Aula 10 Trombocitopoese

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TROMBOCITOPOIESE	
  &	
  DINÂMICA	
  PLAQUETÁRIA	
  
	
  -­‐	
   A	
   coagulação	
   envolve	
   diversos	
   elementos	
   para	
   que	
   haja	
   um	
   coagulo	
   bem	
   formado	
   (faz	
   o	
  tamponamento	
  de	
  uma	
  lesão	
  E	
  permite	
  o	
  fluxo	
  sanguíneo	
  dentro	
  do	
  vaso).	
  	
  	
  -­‐	
  O	
  sistema	
  de	
  coagulação	
  possui	
  três	
  grandes	
  atores:	
  as	
  plaquetas	
  (hemostasia	
  primária	
  =	
  interação	
  plaquetas	
   +	
   vasos),	
   fatores	
   de	
   coagulação	
   (formação	
   do	
   coágulo,	
   propriamente	
   dita,	
   formando	
   a	
  fibrina)	
  e	
  	
  sistema	
  de	
  fibrinólise	
  (degradação/dissolução	
  do	
  coágulo).	
  	
  -­‐	
   Coágulo:	
   agregado	
   de	
   plaquetas	
   junto	
   à	
   fibrinas	
  (estabilizadas	
   pelo	
   fator	
   de	
   coagulação	
   XIII)	
   e	
  hemácias	
   (quantidade	
   variável).	
   Lesões	
   arteriais	
  possuem	
  menos	
  hemácias	
  do	
  que	
  lesões	
  venosas.	
  	
  -­‐	
   A	
   formação	
   do	
   trombo	
   ocorre	
   com	
   a	
   detecção	
   da	
  lesão	
  vascular,	
  que	
  começa	
  com	
  as	
  plaquetas.	
  	
  -­‐	
  Plaquetas:	
  	
