Aula 11 Hemostasia secundária

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A adesão plaquetária vai ocorrer no momento em que tiver um dano subepitelial. Esse dano expõe colágeno e permite que o fator de Von Willebrand faça sua ancoragem e inicie o processo de adesão plaquetária. Essa adesão vai ocorrer a partir de receptores específicos do fator de VW e de colágeno. Para o colágeno existem dois receptores, o receptor 6 e o receptor 1A2A, sendo mais importante o receptor 1A2A. A plaqueta vai se aderir ao colágeno por essa glicoproteína 1A2A e ao fator de VW pela proteína 1B.
 A importância desse processo deve-se ao fato de que todo o processo de formação do coágulo vai iniciar com um bom processo de adesão plaquetária. Motivo pelo qual paciente com uma hemostasia primária sangram pele e a mucosa de uma maneira muito importante, geralmente a clínica desse pacientes tem relação com equimoses e com a presença de sangramento de mucosas.
Uma vez que há o processo de adesão plaquetária, será feito o processo de agregação plaquetária, e é aí que está a diferença. Esse processo de agregação usará principalmente a glicoproteína 2B3A, que pode se ligam tanto ao fator de VW, que permitirá novas ancoragens plaquetárias, mas pode se ligar principalmente ao fibrinogênio.
 As plaquetas são compostas por grânulos densos e grânulos alfa, que são ricos em agonistas plaquetários. Ou seja, eles amplificam essa cascata de modo a evidenciar um grande processo de agregação. Lembrando que o processo de ativação plaquetária acontece junto com a liberação desses grânulos, essa alteração conformacional das plaquetas permite que elas façam esse processo hemostático em uma área maior. 
Os principais fatores agonistas estão no interior da plaqueta: ADP, serotonina, fator de VW e o próprio fibrinogênio são liberados por ela.
Haverá um processo inicial que formará um trombo muito baseado na presença de plaquetas e do fibrinogênio. Os fatores de VW são liberados no momento em que você começa o processo de agregação plaquetária, ou seja, após a adesão. O processo de ativação plaquetária está associado à liberação desse fator.
O Paciente com hemofilia tem essa fase da coagulação totalmente conservada, ele consegue formar esse plug sem nenhum problema. Quando ele tem um pequeno trauma ele não tende a ter os mesmos sangramentos de um paciente que tem uma plaqueta baixa. Ele pode ter um sangramento após o trauma e muitas vezes nem lembrar do trauma. Ele pode começar a ter um edema, inchaço da articulação – hematose.
Por quê?
Apesar de formar esse plug, isso não é estável. É necessário estabilizar o trombo com a presença de fibrina e para isso são necessários os fatores de coagulação, sem eles não é possível transformar o fibrinogênio em fibrina. Caso essa transformação não ocorra, o trombo se perde. 
Isso acontece no paciente com hemofilia, hepatopatia, paciente que sofreu queimadura, paciente séptico.
Deparamo-nos muito frequentemente com pacientes com sangramento na UTI. 
Todo o processo só vai ser gerador de um trombo eficaz se ele gerar fibrina.
Atividade pró-coagulante: exposição de PL membrana
Reações de cascata que vão gerar a trombina e a fibrina só são possíveis com uma plaqueta ativada e com uma exposição na parede na plaqueta de fosfolipídeos, que catalisam essas reações mostradas. Esse processo ocorre de uma maneira sequencial: 
Cascata de Coagulação
Ativação sequencial – ativação sequencial de proneizmas ou proteínas precursoras inativas (zimogênios) em enzimas.
Amplificação – Mesmo mantendo uma via de produção, o processo de transformação de fibrinogênio em fibirina requer uma grande quantidade de fibrina. 
Ex.: O hemofílico de fator 8 consegue fazer trombina através de uma via extrínseca através do fator 9. Conversão do fibrinogênio (solúvel) em fibrina (insolúvel) transformando o plug plaquetário instável em plug hemostático estável. Porém ele é incapaz de amplificar a resposta que a via intrínseca daria para ele, gerando um distúrbio hemostático grave.
Termina por gerar trombina que converte fibrinogênio (solúvel) em fibrina (insolúvel) transformando o “plug” plaquetário instável em “plug” hemostático estável
Em casos de paciente que não conseguem fazer esse processo corretamente, cabe descobrir se o problema está na plaqueta, se está no fator VW, se está nos fatores de coagulação ou se está na geração de fibrina ou destruição da fibrina.
