Aula 1 - PATOLOGIAS PLAQUETÁRIAS

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PATOLOGIAS PLAQUETÁRIAS
Prof. Denis – Aula 1/M2
Introdução 
· Coagulação: faz parte da hemostasia, uma das etapas da hemostasia. Hemostasia: é um fenômeno vital de equilíbrio, sendo crítica para manutenção da integridade vascular evitando escoamento sanguíneo e morte por choque hemorrágico. Para que isso ocorra tem vários sistemas que agem em conjunto garantindo a hemostasia. 
· Composição do sistema hemostático: 
· Vasos sanguíneos (endotélio e parede vascular)
· Plaquetas (principal elemento celular associado a hemostasia)
· Proteínas do sistema de coagulação
· Anticoagulantes naturais
· Proteínas do sistema fibrinolítico 
· Vasos, plaquetas, proteínas de coagulação e anticoagulação e as do sistema fibrinolítico vão atuar ao mesmo tempo, só que são divididas em etapas para ficar mais lógico. Isso acontece ao mesmo tempo quando o vaso está bombeando sangue.
· O equilíbrio hemostático vai ser um misto entre os vários sistemas proteicos (coagulação, anticoagulação, fibrinólise e antifibrinólise), vai existir uma série de resposta celular (plaquetas, células endoteliais e outros componentes como hemácia e leucócitos) e uma regulação do vaso (integração do fluxo sanguíneo e da integridade da parede vascular).
· Objetivo da coagulação: fazer um coagulo é composto por elementos do sangue presos a uma rede de fibrina. Portanto, o coagulo é uma maçaroca de células hematológicas presas em uma rede de fibrina (essa fibrina é insolúvel na água/plasma porque se fosse solúvel o coágulo iria se dissolver). Mas, essa proteína precisa estar disponível para ser transformada em algo insolúvel. 
· A fibrina circula no plasma/sangue, sendo produzida no fígado, solúvel em forma de fibrinogênio. Portanto, para ter um coágulo tem que ter a conversão do fibrinogênio (solúvel) produzido no fígado em fibrina (insolúvel) que faz a rede e prende os elementos hematopoiéticos. 
· A enzima que converte fibrinogênio em fibrina é a trombina, mas ela não está em estado ativo no nosso corpo, sendo apenas ativada na necessidade de coagulação.
· Portanto o Obj. da coagulação ativar a trombina ( fator II) porque se a trombina for ativada: fibrinogênio é convertido em fibrina forma uma rede terá aprisionamento dos elementos hematopoiéticos formação do coagulo coagulação.
· Se coagulação é ativar a trombina. Anticoagulação é não ativar ou desativar a trombina (é o extremo oposto da coagulação). Portanto, Anticoagulação é o processo fisiológico de controle da coagulação, a fim de evitar a ativação excessiva do sistema hemostático, a formação inadequada de fibrina e a oclusão vascular.
· Fibrinólise (outra etapa da coagulação): é o processo de degradação da fibrina em D-dímeros. Essa quebra é mediada por um complexo proteico, que culmina na formação da enzima proteolítica denomina plasmina. Depois que o coágulo foi formado para desfazer dele tem que quebrar a fibrina através da Fibrinólise.
· Ocorre a partir da ativação de uma enzima que converte a fibrina em produtos derivados da fibrina como D-Dímero. A enzima que faz essa conversão é a Plasmina, no entanto ela não está ativada assim o obj da fibrinólise é ativar a Plasmina. 
· Exame que mostra produtos derivados da fibrina que entre o principal está o D – dímeros avalia a fibrinólise 
· Antifibrinólise: é feita no corpo não ativando a plasmina ou se ela estiver ativada desativando a plasmina. Na Anticoagulação o alvo é a trombina;
Na antifibrinólise o alvo é a plasmina
Saber o que é: hemostasia, coagulação, Anticoagulação, Fibrinólise e antifibrinólise
FISIOLOGIA DA HEMOSTASIA
A fisiologia da hemostasia vai se enquadrar em 4 etapas distintas, mas que acontecem ao mesmo tempo. Baseado nisso tem a classificação das hemorragias (distúrbios da hemostasia) baseadas no mecanismo fisiopatológico. 
As 4 etapas da hemostasia são:
1. Etapa vascular (tem uma reação dos vasos sanguíneos para garantir que a hemostasia aconteça)
2. Etapa celular (mediada principalmente pelas células envolvidas na hemostasia – plaquetas e endotélio)
3. Etapa proteica (fase de formação do coágulo – envolve as proteínas do sistema de coagulação)
4. Etapa de Fibrinólise (depois que fez o coagulo tem que removê-lo quando necessário)
Quando tem uma hemorragia terá problema em uma das 3 primeiras etapas. Na última já formo o coagulo (não há problema).
Hemorragias:
· Distúrbios da hemostasia 
· Conhecidas como diáteses hemorrágicas, classificam-se de acordo com o mecanismo hemostático alterado:
· Pode ter uma anormalidade das paredes vasculares – na etapa vascular (púrpuras não-trombocitopênicas)
· Pode ter um problema na fase celular podendo ser um problema na quantidade ou na função/qualidade das plaquetas gerando as Trombocitopenias (purpuras trombocitopênicas) ou Tromboastenias (púrpuras tromboastênicas – fraqueza do trombo/plaqueta)
· Pode ter também problema na etapa 3 (proteica) gerando anormalidades nos fatores de coagulação.
· Quando observar um problema em alguma das 3 primeiras etapas tem hemorragia ou diátese hemorrágica (Púrpuras e defeitos da cascata de coagulação 
· OBS – problema na fibrinólise significa que o coagulo fica mais tempo, aí da trombose e não hemorragia. Ou seja, tem-se outro grupo de doenças 
A hemostasia são 4 etapas, mas as hemorragias são problemas das 3 primeira e trombose é um problema da última etapa
· Para avaliar a hemorragia (ou seja, os três primeiros momentos da hemostasia) pede-se exames. Cada exame do coagulograma tem uma importância numa das etapas da hemostasia:
· Coagulograma:
· O único exame do coagulograma que avalia vaso sanguíneo (integridade vascular) é a Prova do Laço. Quando tem uma Púrpura não-trombocitopênica (púrpura de vaso sanguíneo) essa doença altera a prova do laço. 