  São	
  produzidas	
  em	
  larga	
  escala	
  e	
  a	
  capacidade	
  de	
   produção	
   pode	
   aumentar	
   de	
   acordo	
   com	
   a	
  necessidade.	
  São	
   fragmentos	
   avermelhados	
   no	
   sangue	
  periférico.	
  Saem	
  prontas	
  dos	
  megacariócitos.	
  Não	
   representam	
   células,	
   são	
   fragmentos	
   celulares	
   dos	
   megacariócitos	
   -­‐	
   estes	
   vêm	
   de	
   um	
  precursor	
  comum	
  mieloide	
  (só	
  não	
  forma	
  linfócitos),	
  que	
  se	
  transforma	
  em	
  um	
  precursor	
  eritroide-­‐megacariocítico,	
  e	
  uma	
  das	
   linhagens	
   forma	
  o	
  megacarioblasto.	
  O	
  megacarioblasto	
  será	
  responsável	
  pela	
   formação	
   de	
   megacariócitos	
   e	
   assim,	
   plaquetas.	
   A	
   trombopoetina	
   está	
   relacionada	
   com	
   esse	
  processo.	
  Os	
   precursores	
   sofrem	
   seleção	
   gênica,	
   assim,	
   o	
   precursor	
   comum	
  mieloide	
   e	
   o	
   precursor	
  megacariocítico	
  utilizam	
  o	
  GATA-­‐1,	
  porém	
  o	
  megacariocítico	
  utiliza	
  também	
  o	
  FOG-­‐1,	
  que	
  vai	
  permitir	
  sua	
   diferenciação	
   em	
   megacarioblasto	
   até	
   a	
   formação	
   das	
   plaquetas.	
   As	
   citocinas	
   regulam	
   a	
  proliferação	
   e	
   a	
   diferenciação	
   das	
   células,	
   muitas	
   delas	
   já	
   são	
   sintetizadas	
   laboratorialmente.	
   A	
  trombopoetina	
   estimula	
   a	
   formação	
   de	
   plaquetas,	
   ao	
   passo	
   que	
   a	
   eritropoietina	
   estimula	
   a	
   de	
  hemácias.	
  A	
   trombopoetina	
  sintética,	
  por	
  não	
  ser	
  muito	
  purificada,	
  possuiu	
  uma	
  ação	
  pior	
  do	
  que	
  a	
  natural	
   e	
   além	
   disso,	
   estimulou	
   a	
   produção	
   de	
   anticorpos,	
   que	
   inibiam	
   até	
   a	
   trombopoetina	
  sintetizada	
  pelo	
  próprio	
  paciente	
  (endógena).	
  Por	
  outro	
  lado,	
  os	
  análogos	
  da	
  trombopoetina	
  possuem	
  estruturas	
  completamente	
  diferentes,	
  porém	
  conseguiram	
  estimular	
  a	
  diferenciação	
  para	
  a	
  formação	
  de	
   plaquetas	
   (utilizado	
   no	
   tratamento	
   da	
   PTI	
   –	
   Púrpura	
   Trombocitopênica	
   Idiopática:	
   destruição	
  plaquetária	
   por	
   um	
   sistema	
   imune,	
   exclusivamente).	
   A	
   PTI	
   é	
   relativamente	
   comum,	
   o	
   paciente	
   não	
  possui	
   alteração	
  de	
  nenhuma	
  outra	
   série,	
   apenas	
   das	
   plaquetas	
   (10-­‐15.000),	
   a	
  MO	
   está	
   normal	
   e	
   o	
  paciente	
  melhora	
  com	
  corticoterapia.	
  A	
  maioria	
  dos	
  pacientes	
  cronifica	
  e	
  alguns	
  param	
  de	
  responder	
  ou	
   só	
   respondem	
   com	
  o	
   uso	
   de	
   corticoide,	
   que	
   demanda	
   o	
   uso	
   do	
   análogo	
   da	
   trombopoetina	
   para	
  manter	
  o	
  estímulo.	
  A	
  trombopoetina	
  está	
  diretamente	
  envolvida	
  em	
  todos	
  os	
  passos	
  para	
  a	
  formação	
  das	
  plaquetas	
  e	
  para	
  o	
  aumento	
  do	
  estímulo	
  da	
  produção	
  plaquetária.	
  No	
  que	
  se	
  refere	
  à	
  produção	
  do	
  megacariócito	
   maduro,	
   temos	
   a	
   célula	
   pluripotente,	
   o	
   precursor	
   megacariocítico	
   (sob	
   estímulo	
   da	
  trombopoetina),	
  o	
  megacariócito	
  maduro.	
  A	
  IL-­‐3	
  tem	
  grande	
  importância	
  para	
  a	
  trombopoetina.	
  	
  	
  
	
   	
  
-­‐	
  Trombopoetina	
  (TPO)	
  	
   Hormônio	
  produzido	
  no	
  cromossomo	
  3	
  	
   Produção	
  principalmente	
  hepática,	
  um	
  pouco	
  renal	
  e	
  um	
  pouco	
  pelo	
  estroma	
  da	
  MO	
  	
   Regula	
  a	
  produção	
  de	
  plaquetas	
  na	
  MO	
  	
   Necessária	
  para	
  a	
  maturação	
  e	
  a	
  trombopoiese	
  Age	
  no	
  receptor	
  C-­‐MPL;	
  o	
  bloqueio	
  dele	
  bloqueia	
  a	
  unidade	
  formadora	
  de	
  colônia	
  dos	
  megacariócitos	
  (UFCM),	
  impactando	
  totalmente	
  a	
  produção	
  das	
  plaquetas.	
  Ou	
  seja,	
  uma	
  supressão	
  do	
  gene	
  desse	
  receptor	
  diminui	
  de	
  80-­‐90%	
  da	
  produção	
  de	
  plaquetas.	
  	