Um trombo, para ser viável, ele tem que se formado no ocal de adesão, tem que conter o sangramento e tem que manter o fluxo, a fim de evitar uma obstrução. Existe um sistema de coagulação que gera o plug hemostático estável, mas existe também o sistema de fibrinólise, que destrói esse plug.
Veremos hoje a formação desse plug hemostático estável e o processo de contenção desse plug, que é o processo de fibrinólise.
Todos os fatores de coagulação (exceto o I) são enzimas ou cofatores.
Todas as enzimas (exceto XIII) são serina proteases: hidrólise dos peptídeos ligados depende do aminoácido serina.
A maioria dos fatores levam à amplificação por feedback negativo, baseando-se no princípio que o vaso tem que permanecer viável mesmo quando lesado
Normalmente não se fala o nome do fator de coagulação, (apenas se diz fator 7 ou fator 9) há algumas exceções como o Fibrinogênio I e a Protrombina II. 
Características dos fatores de coagulação
Existe uma característica desses fatores de coagulação que é muito usada na prática: a meia-vida deles. 
O fator VII tem uma meia vida extremamente curta. Isso é usado para monitorar anti-coagulação por Varfarina, que é uma medicação que age nos fatores vitamina K dependente. O primeiro fator de coagulação alterado é o VII.
A maioria desses fatores são sintetizados no fígado
Exceção do fator VIII que, apesar de ser sintetizado no fígado, não é feito no hepatócito, mas no sinusoide epitelial hepático e nas células de Kupffer.
O fator V também é produzido por megacariócitos, mas a maior parte dele é produzido no hepatócito.
Isso abre a possibilidade que, em uma situação em que há uma insuficiência hepática é possível dosar o fator VIII para diferenciar a insuficiência hepática e da coagulação intravascular disseminada com grande consumo dos fatores de coagulação. 
Insuficiência hepática associada a sangramento Se o paciente estiver com o fator VIII diminuído, esse paciente provavelmente não está sangrando apenas por deficiência hepática. Ele está com consumo de fatores de coagulação investigar a causa desencadeante
Por outro lado, em casos de insuficiência hepática com nível de coagulação normal, provavelmente o que está faltando são os fatores produzidos no fígado.
Na prática, analisamos o fator V e fator VIII para averiguar essa questão da relevância da insuficiência hepática.
Essas são proteínas de fase aguda. Em situações de inflamação essas substâncias naturalmente aumentam
Cascata de Coagulação propriamente dita – geração da Trombina
A trombina vai ter diversas funções.
Para ser gerada é necessário um processo que sequencial que sofre amplificação por conta dos fatores de coagulação. Isso acontece sempre em meios ricos em cálcio e sobre membrana de fosfolipídios, que são fornecidos pelo endotélio e pelas plaquetas.
Há dois complexos macromoleculares que objetivam a formação de trombina
Tenase – para formar X
Existem dois tipos de complexo tenase, extrínseco e intrínseco. Isso acontece de maneira diferente in vivo e in vitro.
Protrombinase – produzir trombina
A protrombinase depende da tenase.
In vivo, ao lesar o endotélio e ter a ativação plaquetária em um ambiente com cálcio e fosfolipídios, há também a expressão do fator tecidual. Toda a geração doa cascata vai seguir uma lógica enzima/protease mais cofator mais substrato. 
O fator tecidual é um cofator que junto com o VII ativado e usando como substrato o X e o IX vai formar Xativado (Xa) e também forma IXativado (IXa). 
A via extrínseca in vivo tem a grande função de formar Xa mas também forma IXa. 
O IXa vai passar a ser uma enzima e na presença do VIIIa (cofator) formará mais Xa, essa é a viatenase intrínseca .
Paciente hemofílico, por não ter VIII ou não ter IX, é capaz de formar Xa pela via extrínseca mas não é capaz de amplificar esse sinal mediante à via intrínseca.
O Xa produzido tanto pela via tenase intrínseca quanto extrínseca vai para a via protrombinase, de modo a gerar trombina.
No caso dessa via:
Xa atua como enzima
Va atua como cofator
Protrombina atua como substrato
A partir desses elementos, é formada a trombina.
