Síndrome de Down: Trissomia do Cromossomo 21

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Síndrome de Down
Trissomia do cromossomo 21
Dois irmãos univitelínicos, um tem síndrome de Down o outro não, por que isso?
Não disjunção cromossômica pós-zigótioca. Numa fase inicial da blastogênese, haveria formação de 2 gêmeos monozigóticos normais. Um dos ovos clivados apresenta uma embriongênese normal, no outro houve um erro de segregação cromossômica do 21. 
Uma célula será, portanto 47,XY +21 e 45, XY – 21. Aas células 45 XY -21 não são viáveis. Perda de cromossomos, com a exceção da síndrome de Turner, que é X0, são deletérias.
É possível que exista mosaico, dependendo da quantidade de blastômeros que se dividiram de maneira errada e que se dividiram com 46 XY. No caos de indivíduos que apresentam o mosaico, o fenótipo de Down vai depender da proporção do mosaicismo.
5% - leve retardo mental, dificuldade na escola.
15% - características de Down maiores.
Down apresenta um espectro de fenótipos, fenômeno chamado de PLASTICIDADE FENOTÍPICA.
Mesmo com uma anamnese com características que apontam para o Down, é necessário fazer um cariótipo para ter certeza do quadro. No caso de mosaicismo, é necessário o cariótipo de vários tecidos.
Trissomia do 21 – mais comum por ser mais compatível com a vida; não por ser mais provável. Essa compatibilidade tem relação com o tamanho do cromossomo. No caso do 21, trata-se de um cromossomo pequeno.
John Langdon Down – visitava manicômios, lá ele percebia que alguns meninos eram deixados de lado. Tara genéticas, - pessoas viviam em guetos.
Down percebe que as crianças, mesmo que diferente s lugares da Inglaterra, percebia crianças com as mesmas características -1866
1959 – Lejaune – descobriu que realmente o cariótipo humano tem 46 cromossomos. E a partir daí pode-se associar a origem genética da síndrome: A não disjunção cromossômica – principal disjunção que causa o Down está mais relacionada à meiose 1 do que a meiose 2.
Síndrome de Down – está relacionado À idade materna e, em média, tem valor de 1:700 (dado flexível, há variação de estatística)
Prevalência de acordo com a idade materna, já que meiose da mulher é estacionária e o envelhecimento permite a falha de segregação mais facilmente
20-24 anos 1:1400
Acima de 35 1:350
Acima de 45 1:25
Outra forma de Down – cromossomo 21 ligado ao outro cromossomo do cariótipo. Trissomia por translocação no parental. Nesse caso, o fenótipo é igual, mas o rearranjo é diferente, alterando o risco de recorrência. Pode ocorrer nos cromossomos 13, 14 ou 15.
5% dos casos decorrem de cromossomo de origem paterna.
A quantidade de conceptos com a Síndrome de Down é 20x maior do que a quantidade de indivíduos que, de fato, nascem.
Cromossomo 
Exemplos de não disjunção
Aneuploidias – variação de um ou alguns poucos cromossomos no cariótipo
Síndrome de Turner – 45, X0
Trissomia do 22 – síndrome do olho de gato
Síndrome de Down: 3-4 dos casos de síndrome de Down.
Monossomia, dissomia, trissomia. 
Cromossomo 21 é do grupo G. 
Grupo D - 13, 14, 15 – acrocêntricos
Grupo G – também acrocêntricos
Cromossomos acrocêntricos, como estão próximos na células, podem se fundir pelos centrômeros – fusão Robertsoniana.
A fusão robertsoniana pode ocorrer na própria gametogênese.
A trissomia do 21 por translocação – pode estar no 13, 14 ou 15. Isso acarreta em uma chance maior de gerar descendentes com a trissomia, e esta terá um quadro fenotípico característico de uma trissomia livre.
É possível também que ocorra uma translocação Robertosiniana para o próprio cromossomo 21, resultando em um indivíduo com 45 cromossomos, já que dois cromossomos 21 estão fundidos.