  A	
  interação	
  C-­‐MPL	
  –	
  TPO	
  leva	
  à	
  proliferação	
  e	
  diferenciação	
  de	
  todos	
  os	
  precursores	
  megacariocíticos,	
  mesmo	
  o	
  megacariócito	
  maduro.	
  Ativação	
  de	
  forma	
  semelhante	
  à	
  eritropoetina	
  também	
  é	
  feita	
  pela	
  JAK2,	
  responsável	
  por	
  fosforilar	
  e	
  ativar	
  as	
  vias	
  de	
  ativação,	
  principalmente	
  STAT-­‐3	
  e	
  STAT-­‐5.	
  Muitas	
  doenças	
  mieloproliferativas	
  estão	
  associadas	
  a	
  mutações	
  na	
  JAK2.	
  A	
  trombocitemia	
  essencial	
  é	
  uma	
  doença	
  causada	
  por	
  uma	
  mutação	
  na	
  JAK2,	
  na	
  qual	
  há	
  uma	
  grande	
  produção	
  de	
  plaquetas	
  e	
  o	
  receptor	
  é	
  constantemente	
  estimulado.	
  Possui	
  importância	
  para	
  estimular	
  todas	
  as	
  células	
  hematopoiéticas	
  primitivas.	
  Observou-­‐se	
  que	
  pacientes	
  com	
  a	
  medula	
  óssea	
  totalmente	
  sem	
  produzir,	
  por	
  uma	
  doença	
  chamada	
  Aplasia	
  –	
  não	
  tinha	
  nenhum	
  estímulo	
  de	
  produção,	
  após	
  receberem	
  um	
  análogo	
  do	
  receptor	
  da	
  TPO	
  passaram	
  a	
  produzir	
  as	
  três	
  séries	
  sanguíneas.	
  Foi	
  visto	
  que,	
  provavelmente,	
  a	
  célula	
  tronco	
  também	
  possui	
  receptor	
  para	
  esse	
  hormônio	
  e	
  poderia	
  resgatar	
  a	
  hematopoiese	
  de	
  pacientes	
  alguns	
  com	
  aplasia.	
  Sobrevida	
  de	
  células	
  hematopoiéticas	
  primitivas	
  (sem	
  TPO	
  cai	
  25%	
  hematopoiese	
  de	
  todas	
  as	
  linhagens)	
  
FUNÇÕES:	
  -­‐	
  Maturação	
  dos	
  megacariócitos	
  -­‐	
  Formação	
  de	
  grânulos	
  específicos	
  nas	
  plaquetas	
  -­‐	
  Desenvolvimento	
  das	
  membranas	
  de	
  demarcação	
  do	
  megacariócito	
  -­‐	
  Expressão	
  de	
  proteínas	
  específicas	
  da	
  membrana	
  plaquetária	
  GP	
  IIb/IIIa	
  (receptores	
  de	
  fibrinogênio)	
  GPIbIXV	
  (receptores	
  do	
  fator	
  de	
  von	
  Willebrand)	
  -­‐	
  Adesão	
  de	
  megacariócitos	
  pela	
  ativação	
  da	
  GP	
  IIb/IIIa,	
  VLA-­‐4	
  e	
  VLA-­‐5	
  -­‐	
  Endomitose	
  e	
  o	
  resultante	
  estado	
  de	
  poliploidia	
  	
   O	
  megacariócitos	
  é	
  uma	
  célula	
  muito	
  maior	
  do	
  que	
  as	
  outras,	
  mesmo	
  na	
  forma	
  imatura.	
  Na	
  forma	
  adulta	
  ele	
  atinge	
  um	
  tamanho	
  ainda	
  maior,	
  seu	
  citoplasma	
  é	
  granular,	
  núcleo	
  lobulado	
  (possível	
  pela	
  endomitose)	
  com	
  grande	
  atividade	
  para	
  a	
  formação	
  dos	
  fragmentos	
  ricos	
  em	
  proteína.	
  	