O fator tecidual é altamente expresso em células tumorais, isso explica o porquê de o câncer ser associado a trombos. 
Expressão do fator tecidual: célula do endotélio que sofreu lesão, célula morta gerando trombose no paciente, célula tumoral, própria plaqueta. 
O fator tecidual VIIa junto com o fator tecidual formará IX formará IXa e Xa. Uma vez que há IXa ele é capaz de ativar mais X na presença do VIIIa. Geração de Xa permite transformar a protrombina em trombina, usando como cofator o Va. 
Isso tudo é mediado por cálcio e acelerado por uma membrana de fosfolipídeos. Portanto, a ausência desses fatores pode impossibilitar um processo hemostático adequado.
A trombina tem como papel principal de transformar fibrinogênio em fibrina. Além disso, ela atua amplificando a cascata porque ela gera outros fatores como o TAF (inibidor da fibrinólise), impedindo que a rede de fibrina seja destruído pela plasmina. Há o principio de iniciação dessa cascata. A trombina também terá a capacidade de produzir o TFPI (inibidor plasmático do fator tecidual) tentando reduzir um pouco a formação de trombina. No mesmo memento que ela vai diminuindo a formação de trombina pelo TFPI, ela vai catalisar todo aquele processo inicial. A trombina começa a catalisar o processo de formação do V em Va. Ela também gera mais VIII, ela cliva o VIII que fica ligado ao fator de VW e expõe mais VIII para atuar na via intrínseca, além de aumentar a formação de XIa.
A trombina quando ela consegue fazer isso, ela amplifica a geração de IXa, ela usa , para isso não a expressão do fator tecidual, mas a expressão do XIa, por uma via que não é a via regular extrínseca. 
Resumidamente: Em um primeiro momento há um processo de feedback positivo de modo a catalisar a formação de trombina e, depois, sobressai a expressão do TFPI, acarretando em um mecanismo de feedback negativo.
Trombina transforma fibrinogênio em fibrina. O VIII, fator da via extrínseca, IX, duas vias que tem grande importância na via intrínseca.
 O fator XIII atua no final da coagulação. Quando o fibrinogênio se transforma em fibrina, o fator XIII que estabiliza a fibrina formada. O fator XIII é estimulado a partir da presença do fibrinogênio sendo transformado em fibrina. Ele vai fazer com que as fibrinas se liguem formando polímeros. 
Coágulo – é formado por fibras de fibrina (decorrentes de todo o processo abordado até aqui), agregados plaquetários (que ficam juntos a polímeros de fibrinas), além retenção das hemácias impedindo que haja saída dos vasos. 
Ou seja, para formar adequadamente um trombo é necessário a formação de fibrina, mas não apenas isso. Essas fibrinas precisam estar entrelaçadas, se elas não tivessem entrelaçadas provavelmente as hemácias poderiam passar “por dentro” do trombo.
A presença da trombina transformará os fibrinogênios em monômeros de fibrina a partir de um processo de perda dos fibropeptídeos A e B. Ao perder esses fibropeptídeos, é formada uma fibrina, de modo a permitir que um fragmento D do fibrinogênio (agora transformado em fibrina) se ligue a outro D. Formando um monômero “DDEDD”. A união desses monômeros será propiciada pelo fator XIIIa, desencadeando a formação do polímero. Isso vai decorrer de uma porção ‘D’ se ligar com uma porção ‘E’ adjacente.
Na prática clínica, conseguimos medir o D-dímero. O processo de fibrinólise destrói esse plug plaquetário. Caso o paciente tenha uma trombose ou uma hiperfibrinóise, é possível dosar o D-dímero. Acho que o D-dímero seria, justamente, esses pares de “D” dissociados do trombo como um todo.
Esses D-dímeros são resultados do processo de digestão do trombo. Se o paciente chega com suspeita de tromboembolismo pulmonar e ao dosar o D-dímeo, ele vem baixo, então esse paciente não tem um tromboembolismo agudo. O processo de formação de trombo automaticamente vai disparar um processo de contensão da propagação desse trombo, que pode ser medido a partir do processo de degradação da fibrina. Ou seja, como a fibrina estimula a fibrinólise, se houvesse um trombo existiria, necessariamente, a destruição de parte desse trombo, elevando os níveis de D-dímero.