Translocação balanceada – fusão robertsoniana, de modo que só exista apenas um cromossomo 21 livre, já que o outro está fundido com outro cromossomo. Esse indivíduo tem fenótipo normal apesar de possuir apenas 45 cromossomos.
Risco de recorrência
Depende da etiologia: trissomia livre tem apenas 1% de chance de recorrência para casal que já tem um filho afetado. Esse risco aumenta caso exista translocação Robertsoniana em um parental. 
Há casos de cromossomos 21 com expansão intersticial do braço longo. Essa região crítica amplificada gera sintomatologia de Down, e essa expressividade depende de como ocorre essa expansão. 
Genes do braço longo
SOD 1 – Superóxido desmutase – quando amplificado há mais estreses oxidativo. Lipídeos no sangue sofrem mais oxidação, processo cahamado de peroxidação lipídica, resultando em maior chance de formar placas de ateroma e doenças cardiovasculares. Com isso, indivíduos que tem síndrome de Down tem maior tendência a doenças cardíacas.
ETS 2 – anomalias esqueléticas e leucemia
CbS (cistationina beta sintetase) – superexpressão pode romper o metabolismo e reparo ao DNA. Tem relação co o metabolismo do ácido fólico, stendo uma sensibilidade muito grande a incorporar os nutrientes da dieta e divisão celular adequada. 
DYRK – superexpressão pode causar retardo mental
CRYA1 – superexpressão pode causar catarata
GART – superexpressão pode romper a sínetese e reparo do DNA
Incidência precoce de ALzheiemer em pessoas do síndrome de Down – a partir dos 40 anos de idade. Na região expandida do 21 há uma proteína à formação das placas beta amiloide no cérebro. 
Azheimer – formação excessiva dessas placas amiloides no cérebro e degeneração neuronal, essas placas surgem normalmente a partir dos 70, 80 ou 90 anos; diferentemente daqueles que tem Down.
Genes envolvidos são conhecidos – OMIN – trissomia do 21, observa-se todo o mapa genético dessa região crítica.
Características da Síndrome de Down
Olhos oblíquos com epicanto bem acentuado.
Implantação baixa da raiz nasal.
Osempre com aboca aberta devido à hipotina
Língua protusa com sulco mais acentuado
Prega semiesca palmar
Bebê se movimenta pouco
Imunodeficiência
Aumento de leucemia na infância
Espessamento nucal 
Face arredondada e achatada
Bradidactilia
Bradice
Pele marmorata
Língua protusa
Afastamento do hálux
Mocroganactia
Defeito nos septos cardíacos
Feto de menor tamanho
Espessamento nucal 
Pregas na nuca
Face arredondada e achatada
Alterações no cérebro
Retardo no desenvolvimento
Medicina hoje tem recursos que propiciam eu elas tenham uma qualidade de vida e cheguem à fase adulta.
Características mais prevalentes
Criança de origem asiática – retardo mental e hipotonia – difícil analisar algumas características como os olhos oblíquos – a expressão de alguns sintomas genéricos já são ganchos para pedir cariótipo.
Como extrair linfócitos?
Colhe sangue, põe em um tubo de ensaio, o sangue vai decantar, de modo a formar três camadas: plasma, “papa leucocitária” e eritrócito. Com uma pipeta, se extrai essa papa e é jogada em uma placa de cultura.
Clínica do adulto
Adulto
Tem tendência a obesidade
O homem com Down geralmente não deixa filho
A mulher pode deixar (há casos na literatura)
Filhos – pode ser normal, com down, caritipo normal com retardo mental.