  Endomitose:	
  duplicação	
  do	
  DNA	
  sem	
  promover	
  a	
  mitose,	
  na	
  fase	
  8n	
  ele	
  já	
  tem	
  capacidade	
  de	
  produzir	
  plaquetas	
  e	
  na	
  fase	
  adulta	
  ele	
  é	
  128n.	
  Importante	
  para	
  a	
  produção	
  de	
  proteínas.	
  -­‐	
  Formação	
  de	
  plaquetas	
  a	
  partir	
  de	
  megacariócitos	
  isolados	
  em	
  culturas	
  livres	
  de	
  soro	
  
CONTROLE	
  FISIOLÓGICO:	
  -­‐	
  O	
  controle	
  de	
  produção	
  da	
  TPO	
  é	
  feita	
  no	
  fígado,	
  principalmente,	
  e	
  no	
  rim	
  -­‐	
  O	
  C-­‐MPL	
  expressa	
  30	
  receptores	
  em	
  cada	
  plaqueta	
  e	
  2.00-­‐12.140	
  por	
  megacariócitos	
  -­‐	
  OTPO:	
  é	
  internalizado	
  pelas	
  plaquetas	
  e	
  degradado,	
  um	
  aumento	
  de	
  TPO	
  sugere	
  uma	
  baixa	
  massa	
  plaquetária.	
  
• ↑↑↑TPO:	
  
• Anemia	
  aplástica	
  
• Púrpura	
  amegacariocítica	
  
• Trombocitopenia	
  pós	
  TMO	
  
• Pouco	
  ↑TPO:	
  
• PTI	
  (baixa	
  qtde	
  de	
  plaquetas,	
  ligeiro	
  aumento	
  de	
  TPO	
  que	
  não	
  compensa	
  a	
  alta	
  destruição)	
  
DINÂMICA	
  PLAQUETÁRIA:	
  -­‐	
  Demoram	
  10	
  dias	
  para	
  serem	
  produzidas	
  -­‐	
  Meia	
  vida	
  de	
  7-­‐10dias	
  	
  	
   um	
  paciente	
  que	
  usa	
  AAS	
  precisa	
  esperar	
  cerca	
  de	
  7-­‐10	
  dias	
  para	
  fazer	
  um	
  procedimento	
  de	
  biópsia	
  no	
  paciente	
  e	
  dependendo	
  da	
  urgência	
  até	
  transfunde-­‐se	
  o	
  paciente	
  
-­‐	
  Destruídas	
  pelo	
  baço	
  (principalmente)	
  e	
  pelo	
  sistema	
  fagocítico	
  do	
  fígado	
  Redução	
  conteúdo	
  siálico	
  .Sofrem	
  um	
  processo	
  de	
  alteração	
  de	
  membrana	
  (senescência)	
  Aumento	
  de	
  imunoglobulina	
  na	
  sua	
  superfície	
  Geração	
  de	
  um	
  novo	
  antígeno	
  associado	
  à	
  GP	
  IIb/IIIa	
  .Podem	
  também	
  ser	
  consumidas	
  pela	
  homeostasia	
  (7.000	
  plaquetas/dia)	
  -­‐	
  Represamento	
  de	
  25-­‐35%	
  no	
  baço	
  (até	
  90%	
  se	
  grande	
  esplenomegalia)	
  -­‐	
  Mobilização	
  do	
  pool	
  esplênico:	
  Exercício	
  físico	
  Adrenalina	
  Aferese	
  -­‐	
  Plaquetas	
  reticuladas	
  (RNA/DNA	
  cora	
  com	
  tiazol-­‐orange)	
  –	
  semelhança	
  com	
  os	
  reticulócitos	
  Citometria	
  de	
  fluxo	
  Jovens	
  com	
  RNAm	
  %	
  aumentada	
  em	
  pacientes	
  com	
  aumento	
  da	
  produção	
  de	
  plaquetas	
  Dificuldade	
  de	
  padronização	
  técnica	
  (normal:	
  0,9-­‐11,6%)	
  –	
  não	
  é	
  muito	
  utilizado	
  	