· A avaliação de plaquetas é por exame:
· Quantitativo (quantidade): Contagem de Plaquetas. Descobre as púrpuras trombocitopênicas através desse exame. O hemograma com contagem de plaquetas terá o plaquetograma que vê as purpuras trombocitopênicas
· Qualitativo (Função das plaquetas): Tempo de Sangramento. Esse exame consegue identificar as púrpuras tromboastênicas, porém essas são mais diagnosticadas por critério de exclusão. Ou seja, exclui uma vascular, trombocitopênica e um problema de coagulação só resta, então, as tromboastênicas. Portanto, tempo de sangramento altera nas tromboastênicas, mas geralmente as tromboastenias são notadas por exclusão (depois que excluir as outras)
· Avaliação da cascata de coagulação:
· TAP: via extrínseca e comum da coagulação (fatores V, VII, X, protrombina ou fibrinogênio)
· TTPa: via intrínseca e comum da coagulação (fatores V, VIII, IX, X, XI, XII, protrombina ou fibrinogênio)
ETAPAS DA HEMOSTASIA:
1. Etapa da hemostasia (parte I)
ETAPA VASCULAR
Quando tem injuria do vaso ele tem que se reepitelizar, ou seja, fechar para impedir que a hemorragia aconteça, mas o fluxo de sangue para a área não pode cessar, ele precisa continuar. Se há um buraco no vaso por onde o sangue está escorrendo, mas precisa manter o fluxo de sangue naquele vaso tem que fazer vasoconstrição.
Consequências da lesão endotelial:
A) Portanto, a primeira coisa que o vaso faz é uma vasoconstrição arteriolar transitória para diminuir o fluxo de sangue na área afetada sem cessar o fluxo. Quem vai promover isso são:
· Mecanismos neurogênicos reflexos a lesão vascular machuca o nervo que ascende e retorna desencadeando vasoconstrição
· Ações de vasoconstritores locais (endotelina) as células machucadas morreram, mas as vizinhas sinalizam que teve um problema. Essa sinalização é feita pela endotelina – hormônio produzido pelo endotélio e fará a constrição da musculatura lisa. 
· Com a vasoconstrição tem redução do lúmen menos sangue passa pelo local menos sangue sai pelo buraco da hemorragia.
 
B) No local da lesão foi criada uma desepitelização, ou seja, foram retiradas a célula endotelial, expos proteínas de matriz extracelular que estavam escondidas do sangue pelas células endoteliais. Então, nesse processo de lesão acontece o desnudamento do endotélio (desepitelização– perda das células endoteliais) e a exposição de proteínas de matriz extracelular. Logo, por essa exposição haverá: 
· Adesão plaquetária na superfície (hemostasia primária)
· Ativação da cascata de coagulação: exposição do fator tecidual (FT) e colágeno 
· Ao mesmo tempo que ativa plaqueta, também ativa a cascata de coagulação e as duas acontecem ao mesmo tempo, só que vai ser separado em hemostasia primária e secundária para não confundir. Isso tudo desencadeado pela exposição das proteínas de matriz pelo desnudamento das células endoteliais. 
Anormalidades Vasculares:
· Distúrbios comuns, clinicamente mais brandos, com provas laboratoriais geralmente normais. Pode acontecer qualquer doença vascular, inclusive elas são muito comuns. Pode-se ter:
· Infecções (meningococcemia, riquetsioses e sepse)
· Reações a medicamentos
· Defeitos do colágeno (escorbuto, Síndrome de Ehlers-Danlos, deficiência de vit. C)
· Amiloidose (deposição de materiais na parede do vaso)
· Neoplasias de vasos 
· Outras
· Resumindo: qualquer machucado no vaso provocado por uma doença pode fazer uma hemorragia pela etapa vascular (primeira etapa)
· Atenção para as duas doenças que se seguem:
Purpura de henoch-Schönlein:
· É uma Vasculite muito específica porque ela é secundária a deposição de IgA. O paciente que produz muito IgA, esse IgA faz imunocomplexos que vão se depositar no vaso causando lesão vascular (hipersensibilidade tipo III). Devido ao fato de que essa IgA se deposita no vaso machucando-o, o paciente irá apresentar:
· QC: erupção cutânea purpúrica facilmente vistas no rosto e pele do corpo; o IgA pode depositar na articulação gerando poliartralgia, no rim causando glomerulonefrite aguda e em vasos viscerais principalmente em vasos intestinais causando dor abdominal em cólica. OBS: o imunocomplexo gosta de depositar em locais que tem filtração sob alta pressão (articulação e rim, por exemplo).
Telangiectasia hemorrágica hereditária/síndrome de weber-osler-rendu:
· É uma malformação hereditária – distúrbio autossômico dominante. Sendo uma entidade, em que o paciente geralmente é:
· Jovem, masculino e costuma ter epistaxe de repetição. Epistaxe de repetição tem vários DDx nos jovens e um deles é o abuso de cocaína. Logo, usuário em excesso dessa droga vai ter epistaxe de repetição. 
· O paciente geralmente faz má formações telangiectosas, ou seja, os vasos sanguíneos vão ser dilatados e tortuosos, de parede finas, tanto nas mucosas, como nariz, língua, boca e olhos, quanto no TGI podendo fazer uma displasia e hemorragia digestiva.
· São, geralmente, distúrbios mais brandos sendo uma investigação de hemorragia crônica e observa-se essas malformações vasculares tanto em mucosas, quanto em vísceras principalmente o TGI.
Essas duas doenças descritas são mais brandas e fazem DDx com as púrpuras.
Nesses dois pacientes o exame que estará alterado será a prova do laço. Problema na primeira etapa.
2. Etapa da hemostasia (parte II)
ETAPA CELULAR – HEMOSTASIA PRIMÁRIA
Envolve basicamente a Integração entre plaqueta-endotélio e plaqueta-plaqueta.
Existem três etapas dessa hemostasia primária:
A) Adesão plaquetária:
· Um buraco precisa ser tampado e para isso acontecer a célula endotelial precisar ser multiplicada, por ser um processo lento, até essa célula ser multiplicada tem que fazer um “tampão” na parede do vaso que funciona como substituto para a célula endotelial até que essa célula se multiplique e consiga fechar o buraco. Esse tamponamento temporário será feito pela plaqueta que irá grudar no buraco. Para essa ligação acontecer tem que haver um sítio de ligação que são as proteínas expostas na matriz extracelular, particularmente duas proteínas nesse momento servirão como ancoras para as plaquetas que estão circulando, sendo elas:
· Proteína colágeno: ligação de GPIa/IIa ao colágeno 
· Proteína de Von Willebrand: ligação de GPIb-IX ao FVW
· Devido a exposição das proteínas de matriz, são expostos colágeno e fator de VW, as duas expostas fazem com que a plaqueta grude na parede do buraco. 
· Nessa etapa a plaqueta funciona como um adesivo para tampar o buraco até a célula endotelial se multiplicar. 