Quem se corta e sangra imediatamente pode ser defeito de?
Plaqueta e fator de Von Willebrand (VW)
Quando temos um trauma, há a formação de um plug plaquetário inicial. Um paciente com hemostasia primária terá a presença de sangramento coetâneo importante com a presença de plaqueta que vão formar um plug inicial a partir dos fatores de von Willebrand.
Um paciente hemofílico, por exemplo, gerará esse plug. Caso existam defeitos exclusivos no fator de coagulação ele não sangrará imediatamente.
Quem se corta, inicialmente não sangra e depois começa a sangrar, pode ser defeito de?
Pode ser fator de VW porque este está associado ao fator VIII. Ou seja, uma baixa muito grande de fator de VW pode acarretar em uma redução de VIIIa e prejudicar a formação de um trombo estável.
Fator de coagulação – fator de formador de trombina.
Característica típica de um paciente hemofílico, já que ele não consegue manter o plug hemostático estável.
Coagulação in vitro
Via extrínseca vai usar o VII. A intrínseca, em laboratório, não usa o VII. 
In vivo o VII junto com o fator tecidual é capaz de gerar IX. No laboratório é possível separar as duas vias e perceber qual ou quais fatores de coagulação estão fazendo falta.
 No laboratório, a via extrínseca pode ser deflagrada por ausência do VII, de fatores teciduais ou de cálcio, isso tem relação com TP (tempo de protrombina): TP faz referência ao fator VII, além do X e de sua ativação junto com o V com o II, finalizando na formação da fibrina.
 Em laboratório também há a via clássica intrínseca. In vivo é ativado pelo VII com a ativação do IX. Em laboratório é possível distinguir essa ativação com a presença de Pré-calicreína e Cininogênio de alto peso molecular (HMWK). Esses fatores em laboratórios podem deflagrar a partir do XII que ativa o XI, que ativa o IX, ativando toda a cascata de coagulação.
É dado o nome de TTPa (tempo parcial de tromboplastina) ao tempo para A formação da fibrina a partir do XII. 
Isso permite monitorizações de anticoagulação.
Se o TTPa estiver normal e o TP estiver alterado, isso significa que há um defeito no fator VII. Como o VII tem a meia-vida mais curta ele é o primeiro a se alterar quando o paciente entra em um processo de anticoagulação por Varfarina.
Já quando a TP estiver normal e apenas a TTPa alterada, há um defeito no XII, XI, IX ou VIII. Isso é o que acontece no caso de pacientes com hemofilia, ele pode ter deficiência em cada um dos fatores. 
Quando as duas vias estão alteradas provavelmente a via final que está alterada (a formação de trombina, X ou fibrinogênio deve estar alterada). 
A via extrínseca in vivo é muito mais importante, já que junto com o fator tecidual, o VII desencadeia todo o processo, inclusive a própria via intrínseca in vivo.
Com isso, em laboratório, a formação de fibrina a partir do início da via extrínseca demora cerca de 12 segundos. Enquanto, em laboratório, essa via extrínseca vai demorar aproximadamente 32 segundos. Ele falou no laboratório das duas vezes. Mas eu acho que, pelo contexto, os 12 segundos são referentes ao teste in vivo.
É possível administrar in vivo um VIIa. Com isso, desencadeia-se in vivo, todo o processo de coagulação, tanto da via intrínseca quando da extrínseca. 
Paciente com TTPa alterado o paciente tem uma deficiência dos fatores citados ou tem algo que inibe a função daqueles fatores que estariam sendo produzidos?
Écoletada uma amostra do plasma do paciente. Esse plasma pode ser alterado por deficiência de fatores de coagulação (no caso de um hemofílico) ou pode haver um anticorpo no plasma do paciente que não permite que os fatores de coagulação funcionem normalmente, como na síndrome do anticorpo antifofolípede.
Adiciona plasma normal e repete o TTPa – o tempo foi corrigido?
Se houve correção, significa que aqueles fatores de coagulação não estavam presentes, mas agora que foi adicionado um plasma normal eles garantiram um TTPa normal. Se o TTPa continuar alterado, significa que aqueles fatores adicionados foram inibidos, indicando a presença de um anticorpo.