  -­‐	
  Sobrevida	
  reduzida:	
  PTI,	
  TID	
  (drogas),	
  DM,	
  aterosclerose	
  coronariana,	
  AIDS	
  -­‐	
  Sobrevida	
  prolongada:	
  Esplenectomia	
  -­‐	
  Maior	
  atividade	
  (hemostasia):	
  Plaquetas	
  mais	
  jovens	
  à	
  pq	
  PTI	
  pode	
  não	
  sangrar,	
  pois	
  ele	
  produz	
  plaquetas	
  jovens	
  (não	
  precisa	
  transfundir)	
  	
  Macroplaquetas	
  
FORMAÇÃO	
  DE	
  PLAQUETAS:	
  	
   Feita	
  pelos	
  megacariócitos	
  	
   	
   -­‐	
  O	
  megacarioblasto	
  já	
  tem	
  uma	
  capacidade	
  de	
  produzir	
  alguns	
  grânulos,	
  à	
  medida	
  em	
  que	
  ocorre	
  a	
  endomitose	
  o	
  material	
  nuclear	
  aumenta	
  e	
  a	
  produção	
  de	
  organelas	
  e	
  grânulos	
  aumenta	
  cada	
  vez	
  mais.	
  Os	
  grânulos	
  são	
  encaminhados	
  para	
  a	
  periferia,	
  nos	
  pseudópodos	
  dos	
  megacariócitos	
  e	
  são	
  jogados	
  no	
  estroma	
  da	
  MO,	
  fazendo	
  um	
  movimento	
  de	
  rotação	
  que	
  permite	
  que	
  cada	
  fragmento	
  possua	
  uma	
  quantidade	
  parecida	
  de	
  grânulos	
  e	
  organelas,	
  que	
  vão	
  formar	
  as	
  organelas.	
  Esse	
  processo	
  é	
  estimulado	
  pela	
  TPO	
  e	
  pode	
  ser	
  acelerado	
  	
  	
  	
   Destruição	
  excessiva:	
  ocorrência	
  de	
  macroplaquetas,	
  que	
  são	
  mais	
  ativas	
  e	
  podem	
  gerar	
  trombose.	
  Membranas	
  de	
  demarcação	
  (invaginação	
  da	
  membrana	
  citoplasmática)	
  Grânulos	
  específicos	
  Emissão	
  de	
  projeções	
  através	
  dos	
  sinusóides	
  de	
  MO	
  à	
  fragmentação	
  do	
  citoplasma	
  à	
  liberação	
  de	
  plaquetas	
  
ALTERAÇÕES	
  PATOLÓGICAS:	
  Micromegacariócitos:	
  núcleo	
  adulto	
  com	
  pouco	
  citoplasma,	
  má	
  formação	
  das	
  plaquetas.	
  Comum	
  em	
  síndromes	
  mielodisplásicas.	
  	
  Síndrome	
  do	
  5q-­‐,	
  síndrome	
  mielodisplásica	
  com	
  deleção	
  do	
  braço	
  do	
  cromossomo	
  5,	
  na	
  qual	
  há	
  uma	
  anemia	
  muito	
  importante	
  associada	
  à	
  plaquetose	
  (muita	
  plaqueta	
  com	
  anemia),	
  o	
  mielograma	
  aponta	
  megacariócitos	
  com	
  o	
  núcleo	
  imaturo	
  e	
  com	
  alta	
  produção	
  de	
  plaquetas.	
  Bom	
  prognóstico	
  PTI:	
  no	
  inicio	
  da	
  destruição	
  há	
  um	
  grande	
  estímulo,	
  a	
  medula	
  estará	
  cheia	
  de	
  megacariócitos	
  Trombocitemia	
  Essencial:	
  o	
  mielograma	
  com	
  muitos	
  megacariócitos	
  Leucemia	
  de	
  megacariblastos:	
  mielograma	
  com	
  muito	
  megacariocito	
  imaturo,	
  comum	
  em	
  síndrome	
  de	
  Down	
  e	
  em	
  crianças.