· Ligação de colágeno e Fator de VW às proteínas da plaqueta, no caso GPIb-IX ao FVW e o GPIa/IIa ao colágeno 
B) Ativação plaquetária:
· A plaqueta é uma estrutura mais arredondada quando está circulando. A partir do momento que começa a interagir com colágeno, fator de VW e suas próprias proteínas haverá mudança de forma (adquire uma forma achatada/pavimentosa/epitelioide com aumento de área de superfície). Isso ocorre por mediações de microfilamentos que puxam as proteínas e essas interações fazem com que a plaqueta de redonda fique mais achatada.
· Contudo, nesse processo de mudar a forma da plaqueta, ela é rica em grânulos e quando achata a plaqueta tem liberação desses grânulos (TxA2 – tromboxano, cálcio e ADP) processo chamado de degranulação plaquetária e essa degranulação é chamada de ativação plaquetária 
· É a mudança da forma e liberação de grânulos
· Portanto: plaqueta gruda na parede muda de forma degranula contêm vários elementos que são importantes para ir para a última etapa
C) Agregação plaquetária:
· A medida que vai aderindo as plaquetas o buraco vai sendo tampado. Se fizer só uma camada de plaqueta não é suficiente. Então é preciso colocar mais camadas de plaquetas para ter estabilidade. Só que a plaqueta se aderiu a colágeno e fator de VW. A plaqueta acima das da base não tem ligação com o colágeno e o fator de VW e não consegue se aderir a outra plaqueta. 
· Tem que encontrar outra “cola” que ligue uma plaqueta a outra. O nome dessa cola que agrega plaqueta a plaqueta é uma proteína especifica chama GPIIb/IIIa. Essa proteína permite a ligação plaqueta-plaqueta, essa ligação não é adesão, mas sim agregação de plaquetas. Por isso, essa é a terceira etapa da fase 2. Com a expressão de GPIIb/IIIa consigo agregar uma plaqueta a outra.
· Os grânulos liberados estimulam a apresentação de GPIIb/IIIa que permite a agregação plaquetária 
OBS: para colar GPIIb/IIIa com GPIIb/IIIa precisa de uma molécula ligando essas duas, no caso usa o fibrinogênio, só que ele é solúvel acontecendo um processo de liga-desliga-liga-desliga mostrando que a agregação não é estável. Para torna-la estável tem que transformar fibrinogênio em fibrina que é a próxima etapa.
Fator de von Willebrand produzido pelo fígado: funciona como reservatório de fator VIII (esse fator livre ativa muito fácil e faz trombose). No nosso corpo produzimos o fator VIII e o fator de VW. 
Fator de von Willebrand produzido pelas células endoteliais: funciona para adesão plaquetária. 
Apesar dessas diferenças citada os dois fatores de VW têm as mesmas funções podendo reservar fator VIII e aderir plaqueta. 
Como o fVW é um reservatório de fator VIII temos que lembrar que fator VIII sempre se liga ao fator IX (é regra). Se tem um marcador chamado GPIb-IX ele vai se ligar ao fator VIII que está armazenado no fator de VW.
Já o GPIa/IIa é o mais comum da plaqueta vai se grudar na proteína mais comum do vaso, nesse caso se liga ao colágeno.
· Plaquetas:
São fragmentos citoplasmáticos anucleados de megacariocitos. Ela é basicamente membrana, citoplasma e citoesqueleto contrátil, esse citoesqueleto faz depois da adesão a mudança de forma e a degranulação.
Os grânulos citoplasmáticos são de dois tipos: 
· Alfa: P-selectina em membranas, fibrogênio, fibronectina, FV, FVIII, fator plaquetario 4, PDGF e TGF
· Delta: ADP, ATP, cálcio ionizado, histamina, serotonina e epinefrina
Os grânulos possuem elementos que fazem a agregação plaquetária, como por exemplo, tromboxano, ADP e cálcio e eles são importantes para a terceira etapa que é a agregação plaquetária.
Megacariocitopoese:
No processo de formação das plaquetas os megacariócitos não circulam no sangue, mas são células exclusivas da MO e ela produz plaquetas mediante estímulo da TPOE – Trombopoetina. A plaqueta produzida circula no sangue por mais ou menos 10 dias, se não for usada igual a hemácia vai serdestruída no baço só que rapidamente (10 dias, apenas).
Quem estimula a síntese de plaquetas é o hormônio chamado de Trombopoetina. O fígado produz Trombopoetina porque ele produz as proteínas de coagulação, então, se o fígado recebe estímulo para produzir proteínas de coagulação, naturalmente vai lá na MO e já estimula a produção das plaquetas. Portanto, o fígado recebe um duplo estímulo: recebe estimulo para produzir proteínas de coagulação e recebe estímulo para produzir Trombopoetina que vai na MO estimular a síntese de megacariócitos.
Portanto, as plaquetas são sintetizadas após a maturação dos megacariócitos, isso acontecendo na MO e depois o megacariócito fica maduro vai liberar as plaquetas.
A célula não sai da MO, ela prolonga seu citoplasma e os fragmentos são lançados na circulação. Por isso, quando observar um esfregaço e ele tiver megacariócito trata-se de um esfregaço da MO. 
Plaquetas são fragmentos citoplasmáticos dos megacariócitos, que circulam no sangue periférico.
Trombopoetina:
· Fator de crescimento e diferenciação de megacariócitos 
· Sintetizado pelo fígado
Destruição de plaquetas pelo baço (circulação média de 10 dias)
Esfregaço de MO
Trombocitopenias: menor quantidade de plaquetas
Do ponto de vista laboratorial o exame pedido será a contagem de plaquetas. O valor limite é 150.000, só que na prática clínica será trombocitopenia quando as plaquetas estiverem abaixo de 100.000/uL. Entre 100.000 e 150.000 apesar de estar reduzido pode não ser sintomático. Agora < 100.000 sempre faz hemorragia (sempre é sintomático). Por isso, que os livros falam que o diagnóstico de certeza é quando as plaquetas estão abaixo de 100.000.
Em resumo é uma doença frequente e importante, sem alteração do TAP e do TTPA (plaquetas < 100.000/uL)
Causas:
· Diminuição na produção de plaquetas (distúrbios de medula óssea ou de megacariócitos; como também devido à ausência de trombocitopenia).
· Diminuição da sobrevida das plaquetas (destruindo a plaqueta que iria viver, por exemplo por 10 dias), está consumindo ou sumindo com essas plaquetas, para consumir tem uma diátese hemorrágica, por exemplo distúrbio imune, CIVD e microangiopatias trombóticas.