O TP que é o da via extrínseca e usa o VII terá uma via mais rápida. Nesse vou associar o fator tecidual junto com uma grande quantidade de fosfolipídio. Isso será capaz de desencadear a formação de fibrina, o tempo que demora apara a fibrina ser feita equivale em TP. 
Quais fatores podem estar alterados no prolongamento isolado do TP?
VII, apenas. (X, II e V alterariam também TTPa)
Tempo de Trombina - TT
É possível testar a formação de fibrinogênio para fibrina. Para isso será adicionado fibrina humana ou bovina em um plasma pobre em plaquetas. O fibrinogênio vai (ou deveria) se transformar em fibrina. É possível observar se há algum bloqueio – por heparina, por exemplo – ou uma baixa quantidade de fibrinogênio, que resultarão em uma baixa a formação de fibrina. 
O TT (tempo de trombina) se refere a essa etapa final: acréscimo de II onde há fibrinogênio deve gerar fibrina e um coágulo. 
Quais os fatores podem estar alterados quando tanto o TP quanto o TTPa estão alargados ao mesmo tempo?
Inicialmente, deve-se pensar na via comum (VII, V, protrombina, ou ainda os problemas que levam alargamento do TT já mencionados). Pode ser que o processo que esteja consumindo os fatores da via comum estejam consumindo esses também, trata-se de um distúrbio mais difícil. Provavelmente a terapia para esse paciente vai ser administrar VIIa para repor todos os fatores de coagulação.
Conceitos
Todos os fatores de coagulação são produzidos no fígado
Exceto:
Fator de von Willebrand: megacariócitos e células endoteliais
Fator VIII: fígado, mas em pequena quantidade pelos hepatócitos, a maior parte é pelas células sinusoidais endoteliais hepáticas e células de Kupffer
Fator V pequena parte por megacariócitos mas majoritariamente pelo fígado mesmo.
Quais são os fatores que circulam na forma inativa (zimogênio)?
II, IX, X, XI
Qual o fator que é instável (degradado) no plasma e necessita estar complexado com o Fator de von Willebrand?
VIII
Vitamina K
Quais são os fatores dependentes de vitamina K (necessária para processo pós-translacional)?
a) Fatores de coagulação: II (protrombina), VII, IX, X
b) Fatores anticoagulantes naturais: proteína C e proteína S
A vitamina K vai permitir que o fator de coagulação se ancore à região onde tem uma grande quantidade expressa de fosfolipídeos e faça seu papel como substrato ou como enzima
A Varfarina é m dos anticoagulantes mais comuns, que atua privando o organismo de vitamina K. Em grande quantidade podem atuar como veneno.
Para averiguiar a efetividade de um anticoagulante, toma-se como referência sua atuação sobre o VII, ou seja, é aferido o tempo de protrombina TP.
Vitamina K é o cofator de uma enzima chamada carboxilase na geração do ácido gama-carboxiglutâmico. Esse ácido permite ao fator de coagulação (II, VII, IX e X) se ligarem a fosfolípides na presença de cálcio. A vitamina K pega o hidrogênio do ácido glutâmico e permite que uma molécula de CO2 seja adicionado a esse ácido transformando em ácido gama carboxiglutâmico.
Quem produz vitamina K no nosso organismo? 
Bactérias intestinais
O que acontece com as bactérias intestinais quando se usa antibiótico prolongado?
Mata a flora intestinal, provocando uma alteração da flora
Portanto o que acontece com os fatores de coagulação dependentes de vitamina K quando se usa antibiótico prolongado?
Também são reduzidos
Portanto qual o exame que se altera em pacientes usando antibiótico prolongado?
Inicialmente o tempo de protrombina, depois o TTPa também pode alterar decorrente de uma queda da via comum (II e X) e uma baixa do IX (decorrente da baixa do VII)
Portanto se um paciente em uso de antibiótico prolongado apresenta alargamento do TP com risco de sangramento como deve ser tratado?
Reposição de vitamina K ou administração de VIIa exógena.
Fator tecidual
Normalmente é uma proteína integral de membrana sintetizada pelas células em que ela está (membrana dos fibroblastos do subendotélio, células da adventícia circundado vasos sanguíneos maiores que capilares, queratinócitos em diferenciação na pele, diversas células epiteliais, incluindo membrana mucosa, e muitas cápsulas de órgãos) 
O fator tecidual promove um envelope hemostático de proteção. O fator tecidual é o grande deflagrador dos fatores de coagulação. Ao mesmo tempo em que as plaquetas estão agregando, o fator tecidual está ativando e iniciando a via extrínseca. 