Conseguem desenvolver habilidades
Sexualidade
Tem gametogênese
Homeme tem esperamtogenese maisd deficiente, baixa. Oligospermia ou azospermia
Atresia do dudodeno,
Pancres em anel, mlaforamção anorretal
Constipação – trânsito intestinal mais lento
Caratara congênita, baixa afinidade visual
Doenças cardíacas – má formação dos septos cardíacos 
Má formação fetal
Cromossomo patia mais prevalente mais informação
Citogenética humana
Desenvolvida por biólogos – referência Bernandro Benenlight -
O tamanho da quebra cromossômica não reflete necessariamente no grau de alteração fenotípica. Depende da importância dos genes envolvidos
Distribuição das doenas
Por desequilibrio cromossomo
Existe um grande número de doenças que são gênicas – cariótipo normal?
Genicas (cariótipo normal) 20%
Doenças complexas – relação meio ambioente 50%
Hipertensão, esquizofrenia, psicose maníaco depressiva, alcoolismo
Mal formações devido a teratogênse 5%
Doenças cromossômicas 25%
Foto com 47 cromossomos. Cromossomo submetacêntrico– o braço curto é menor.
Tipos de cromossomos
Submetacêntrico – braço curto menor
Metacêntrico - braço p é quase igual ao braço q
Acrocêntrico – braço 
Telocêntrico – não existe em humanos!
Essa classificação atualmente é feita por software
O acrocêntrico tem uma região que está embaixo – cariótipo humano. 
Le jarne – classificação da síndrome de Down como cromossomo extra.
Coleh saneu, faz a cultura, colchicna uasa para adquiriri as células em metáfase, confecção da lâmina e análise od indivíduo. 
Turner – aneuploidia do cromossomo sexual
Associações entre células cancerosas e associações citogenéticas 
CItogenética se baseia em análiuse cromossômica microscópica
Cromosomos são classificados de acordo com o tamanho e de acordo com a morfologia
X cromossomo submetacêntrico
Y cromossomo acrocêntrico
Cultura cromossômica – 3 dias
Mais uma semana para fazer análise. Caso seja feito o uso de software para análise desses cromossomos, é possível chegar a um diagnóstico em 10 dias. Por outro lado, caso a análise seja simples, baseada apenas no “olhômetro”, é possível que esse diagnóstico demore até 50 dias.
Aconselhaemnto genético para gestantes idosas
Cordocentese – técnicas invasivas. Não é feito só para aferir o sexo, mas é feito quando há indícios de que possa existir uma doença genética
Amniocentese – colhe o líquido amniótico, onde há células foliativas do feto
Coleta de vilo coriônico – análise citogenética do tecido fetal
Citogenética pré-implantação - fecundação em vitro, coleta de alguns blastômeros, analisa o diagnóstico e implanta em caso de cariótipo normal.
Banda G – regiões mais escura – regiões positivas, há mais DNA compactado, mais sequências repetitivas
Bandas claras - 
O padrão de banda permite o reconhecimento de cada cromossomo e dos homólogos.
Numéricas
Aneuplodias: ganhou ou perda de um ou mais cromossomos, mas não do conjunto inteiro
Poliploidia: um ou mais conjuntos completos
Completamente incompatíveis com a vida 
Triploidia – dispermia, não disjunção total (meiose não reducional)
Incompatíveis com a vida
Aberração cormossomic amais frequente em abortos espontâneos
Retardamento severo do crecsimnto, letalidade
Cromossomopatias autossoômcicas: características fenotípicas mais comuns
baixo peos ao nascer
Retardo no desenvolvimento físico e neuropsicomotor
Microcefalia
Estatura baixa
Olhos e orelhas mal posicionados
Anomalias esqueléticas
Anomalias de pés e mão – polidactilia, cindactilia, clinodactilia, bradidactilia, mal formação das digitais
Cardiopatias congênicas
Mal formações cerebrais
Mal formações do aparelho genito-urinário.
Frequencia de anomialias em humanso
Em cada 1.000.000 de nascimentos, 850.000 são vivos
5% são anomalias cromossômicas – principalente devido a aneuploidias
Artigo no moodle – importância de detectar aberrações cromossômicas