· Sequestro de plaquetas pelo baço (normalmente o baço sequestra 30% – 35%). Quando tem esplenomegalia tem mais tecido esplênico, portanto sequestra mais plaquetas. 
· Se tiver um problema na medula ou um baço sequestrando as plaquetas vai acontecer um problema tanto na série vermelha, quanto na branca e isso é chamado de Pancitopenia. Quando tem uma pancitopenia tem que investigar distúrbios na medula que não estão gerando nada ou distúrbios de baço que estão sequestrando tudo. 
· Diluição (transfusão). Se diluir o sangue pode ter redução de plaquetas, mas isso é transitório. 
Se tem a diminuição da produção ou um sequestro e consumo vai investigar as alterações das outras séries levando ao diagnóstico das pancitopenias. A única causa que só diminui plaqueta é a diminuição da sobrevida. 
Destrói plaquetas principalmente por um distúrbio imune. Portanto, dentro das várias listas das causas que diminuem plaquetas nós estamos na diminuição da sobrevida e, portanto, o grande diagnóstico desse grupo são as purpuras trombocitopênicas imunes, que é a produção de anticorpo que vai destruir a plaqueta antes dos 10 dias. 
Púrpura trombocitopênica imune Crônica (PTI):
· Distúrbio com predominância feminina (3:1), em adultos, geralmente menores de 40 anos (considerar entre 40-50 anos) geralmente com outras doenças autoimunes (a forma aguda é mais comum na criança, sem predileção por sexo).
· Produção de autoanticorpos (IgG) contra as plaquetas (GP IIb-IIIa ou GP Ib-IX), aumentando sua destruição.
· Pode ser secundária (LES, SIDA, leucemias) ou primária (idiopática).
· O diagnóstico é sempre de exclusão.
· Corticoterapia e esplenectomia são opções terapêuticas.
· PTI aguda:
· Criança, meninas (dependendo da origem).
· Geralmente é um quadro de púrpura autolimitada. A criança tem uma púrpura que de repente desaparece
· Faz diagnóstico diferencial com infecções 
· A base da doença é a síntese de anticorpos contra as plaquetas, principalmente contra o GPIIb-IIIa ou GP Ib-IX isso leva a destruição das plaquetas antes dos 10 dias e faz o quadro de plaquetopenia. Por isso, púrpura trombocitopênica. 
· Não é incomum que o paciente tenha distúrbios autoimunes associados, mas ela pode ser primária e idiopática e o diagnóstico da PTI crônica é sempre de exclusão. Tem que investigar os distúrbios de coagulação e todas as outras condições se não sobrou nada o principal diagnóstico numa mulher em torno dos 40 anos é PTI crônica.
· Considerando que é um distúrbio autoimune o primeiro esquema terapêutico é corticoide, senão pulsoterapia que é uma corticoterapia mais agressiva. Se a paciente for resistente a corticoterapia, a única opção terapêutica para PTI crônica vai ser esplenectomia porque se esplenectomizar a paciente ela deixa de destruir as plaquetas. 
· Tem uma paciente com diagnóstico de PTI crônica fez cortico e pulsoterapia paciente não respondeu o próximo passo terapêutico é a esplenectomia a paciente foi esplenectomizada e mesmo assim ela continua com PTI crônica. Paciente com PTI crônica pós esplenectomia que continua com quadro a conduta será investigar a presença de baço acessório porque as vezes tem baços acessórios chamados de esplênicos e quando retira o baço principal, esses esplênicos podem começar a ter função do baço e começa a destruir as plaquetas igual ao baço principal. Toda vez que tiver PTI crônica que já foi esplenectomizada tem por obrigação investigar baços acessórios 
· Exame alterado nessa paciente será: contagem de plaquetas
Trombocitopenia induzida por drogas: 
· Nesse caso vai encontrar um paciente usando algum medicamento plaquetotóxico ou trombotóxico. 
· Toxicidade direta sobre as plaquetas
· Destruição plaquetária por mecanismos imunes (quinina, quinidina e vancomicina)
· PTI induzida por heparina: tem um paciente com PTI e em uso de anticoagulante, o problema é que mesmo com plaquetopenia e mesmo com heparina o paciente faz trombose e a pergunta é: como um paciente anticoagulado e trombopenico/plaquetopênico faz trombose? Isso é uma púrpura induzida por heparina, principalmente a púrpura tipo II. A heparina tem a sua função anticoagulante porque ela se liga ao fator IV plaquetario que é liberado nos grânulos da plaqueta. Então, vai ter a formação de um complexo heparina-fator IV plaquetario. A inibição do fator IV leva aos efeitos anticoagulantes parciais da heparina. Só que alguns pacientes produzem anticorpos contra esse complexo heparina e fator IV que vira um antígeno; esse anticorpo ativa a via de coagulação (hemostasia) e gera trombose mesmo estando anticoagulado e trombocitopênico. Por isso que o paciente anticoagulado e trombocitopênico pode fazer trombose por causa da produção de anticorpos contra o complexo-heparina fator IV 
· Tipo I: após a terapia, com pouca importância clínica
· Tipo II: 5-14 dias após a terapia, com risco de trombose (anticorpos anti-complexo heparina-fator IV plaquetario)
Microangiopatia trombótica:
· Outra possibilidade de diminuir a sobrevida é consumir a plaqueta em excesso.
 
· Espectro clínico que engloba púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e síndrome hemolítico-urêmica (SHU), gerando ativação plaquetária excessiva na microcirculação. São doenças que fazem formação de trombos nos capilares, nos microvasos. Por isso, microangiopática. São doenças que fazem trombos nos pequenos vasos. Isso é muito parecido com a CIVD (coagulação intravascular disseminada) 
· Cinco alterações clínicas clássicas:Esses três elementos em negrito estão na PTT e SHU
· Febre.
· Trombocitopenia pelo consumo de plaquetas
· Anemia hemolítica microangiopática.
· Déficits neurológicos transitórios mais comum acontecer na PTT
· Insuficiência renal mais comum acontecer na SHU
· PTT: está, geralmente, associada a deficiência de ADAMTS13 (vWF metaloprotease), que, normalmente, degrada multímeros de alto peso molecularde vWF, ou seja, ela quebra o fator de VW. Se a ADAMTS13 deixa de funcionar o fator de VW começa a acumular no corpo do paciente e ele induz a adesão plaquetária, o que acaba desencadeando a ativação da hemostasia primária. Por isso, tem consumo de plaquetas plaquetopenia. Essa deficiência pode ser herdada ou adquirida (inibição por autoanticorpo) e será tratada com Plasmaférese (trata 80% dos pacientes) que arranca o excesso do Fator de VW, já que não tem a proteína que quebra esse fator. 