Pacientes que expressão maiores fatores teciduais tem muitos trombos.
Placas de aterosclerose: células musculares lisas e monócitos
Malignidades: células tumorais, células musculares lisas e monócitos
Expressam fator tecidual e são altamente trombóticos
Muitos pacientes falecem não por conta da progressão da doença, mas da consequência trombótica
Sepse: monócitos
Produzem fator tecidual e aumentam a chance do paciente fibrosar
Processos inflamatórios ativadores de citocinas: células endoteliais
Corticoides
Ao dar corticoides para o paciente é possível levar a um aumento de expressão do fator tecidual. Normalmente o maior risco de trombose decorre da doença em si, devido à produção de citocinas. Se ele está tomando corticoides é porque ele tinha previamente essa alta expressão de citocinas.
O principal iniciador da coagulação “in vivo”: fator tecidual + fator VIIa circulante
Sistema de contato 
Pré-calicreína eCininogênio de alto peso molecular (HMWK)
Não são necessários para hemostasia 
É utilizado no teste da via intrínseca in vitro
Não há sangramento clínico, apesar de alargar TTPa
Qual é o fator da coagulação que pode estar diminuído sem causar sangramento?
XII
Sistemas de anticoagulação
TPFI é um inibidor da via do fator tecidual. O fator tecidual tem uma grande importância e tem um inibidor específico. Ele inativa extremamente rápido o fator tecidual e o VII impedindo a propagação do trombo. É expresso especialmente pelas células do endotélio estimuladas pela própria trombina.
 Local: Superfície do endotélio e em pequena quantidade em grânulos alfa plaquetários.
Estimulam a liberação de TPFI: Heparina e a própria ativação plaquetária (nesses próprios grânulos alfa).
 
Uma grande importância na clínica são a proteína C e a proteína S. São altamente dependentes da vitamina K tem os principais inibidores do Va e VIIIa. Seguem a mesma lógica de ter um cofator e um substrato., enquanto elas tem papel de enzima
Proteína C
Protrombina, junto com a trombomodulina são capazes de transformar proteína C em proteína C ativada (proteína Ca)
A proteína C ativada junto com a proteína S inibem, juntas, o fator Va e VIIIa
Fator V de Leiden: Fator V resistente à ação da proteína Ca. O que leva a um maior risco trombótico. Se for detectado antes, é usando anti-coaugulação profilática antes de procedimento seguros.
Inflamação expõe fator tecidual, mas também limita proteína S. A inflamação aumenta a produção hepática de complemento, que se liga à proteína S, reduzindo a proteína S livre.	
Em pacientes trombóticos, nunca se usa Varfarina em um primeiro momento. 	Incialmente é usada heparina e depois, à medida eu aquele paciente está bem anticoagulado se usa a Varfarina. A Varfarina é um anticoagulante antagonista da vitamina K. Os fatores que dependem dessa vitamina são o II, VII, IX e X. Porém a proteína C e proteína S, como anticoagulantes naturais, tambémsão dependentes de vitamina K.
Portanto, se desde o princípio for administrado Varfarina como um processo de anticoagulação e aquele paciente, por algum motivo tiver proteína C e S baixo ele ficará pro-trombótico para somente depois ele atingir o nível de anticoagulação. Antigamente os pacientes já começavam com Varfarina e, pelos motivo supracitado, geravam necrose cutânea por Varfarina.
Antitrombina III
Ao administrar uma heparina não fracionada ou de baixo peso molecular, ela vai agir principalmente no que se chama de antitrombina III, atuando sobre a trombina. 
A heparina via atuar em fatores de coagulação como o X. 
A heparina clássica (não fracionada) vai conseguir ligar à antitrombina e melhorar a atividade dessa enzima para digerir a trombina e reduzir o fator X. 
A indústria farmacêutica evoluiu e ohojenão somos tao dependentes de usar heparina para inibir a atividade de trombina, processo que tem uma farmacocinética difícil. A heparina não tem uma dose fixa conforme peso; ela precisa ser ajutados de paciente para paciente; o paciente tem que ficar em ambiente de UTI, tem que ser feito um exame de anticoagulação a cada 6 horas...
