extra-hepáticos, principalmente dos músculos.
Redução da utilização celular de glicose;
Elevação da [glicose] sanguínea e “diabetes adrenal”: tanto o aumento da gliconeogênese quanto a redução moderada da velocidade de utilização de glicose pelas células provocam a elevação da [glicose] sanguínea. Essa elevação por sua vez, estimula a secreção de insulina. No entanto, altos níveis de glicocorticoides reduzem a sensibilidade de muitos tecidos (especialmente mm esqueléticos e tecido adiposo) aos efeitos estimulantes da insulina. O aumento da [glicose] é em alguns casos tão grande (50% ou mais acima do normal) que a condição é chamada de “diabetes adrenal”.
Efeitos do cortisol sobre o metabolismo das proteínas:
Redução das proteínas celulares: redução dos depósitos de proteínas em, praticamente, todas as células corporais, exceto no fígado. Isso é causado pela redução da síntese de proteínas e também pelo maior catabolismo das proteínas já presentes na célula;
O cortisol aumenta as [ ] plasmáticas e hepáticas das proteínas: ao mesmo tempo em que as proteínas são reduzidas em todas as demais partes do corpo, as proteínas hepáticas são aumentadas. Além disso, as proteínas plasmáticas (produzidas pelo fígado e liberadas para a circulação) também se elevam;
Aumento dos aminoácidos sanguíneos, redução do transporte de aminoácidos para as células extra-hepáticas e aumento do transporte para células hepáticas: o menor transporte de aa para as células extra-hepáticas reduz suas [ ] intracelulares e, consequentemente a síntese proteica. No entanto, o catabolismo proteico continua a liberar aa das proteínas já existentes e essas difundem-se para fora da célula, aumentando a [ ] plasmática dos aa. Portanto, o cortisol mobiliza aa nos tecidos não-hepáticos, reduzindo as reservas teciduais de proteínas. A maior [ ] plasmática de aa e seu transporte aumentado para as células hepáticas, pelo cortisol, também poderiam ser responsáveis pela maior utilização de aa pelo fígado, causando efeitos como: (1) maior desaminação de aa pelo fígado; (2) aumento da síntese proteica pelo fígado; (3) maior formação de proteínas plasmáticas pelo fígado; (4) aumento da conversão de aa em glicose.
Efeitos do cortisol sobre o metabolismo de lipídios:
Mobilização dos ácidos graxos: esse efeito eleva a [AGL] no plasma, aumentando sua utilização para geração de energia. A maior mobilização de gorduras elo cortisol, combinada à maior oxidação de AG nas células, contribui para que os sistemas metabólicos celulares deixem de utilizar a glicose para a geração de energia e passem a utilizar AG em momentos de jejum ou outros estresses.
Obs.: obesidade causada por excesso de cortisol: pessoas com excesso de secreção de cortisol desenvolvem um tipo peculiar de obesidade, com deposição excessiva de gordura no tórax e na cabeça, gerando sinais clínicos chamados de “giba de búfalo” e “face em lua cheia”.
O cortisol é importante na resistência ao estresse e à inflamação: praticamente, qualquer tipo de estresse provoca aumento imediato e acentuado da secreção de ACTH pela hipófise anterior, seguido, minutos depois, por grande aumento na secreção adrenocortical de cortisol.
Cortisol impede o desenvolvimento da inflamação: o cortisol apresenta os seguintes efeitos na prevenção da inflamação:
O cortisol estabiliza as membranas dos lisossomos: a maior parte das enzimas proteolíticas liberadas por células lesadas que provocam inflamação, principalmente armazenadas nos lisossomos, é liberada em quantidades bem reduzidas;
O cortisol reduz a permeabilidade dos capilares: isso impede a perda de plasma para os tecidos;
O cortisol reduz a migração de leucócitos para a área inflamada e a fagocitose das células lesadas: isso porque o cortisol diminui a formação de prostaglandinas e de leucotrienos, que aumentam a vasodilatação, a permeabilidade capilar e a mobilidade dos leucócitos;
O cortisol suprime o sistema imune, reduzindo acentuadamente a reprodução de linfócitos T: a menor quantidade de células T e Acs na área inflamada reduz as reações teciduais que promoveriam o processo inflamatório;
O cortisol atenua a febre, principalmente por reduzir a liberação de interleucina-1 a partir dos leucócitos.
REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DE CORTISOL:
A secreção de cortisol é controlada quase que inteiramente pelo ACTH secretado pela adeno-hipófise.
A secreção de ACTH é controlada pelo Fator Liberador de Corticotropina do Hipotálamo: um importante fator liberador controla a secreção de ACTH; esse fator é chamado de fator liberador de corticotropina (CRF). É secretado no plexo capilar primário do sistema porta-hipofisário, na eminência mediana e, então transportado para a hipófise anterior, onde induz a secreção de ACTH. Os corpos celulares dos neurônios que secretam CRF localizam-se principalmente no núcleo paraventricular do hipotálamo.
ACTH: seu principal efeito sobre as células adrenocorticais é a ativação da adenilil-ciclase na membrana celular, o que induz a formação de AMPc. O AMPc, por sua vez, ativa as enzimas intracelulares que causam formação dos hormônios adrenocorticais, 
O estímulo a longo prazo do córtex adrenal pelo ACTH não apenas aumenta a atividade secretória, mas também provoca hipertrofia e proliferação das células adrenocorticias.
Efeito inibitório do cortisol sobre o hipotálamo e a hipófise anterior reduzindo a secreção de ACTH:
O cortisol apresenta efeitos de feedback negativo direto sobre:
(1) Hipotálamo > reduzindo a formação de CRF;
(2) Hipófise anterior > reduzindo formação de ACTH;
Ambos contribuem para a regulação da [ ] plasmática de cortisol.