· SHU: é a ativação das células endoteliais que faz com que tenha a adesão plaquetária mais facilmente mesmo em vasos normais com endotélio (foi visto que a adesão acontece quando não tem endotélio), mas em pacientes que ativam o endotélio principalmente por infecções, aí a ativação endotelial faz com que haja a ativação plaquetária. Ela é distinguida pela ausência de sintomas neurológicos, pela proeminência de insuficiência renal aguda e sua ocorrência frequente em crianças.
· SHU epidêmica/ típica: está associada a gastroenterite infecciosa causada por Escherichia coli O157:H7, produtora de toxina Shiga-like, que altera o endotélio promove adesão plaquetária trombose consumo de plaquetas 
· SHU atípica / não-epidêmica ocorre associada a defeitos no fator H, fator I ou proteína cofator de membrana (CD46). Como o paciente ativa o complemento em excesso ativa a célula endotelial tem mais adesão plaquetária 
· O mais comum é uma criança que teve gastroenterocolite – JECA adquire E. coli hemorrágica e alguns dias depois evolui com insuficiência renal, púrpura, febre e anemia hemolítica microangiopática. 
· Tanto a SHU quanto a PTT só fazem aumento de adesão de plaquetas, as duas tem trombocitopenia. Mas a CIVD, além de fazer trombocitopenia, ela também consome os fatores de coagulação. Isso é muito importante: toda vez que tem um padrão microangiopático (anemia hemolítica microangiopática) vai fazer o diagnóstico entre CIVD, PTT e SHU. As duas vão ser separadas pelo TAP e TTPA. Na CIVD o TAP e TTPA estarão alterados/alargados e na SHU e PTT, o TAP e TTPA vão estar normais. 
Macrotrombocitopenias:
· Existem algumas doenças em que o paciente tem plaquetas gigantes, ou seja, tem o tamanho quase de uma hemácia, mas é sem função.
· Como a plaqueta vai ter praticamente o mesmo tamanho da hemácia ela será contada como uma hemácia e não como uma plaqueta.
· Por isso, a contagem de plaquetas vai estar baixa. Contudo, tem uma contagem de plaquetas normal, então é uma falsa trombocitopenia. Só que mesmo assim, o paciente com essa síndrome pode ter sangramento porque essa plaqueta gigante tem quantidade adequada, mas não tem função não tendo capacidade de adesão, ativação e agregação. Portanto, as macrotrombocitopenias causam hemorragia não por trombocitopenia (por diminuição da quantidade de plaquetas), mas elas causam sangramento por tromboastenia (que é a perda da função das plaquetas)
· Plaquetas gigantes é a primeira causa que se tem de fraqueza e função alterada da plaqueta, mas é porque ela está muito grande.
· Outras possibilidades de ter tromboastenia (fraqueza da plaqueta):
· Ter defeito na ativação, na adesão e na agregação. Se o paciente não tiver GPIa/IIa e não tiver GPIb-IX, ele não adere a plaqueta à parede do vaso É uma tromboastenia; se o paciente não tiver grânulos, ele não ativa as plaquetas tromboastenia e se o paciente não tiver GPIIb/IIIa ele não agrega plaquetas é também uma tromboastenia. Portanto, as tromboastenias são deficiências nos vários receptores, nas várias moléculas que fazem adesão, ativação e agregação plaquetária, inclusive das moléculas dos grânulos que estimulam a expressão e a síntese de de GPIIb/IIIa. Por exemplo, a epinefrina, o fator de ativação de plaquetas, ADP e tromboxano – todos esses elementos estão nos grânulos e se os grânulos não têm esses elementos, não vai ter a expressão de GPIIb/IIIa, portanto não tem agregação plaquetária.
· Vários fármacos inibem a agregação plaquetária porque não permitem a expressão de GPIIb/IIIa, por isso eles são antiagregante. 
· Como são proteínas, receptores e produtos de grânulos as Tromboastenias podem ser genéticas/hereditárias ou podem ser adquiridas.
Tromboastenias hereditárias:
· Defeitos na adesão: Síndrome de Bernard-Soulier (deficiência genética de GPIb-IX – não tem adesão)
· Defeitos nos grânulos: ele não consegue fazer ativação plaquetária tendo Púrpura Tromboastênica 
· Defeitos na agregação: Trombastenia de Glanzmann (deficiência ou disfunção de GPIIb/IIIa, defeito da agregação), 
· Distúrbios na secreção: Doenças complexas com liberação defeituosa de mediadores de ativação plaquetária (tromboxanos e ADP associado a grânulos – defeito de grânulos, aí não tem ativação).
Tromboastenias adquiridas:
· Ingestão de aspirina ou AINEs (inibem a cox não tem Troboxano assim não tem a expressão de GPIIb/IIIa)
· Uremia (excesso de amônia e seus derivados faz com que a membrana da plaqueta mude sua carga e o fato da mudança da carga da plaqueta, essa não consegue se aderir e se agregar)
· Outros 
3. Etapas da Hemostasia (Parte III)
ETAPA PROTEÍCA - HEMOSTASIA SECUNDÁRIA: 
O objetivo dessa fase é fazer coagulação. Portanto, gerar trombina. A geração de trombina começa pela exposição de matriz celular, sendo exposto o fator tecidual e ao mesmo tempo a hemostasia secundária está sendo ativada. 
· A primeira coisa que ocorre é a exposição de fator tecidual. Esse fator tecidual junto com colágeno e fator de VW vão estimular a cascata de coagulação que vai terminar na ativação da trombina (fator II). Trombina converte fibrinogênio em fribrina e a fibrina fará:
· Primeira a ligação de GPIIb/IIIa nas plaquetas, ou seja, a fibrina vai estabilizar a agregação plaquetária 
· Segunda coisa a fibrina fará uma rede de polimerização que vai segurar os outros elementos hematopoiéticos (hemácias e leucitos) e isso forma o coagulo. 
· A hemostasia secundária é semelhante/sinônimo de coagulação porque o objetivo da hemostasia secundária é a síntese do coagulo. O objetivo, então é ativar a trombina para que ela gera fibrina.
· Ligação do fator tecidual ao fator VII (início da coagulação).
· Geração de trombina:
· Proteólise do fibrinogênio.
· Recrutamento e ativação plaquetária.
· Ativação do sistema fibrinolítico.
· Trombina circulante: Liga-se à trombomodulina e adquire propriedades anticoagulantes.