Isso foi superado com o desenvolvimento da heparina de baixo peso molecular. Ela é capaz de se ligar á antitrombina e fazer o papel de digestão do fator X de maneira estável. Essa dosagem é apenas baseada por peso.
Existe uma heparina natural: heparan sulfato. Ela tem um grande papel in vivo de bloquear os fatores IX, XI e XII.
Resumo: plug plaquetário – rede de fibrina sendo formada. Essa rede precisa ser localizada e permitir o fluxo de sangue desse vaso, caso contrário seria gerado um processo isquêmico, como um infarto ou um AVC. Depois da reparação endotelial há a retirada do coágulo. Essa atividade de retirada do coágulo é chamada de fibrinólise. A fibrinólise permite a formação do trombo. A trombose de uma maneira rápica é uma coagulação sanguínea não controlada levaria à perigosa oclusão dos vasos sanguíneos 
Coagulação sanguínea não-controlada levaria à perigosa oclusão dos vasos sanguíneos (trombose), se os mecanismos de proteção dos inibidores dos fatores de coagulação, a preservação do fluxo sanguíneo e a fibrinólise não estivessem funcionando.
TRÍADE DE VIRCHOW 
Disfunção/Lesão do endotélio vascular
Levando à formação de fator tecidual
Alterações no fluxo sanguíneo (estase, turbulência)
Alterações na constituição do sangue (hipercoagulabilidade)
Exemplo: Muito fator tecidual sendo exposto ou alguma alteração própria, como Fator V de Leiden.
Retirada do trombo
A hemostasia depende de diversos fatores que vão tentar levar à formação da trombina (coagulação e inflamação) e há um sistema tentando contar a formação de trombina, que consiste no sistema da plasmina que atua como fibrinólise.
A plasmina não está constitutivamente ativa, ela vem do plasminogênio que sofre um processo de ativação e se transforma em plasmina. As lisinas são fragmentos que atuam no plasminogênio e levam à formação de plasmina.
A formação de plasminogênio em plasmina é dependente do Ativador da Plasmina Tecidual (tPA). Esse tPA pode ser administrado para o paciente exogenamente.
 Na prática tempo antitrombóticos e antifibrinolíticos que são medicações que provocam a regressão do trombo quando ele está inadequado. 
Já a plasmina degradação da fibrina e gera os produtos de degradação da fibrina
D-dímeros degradação desses polímeros leva à degradação de fibrina e liberação desses dímeros. Se o D-dímero estiver alto há, indiretamente, um trombo já que a própria formação do trombo estimula à fibrinólise. Há alguns casos em quem não há uma formação trombótica importante, mas há maior ativação de plasmina por uma inflamação, é necessário analisar a clínica do paciente.
A dosagem do D-dímero terá uma importância muito grande.
D-dímero baixo: sem problema
D –dímero alto: investigar se há muitos trombos se formando ou simplesmente há um processo inflamatório estimulador dessa formação de trombos.
Paciente com câncer: Expressa mais fator tecidual e expressa mais atividade de formador de trombina, levando a um D-dímero mais alto. Pode ser, contudo, que ele não tenha um trombo totalmente bem formado em nenhum vaso.
Produto de degradação de fibrina podem ser dosados. Há um processo do inibidor de ativador do plasminogênio. 
Por fim, a proteína C ativada, além de bloquear o V e o VIII ela também bloqueia o inibidor do plasminogênio , fazendo com que a plasmina aja.
 Plasmina limita a extensão do trombo. Produtos de degradação de fibrina inibem a trombina e própria polimerização da fibrina.
A plasmina ativa ela via agir sobre um polímero de fibrina. Se houver uma grande essa parte do áudio tá cortada, não sei por que :\ você pode ter alfa 2 antiplasmina, que inibe a ação da plasmina.
Papel do endotélio – nada adiante ter uma hemostasia perfeita se houve ruma lesão do endotélio muito grande. É possível que um endotélio, ao estar muito lesado, leve à perda de toda sua hemostasia. 
O papel do endotélio é muito importante, ele mantém a integridade vascular, deflagra o fator tecidual, faz vasoconstricção.