· Modelo da Coagulação:
Modelo de cascata (Macfarlane, Davie e Ratnoff, 1964):
· Esse modelo ajuda na compreensão dos exames: TAP e TTPA. Só que ele gera dúvidas que não são explicadas só pela cascata.
· Ativação proteolítica sequencial de zimógenos, por proteases plasmáticas, através de 2 vias (intrínseca e/ou extrínseca), que culminam na via comum (formação da trombina).
· Excelente modelo para explicar a coagulação in vitro.
· Muitas situações clínicas não conseguem ser explicadas por este modelo.
Modelo baseado em superfícies celulares.
· Via Extrínseca da coagulação:
· A via extrínseca depende de proteínas fora do plasma. Por isso, se está fora do plasma é extrínseca. 
· Nessa via o fator tecidual se liga ao FVII ativando-o. Esse complexo FT + FVII ativado ativa diretamente o FX.
· Via intrínseca: 
· É assim chamada porque envolve proteínas dentro do plasma. 
· Tem início com a ativação do FXII (fator de Hageman): Ativação por contato com superfície eletricamente negativa (cofator: cininogênio de alto peso molecular). O fator XII ativa o fator XI que ativa o fator IX se liga ao fator VIII ativado. Esse complexo IX+VIII ativados, ativa o fator X.
· Portanto: XII XI IX IX+VIII X cairá na via comum
· - Ativação sequencial: XI – IX.
· - Ativação do FX pelo complexo tenase (FIXa-FVIIIa).
Tanto a via extrínseca, quanto a intrínseca começa com a ativação do fator X
· Via comum:
· É a via final, vai ativar trombina e a via da trombina ativada gera a conversão de fibrinogênio em fibrina.
· O fator X é ativado por qualquer uma das vias ativada se liga ao fator V ativado. O fator Xa+Va ativa trombina fibrinogênio vira fibrina. 
· Ativação do FV pelatrombina.
· Ativação da protrombina pelo complexo protrombinase (FXa-FVa).
O TAP avalia a via extrínseca + a via comum
O TTPA avalia a via intrínseca + a via comum
Se a via é comum significa que os dois exames avaliam essa via. TAP (extrínseca – Fator tecidual + fator VII). TTPA (via intrínseca – XII, XI, IX,VIII). A via intrínseca tem mais fator de coagulação, quem tem mais letra é a TTPA, logo ela avalia intrínseca. Decorar assim: comum avalia as duas, TTPA avalia intrínseca porque tem mais fatores e mais letras, já o TAP avalia a extrínseca porque tem menos fatores e menos letras. 
· Portanto, meu paciente tem um alargamento de TAP e TTPA esse problema está no compartimento da via comum, vou pesquisar fator X, V e II. 
· Paciente com TAP alargado, mas o TTPA está normal o problema está na via extrínseca exclusiva, então devo avaliar fator tecidual e fator VII
· Paciente com TTPA alargado problema na via intrínseca, devo avaliar os fatores XII, XI, IX e VIII
Alguns problemas não são explicados, primeiro: O fator VIII e o fator V já estão ativados ELES SÃO ATIVADOS PELO FATOR II. Segundo problema: há duas doenças graves dessa cascata que são: Deficiência do fator VIII e IX (hemofilia A e B) – são graves. E pela lógica a deficiência do fator VII deveria ser uma hemofilia tão grave quanto a deficiência dos fatores VIII e IX e não são. O fator XI está na via intrínseca e sua deficiência deveria dar hemofilia grave, mas não dá. 
Devido esses problemas sem explicação, foi criada a teoria do Modelo baseado em superfícies, esse explica o que acontece em vivo (dentro do nosso corpo) nessa cascata de coagulação.
Esse modelo de superfície acredita que existem 4 etapas:
1. Iniciação: 
A primeira coisa que acontece no nosso corpo para ativar a fase proteica da hemostasia é a expressão do FT que está sendo expresso junto com colágeno e com o FVW. Quando expresso o FT, o primeiro fator que será ativado é o fator VII.
A etapa de iniciação é via extrínseca porque tudo começa com a exposição do FT. Ele se junta ao fator VII e desce a cascata FT+VII?ativa o fator Xativa um pouco de fator Vos dois juntos ativam um pouquinho de fator II, mas não é o suficiente para ter a formação de um coagulo. 
2. Amplificação: 
Fator IIa começa a ativar o fator VIII e o fator V. Nessa etapa começa a ativar todo mundo, tanto os fatores da via extrínseca quanto os da via intrínseca, principalmente intrínseca, então ativa o fator VIII mais o Fator IX.
3. Propagação: 
O fator VIII e fator IX é chamado de complexo tenase e esse complexo – quebra em grande quantidade o fator X em Xa (Xa + Va) porque quando aumenta o fator Xa ele se junta com o Va formando outro complexo chamado de complexo protrombinase – Xa + Va esse complexo vai quebrar a protrombina em trombina. 
Portanto, na fase de propagação tem a formação dos complexos tenase e protrombinase. O complexo tenase cliva o Fator X e o protrombinase cliva o fator II. Isso explica porque a deficiência de VIII e IX é grave porque sem um desses dois fatores não tem complexo tenase e por isso que o fator VII não suplanta os fatores VIII e IX porque esses são ativados no final.
Ativação da trombina terá a formação de fibrinogênio ou fibrina, a partir da ativação do fibrinogênio. 
4. Finalização: 
É a etapa de formação do coagulo com ativação do fibrinogênio em fibrina porque esse é o produto final da coagulação: formar o coagulo.
O fator XII só é ativado na inflamação --- produz cininas. Esse é um fator a parte que só é relevante quando tem um processo inflamatório. 
OBS: O FATOR XII DESAPARECEU entre os dois sistemas e ele é o que inicia a via intrínseco. Isso explica outra coisa: o fator XII só é ativado em inflamação porque quando o fator XII é ativado, ele é importante para a conversão da pré-claricleina em claricleina essa forma bradicinina que é um dos mediadores da inflamação. Isso explica que todo processo inflamatório automaticamente é um processo coagulatório. Por isso, toda inflamação é fator de risco para trombose desenvolve coagulação pois ativam fator XII por isso são fatores de risco para trombose, porque toda inflamação ativa fator XII ativando a trombina pela via intrínseca. O fator XII só tem relevância associado à processos inflamatórios, onde se tem a ativação do fator XII produz cininas.
Distúrbios da cascata de coagulação:
Classificam-se em hereditários e adquiridos:
· Hereditária: geralmente afetam um único fator. Os casos de maior destaque são:
· Deficiência de von willebrand (deficiência do armazenamento do FVII),
· Hemofilia A (VIII) e Hemofilia B (IX) deficiências do complexo tenase.
· VW e hemofilias são doenças genéticas. 
· Outras mais raras
· Adquiridas: 
· Deficiência de vit K (essa deficiência faz com que não haja produção dos fatores do fígado, principalmente os fatores II, VII, IX, X e proteína C e S que são fibrinolíticos.
· “Macete: II+VII=IX, Parabéns! Tirou X.” fatores produzidos pela vitamina K
Doença de von Willebrand:
· Distúrbio hemorrágico hereditário mais comum
· Classifica-se em:
· Tipo 1: é quantitativa. 70% será autossômica dominante com clínica leve e a tipo 3 será autossômica recessiva, porém é a mais grave. Haverá uma redução no vWF circulante.
· Tipo 2: (25%, autossômica dominante): defeitos qualitativos do vWF (montagem defeituosa do fator de VW que não consegue reter/armazenar fator VIII)
· Tipo 3: mais grave levando a morte precoce porque o paciente não consegue deixar de sangrar. É definida pela redução no vWF circulante, por isso não tem armazenamento de fator VIII, mas deficiência de fator VIII. Morte precoce porque sangra e não deixa de sangrar
· Todos as três geram deficiência de FVIII (como se fosse uma hemofilia A)
· Tratamento reposição de FVIII
Hemofilia A e B:
· HEMOFILIA A:
· Distúrbio hemorrágico hereditário mais grave e mais comum, associada a defeito de fator VIII
· Doença recessiva ligadas ao X
· Devido à inativação da retroalimentação da cascata de coagulação, ocorre inadequação da:
· Fibrinogênese: Trombina e fibrina insuficientes
· Fibrinólise: inativação do inibidor de fibrinólise ativado por trombina (TAFI)
· HEMOFILIA B (Sd. de Christmas):
· Doença recessiva, ligada ao X por deficiência do fator IX
· Clinicamente indistinta da hemofilia A, sendo diagnosticada e tratada pela alteração do fator IX
Diagnóstico se é A ou B: primeiro baseado na genética (procurar mutação) ou pela prova terapêutica (coloca o fator VIII, se melhorar é a hemofilia A ou doença de VW) e se for reposição de fator IX (hemofilia B). Suspeita de hemofilia:
· Fator IX e X é via intrínseca, portanto o exame que vai estar alargado é o TTPA. Para suspeitar de hemofilia pede-se a prova da diluição do TTPA: pega plasma do paciente hemofílico e coloca a mesma quantidade de plasma normal (proporção de 1:1). Portanto, esses plasmas juntados vão levar a uma correção do TTPA que volta ao normal porque tem o plasma normal e o fator VIII e IX, aí faz a prova terapêutica e avalia se está faltando é o fator VIII ou o IX. Contudo, 5% dos hemofílicos A tem uma forma mais grave que todo fator VIII que você coloca no paciente, esse fator VIII é degradado; acontece que mesmo colocado um plasma normal junto com o plasma do paciente na proporção 1:1 o seu TTPA continua alargado e se der fator VIII não adianta porque ele vai destruir esse fator VIII. Esses pacientes possuem péssimo prognóstico, geralmente vão a óbito por hemorragia e choque hipovolêmico. Então, é uma variante da hemofilia A muito grave que não normaliza o TTPA quando faz a diluição 1:1 com soro normal.
· Caso clínico: paciente hemofilia, quando faz a prova 1:1, TTPA não normaliza. Nesse caso, continua sendo hemofilia A, só que será uma hemofilia A de pior prognóstico. 
4. Etapas da Hemostasia (Parte IV)
ETAPA DE FIBRINÓLISE:
Anticoagulação:
As vias de anticoagulação fisiológica atuam de maneira sinérgica e, em condições normais, há predomínio dos mecanismos anticoagulantes sobre os procoagulantes.
É um processo fisiológico contrário a coagulação 
São feitas anticoagulação e fibrinólisepara evitar que o coagulo fique muito grande ou se forme em excesso porque se fizer em excesso faz trombose (oclusão e fechamento do vaso). 
O objetivo da coagulação é ativar a fibrina. Transforma o fibrinogênio em fibrina e a enzima que faz isso é a trombina. Portanto, o último objetivo é formar a trombina porque ela converte fibrinogênio em fibrina. 
Para garantir uma anticoagulação eficaz vai agir no final da cascata porque agindo no final o processo inteiro será perdido. Portanto, se quer criar uma proteína contra a trombina essa será a antitrombina. 
· Primeiro mecanismo anticoagulatório: produção de antitrombina, no caso antitrombina 3
Pode começar bloqueando o elemento que começa a cascata de coagulação para não deixar o restante dos eventos acontecerem. 
· Outro mecanismo anticoagulatório será o Inibidor da via do fator tecidual 
Principais proteínas inibitórias da coagulação:
· Inibidor da via do fator tecidual (TFPI).
· Produzido pelas células endoteliais
· Inibe as funções do complexo FT-FVIIa
· Ativação do fator IX
· Ativação do fator X
· Inativa o fator X ativado
· Proteína C (PC) e Proteína S (PS):
· Produzidas pelo fígado, mediante vit. K
· A PC liga-se ao seu receptor, no endotélio (EPCR), e é ativada, após a ligação entre trombomodulina e trombina (efeito anticoagulante da trombina, em baixas quantidades)
· A PC inativa os fatores V e VIII ativados
· Esse processo de inativação é potencializado pela OS, que é um cofator não-enzimático dessas reações
· Quando está em processo de coagulação a trombina que é formada pode cair na corrente sanguínea vai para outros locais do corpo por isso não pode deixar essa trombina funcionado porque se ela funcionar vai gerar no resto do corpo trombose. Só que a grande diferença entre o resto do corpo e o local que acontece a coagulação (hemostasia) é a presença de células endoteliais. No resto do corpo tem célula endotelial, no local onde tem que fazer hemostasia não tem célula endotelial e isso é fundamental porque nas células endoteliais normais do corpo tem uma proteína chamada de trombomodulina (ela modula a formação de trombos, no caso modula negativamente)
· As células endoteliais tem trombomodulina (isso é normal), se um fragmento de trombina que é o fator II ativar cair na corrente sanguínea chegar a um local que tem célula endotelial tem trombomodulina aí a trombomodulina se liga à trombina fez o complexo trombina-trombomodulina. 
· Quando forma esse complexo duas coisas ocorrem: o complexo ativa a proteína C junto com a proteína S. proteína C e proteína S tem funções anticoagulantes fora do sítio da hemostasia. 
· Quando estuda os mecanismos de coagulação estudam TFPI, antitrombina 3 e a proteína C e S juntas. Mas, o que acontece na hemostasia é o inibidor da via do fator tecidual e antitrombina 3. A proteína C e S só tem função anticoagulante fora do sítio de hemostasia e quando a proteína C e S se ligam ao complexo trombomodulina-trombina e isso só ocorre em vasos normais
· Os vasos normais tem capacidade anticoagulante porque eles tem trombomodulina que se liga a trombina e ativa proteína C (se ativa a proteína C é anticoagulante).
Trombomodulina está nas células endoteliais, se o fator II cai na corrente sanguínea e chega em algum lugar com célula endotelial faz um complexo trombina-trombomodulina. Quando forma esse complexo: pega proteína C e ativa ela junto com a proteína S, ambas tem função anticoagulante fora do sítio de hemostasia, as outras duas etapas são dentro do sítio de hemostasia 
· Antitrombina (AT):
· Produzida pelo fígado.
· Funções aceleradas pelo heparan-sulfato (e pela heparina).
· Funções anticoagulatórias:
· Inibição da trombina.
· Inibição dos fatores IX, X, XI e XII ativados.
· Dissociação acelerada e inibição da reassociação do complexo FT-FVIIa.
a coagulação começa da ligação do fator tecidual ao FVII então para inibir esse início usa um inibidor da via do fator tecidual. A conclusão da coagulação é a formação da trombina que vai converter fibrinogênio em fibrina, mas para evitar tem uma antitrombina, no caso, a antitrombina 3. A fibrinólise no final a antiplasmina inibe a plasmina e o inibidor do ativador de plasminogêneo inibe os ativadores de plasminogêneo. 
Fibrinólise:
· É a ativação da plasmina, então tem várias vias para poder ativar o plasminogêneo em plasmina
· A enzima que ativa o plasminogêneo em plasmina é a enzima ativador de plasminogêneo (base da fibrinólise) 
· Funções do sistema plasminogênio-plasmina:
· Degradação de fibrina (maior especificidade), fibrinogênio, FV e FVIII (fibrinólise).
· Ativação de metaloproteases de matriz:
· Remodelagem de matriz extracelular:
· Cicatrização.
· Disseminação tumoral.
· Inflamação.
· Sistema fibrinolítico:
· Serinoproteases:
· Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA).
· Ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA).
· Serpinas (inibidores da fibrinólise):
· Inibidor do ativador de plasminogênio (PAI-1).
· Alfa-2-antiplasmina (α2-AP).
· Inibidor da fibrinólise ativado pela trombina (TAFI). Essa via é ativada pela trombina com a trombomodulina 
Para poder degradar a fibrina em seus compostos vai ativar uma enzima chamada de plasmina. Tem o plasminogênio que vai ser convertido em plasmina e essa tem a finção de quebrar a fibrina.
Para fazer antifibrinólise (evitar a fibrinólise) pode agir no começo ou no fim. O produto final da fibrinólise é a plasmina; se eu quero criar uma molécula contra a plasmina vai ser a antiplasmina, no caso alfa-2 antiplasmina (a2-AP). pode inibir os ativadores de plasminogêneo usando a enzima inibidor do ativador de plasminogêneo (PAI-1) 
Outra função do complexo trombomodulina-trombina é ativar o chamado inibidor da fibrinólise ativado pela trombina (via do TAFI), por ser uma via ativada por esse complexo, ela só acontece nos tecidos normais. Essa via vai inibir a fibrinólise. Então, outra coisa que esse complexo trombina-trombomodulina faz é isso: além dele ativar a proteína C que é anticoagulante, esse complexo ativa a via do TAFI. Enquanto ativa essa via inibe a fibrinólise, ou seja, inibe a conversão do plasminogênio em plasmina. Isso é o que ocorre no tecido normal (não tem fibrinólise nem coagulação porque os dois processos não podem acontecer em tecidos normais, ou seja, não podem acontecer onde tem célula endotelial)
Quem garante que não tem coagulação nem fibrinólise nos tecidos normais é a célula endotelial porque a célula endotelial tem trombomodulina que se liga a trombina e ativa essas duas vias. 
Via do começo e do final – agem no sitio que tem a lesão
Uma terceira via que é ativada pela trombina-trombomodulina que ocorre fora do sítio lesado. Ocorre nos vasos normais e na célula endotelial 
FIBRINOLISE (ativar plasmina) MATERIAL SEMESTRE PASSADO 
· Na hemostasia secundaria eu produzo trombina, e qual a função da trombina? Converter fibrinogênio em fibrina
· Qual o objetivo de produzir fibrina? Coagular 
· Quando eu produzo trombina ela pode escapar para circulação sistêmica, portanto eu preciso de FIBRINÓLISE 
· Qual o outro nome da quebra de fibrina? D-dimero (indica que esta tendo fibrinólise)
· Quem vai fazer a quebra de fibrina? A enzima PLASMINA
· Porem a plasmina não existe de maneira normal, ela precisa ser produzida a partir do plasminogênio 
· A enzima ativadora de plasminogênio tecidual e uroquinase fazem ativação da plasmina. 
FUNÇÃO DA FIBRINÓLISE: Impede com que ocorra excesso de formação de trombos que impeçam a circulação do vaso
· Processo contra a fibrinolise: antifibrinolise 
· A enzima ativadora de plasminogênio 
· ATIVADOR TECIDUAL: vem dos tecidos 
· ATIVADOR UROQUINASE: feito através de enzimas
· Para inibir a coagulação eu posso agir no começo ou no final da coagulação, quais são os dois mecanismos que agem contra são por meio de: 
· ANTITROMBINA 3 – formação de trombina
· INIBIDOR DA VIA FATOR TECIDUAL 
· Mecanismos de inibição da fibrinolise
· INIBIR O INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊNIO: PAI1 (inibe no começo) 
· INIBIDOR DA PLASMINA: inibidor da via de plasminogênio(inibe o final)
· No vaso as células endoteliais expressam trombomodulina. Quando o fator IIa cai na circulação normal, vai se ligar a trombomodulina (formando um complexo) que ativa duas enzimas:
· PROTEÍNA C: está ligada a seu recp que está ligada a trombomodulina inibe a função IIa/coagulação/formação de fibrina. Mecanismo anticoagulante fora da lesão 
· Quem potencializa a prot C: a proteína S
· A proteína C e S são produzidas no fígado e precisam de vit K 
· INIBIDOR DE PLASMINA: quebra do excesso de fibrina. Qualquer fibrina que for fora do coagulo é patológico 
· INIBIDOR DE PLASMINA E PROTEINA C e S: agem contra coagulação fora do coagulo!